Способ получения тетрагидроакридонов Советский патент 1976 года по МПК C07D219/02 

Изобретение относится к способу попуч& кя новых производных акридона - тетрагндроакридонов, которые могут найти при;мшение в качестве биологически активных :соединений.

j Известны производные акридона обшей 1форму(1ы

;- 1J

обладающие биологической активностью. Однако отсутствуют сведения о получении производных акридона обшей формулы

I R - F, одинаковые или различные,

.обозначают атом водорода, линейные или разветвленные насьпценные или ненасышен- ные низшие алкильные радикалы, фенильные остатки, которые могут содержать один, два или три атома фтора, брома, йода, трифггорметильные остатки, нитрогруппы, нитрильные группы, карбамильные, сульф мильные, ацетильные, низшие алкнлсульфоксильные, фенилсульфоксильные, низшие алкоксильные и метилендиоксильные остатки с тем ограничением, что лишь один из остатков I,- R представляет собой ароматический ос1таток; .

9 «

одинаковые или различные. Под низшими остатками следует понимать остатки, содержащие 1-6 атомов углерода, преимущественным образом OCT JTки, содержащие 1-4 атома углерода, ripeA riarasTCH способ получения соединений формулы I , заключающийся в том, что соединение общей формулы . (in где R. - R,, имеют указанные значео 1подвергают взаимодействию с соединением формулы .s(Q м где R - 1 имеют указанные значения в среде органического растворителя, см шивающегося с водой Б присутствии минеральной кислоты, в качестве которой на иболее предпочтительно использовать кон центрированную соляную или бромистоводо родную кислоту, причем реакцию проводят при 2О-12О°С, предпочтительно при 80-10о С, в результате чего получают сое динение формулы Это соединение в том случае, когда I. в 4юрмуле I обозначает остаток гйдразона вводят в реакцию конденсации с гидразином, или в том случае, когда RjjB формул Г обозначает атом водорода, восстанавливают треххлористым фосфором, или в том случае, когда R, в формуле I обозначае линейный или разветвленный низший ашшо сильный остаток, вводят во взаимодействие с галогенангидридом кислоты или анг ридом кислоты формулы К, - СОС1 или R - СО - О-СО V ГУ в которых 1., представляет собой линейный или разветвленный низиий алкйльный радикал. Синтез соединения формулы IV провод при эквнг .олекулярном соотношении альде1 ; .-4. гида формулы 11 и циклогександиона формулы III нагреванием в течение 1-2 час в смеси, состоящей из ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот, при 80-100 С и непосредственно после этого Продукт реакции выделяют осаждением водой. Количество ледяной уксусной кислоты выбирают в зависимг ти от растворимости исходных компонентов. Вместо ледяной уксусной кислоты могут быть испсхпьзовань другие способные смешиваться с водой : растворктели, например муравьиная и пропионовая кислоты, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый и монометиловый эфиры гликоля, спирты. ; Количество соляной кислоты может из- менятьря в иироких пределах, однако оно не должно быть менее 1 моля, поскольку Б противном случае происходит понижение выхода желаемого продукта. Водаая соляная кислота может быть заменена газообразн jiM хлористым водородом. Температура, при которой проводят реакцию, выбирается в зависимости от реакционной способности и стабильности компонентов. При хорошей растворимости исходных компонентов нет необходимости производить нагревание, а достаточно выдержать реакционную смесь при комнатной температуре в течение нескольких Д11ей или недели и затем произвести упаривание или осаждение водой. Особенность реакции заключается в том, что при использовании 2-нитробензальдегидов, которые не содержат заместителя в положении 5, в пoJiOжeниё 7 продукта реакции {заместитель 1, ) вводят атом хлора. ЕСЛИ заменить соляную кислоту концентрированной бромистоводородной кислотой, газообразным бромистым водородом или смесью бромистого водорода и ледяной уксусной кислоты, то в то же положение можно ввести атом брома. Если в 2-нитробензальдегиде в положении 5 содержится заместитель, например атом хлора, брома или фтора, или алкоксильный остаток и отпадает необходимость введения атома галогена, то к реакцисиной смеси необходимо добавлять, по крайней мере, 1 моль восстановителя, в качестве которого может быть использован гидрохинон, пирогаллол, оксигидрохинон или аскорбиновая кислота. Соединения формулы IV нагреванием с водным раствором гидразина, взятом в избыточном количестье (2-20 молей), могут быть переведены в моногидра-зон. Труд- норастворимый гидразон обрабатывают сначала кислотой, в качестве которой могут быть использованы, например, солт1ая, серная, уксусная, фосфорная кислоты, причем ЭТО делается с целью удаления иобы.5

точного количества гидразина, и затем водаую суспензию палучв}ной соли гндра;3она доиодят прибавлением основания до 1а1ачения рН раствора 7-8. ; Соединения формулы IV при нагревании iвводят в реакцию с ангидридом кислоты. : который берут в избыточном |соличествв ,к который одновременно выполняет роль .растворителя, в результате чего i моноацильное прюизводаое. Его кристал|лизуют из реакционной смеси или получи}ют после разложения избыточного коли|чества ангидрида. Вместо Ш1гидрида кислоты для ацилирования также ycneiUHO может быть использован галогеиангидрид .кислоты, например.хлорангидриды уксусной, хлоруксусной и пропйоновой кислот, бромангидрид масляной кислоты.

Полученные тетрагидроакридоны форнмулы I представляют собой кристаллические соединения, которые бесцветны или окрашены в слабый ж{шть1й| цвет, труднорастворимы в воде и -болышинстве органических растворителей при комнатной

разложением температуре и плавятся с . превышающей 200 С. при температуре.

Эти соединения могут быть перекристаллизованьг из полярных растворителей, в качестве которых могут быть использованы, например, муравьиная и ледяная уксусная кислоты, диметилформамид, форм мйд,7, монометиловый эфир гликоля. Благодапя тому, что эти соединения обладак т .амфотерным характером, они способны образовывать соли с кислотами и основал ями. Так, в результате взаимодействия, например, с соляной или бромистоводородной кислотой в спирте могут быть получены солянокислые соли, соответственно гидробромиды, которг le легко гидролизуются в воде. Аналогично ведут себя соли серной кислоты. Соли с основаниями лучше растворимы в воде, чем свободные соединения, они могут быть получены, например, растворением 1 моля тетрагидроакридона формулы Ц/ с 1 молем сильного основания в воде или спирте и последующим осторожным упариванием полученного раствора или сублимационной сушкой. При работе в среде спирта соединения могут быть выделены добавлением неполярного растворителя, в качестве ко- торого могут быть использованы, например, диэтиловый или этиловый эфир уксусной кислоты, в качестве основания могут быть использованы все сильные основания, катионы которых обладают физиологической совместимостью. Например, .гидроокиси натрия, калия, кальция и тетраметиламмония.

Пример 1., .

А. 7-Хлор-3-{2-хлор-4-трифторметил519131.. .

;фенил) - 1О-ОКСИ- 1-оксо-1,2,3.4-тетрагидро|-9(10Н)-акридон.

15,1 г (0,1 2-нит1:юбензальдеги. -да н 29 г (О,1 моля) 5-(2-хлор-4-три;фторметилфемил)-1,3-циклогександиона нагревают в.теч«1ие часа при 8О С перемешивают в смеси, состоящей из 10О мл ледяной уксусной кислоты и 10О мл кон:центрированной соляной кислоты. Затем реакционный раствор выливают в 1,5 л воды образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой до полного удн:ления ионов хлора. Еше влалшый отфиль;ТрОБанный продукт нагревают при перемешиБйнии В течет1ие 2О мин при температу- .

8 ;ре кипения с 50О мл метилового спирта, :вновь фильтруют, И получвнный продукт -;промывают метиловым спиртом и диэтило,вым эфиром. После сушки получают 32,4 г

(73,2% от теории)

целевого продукта с

. и 1

0 ;т. разл. 260 С.

разл.

Вычисленр,%; С 54,3; И 2,75: N 3,15; С 16.о.

.,з 3 442,2)

Найдено,%: С 54,0; Н 3,1:МЗ,2; С 16,

Аналогично из соответствующих замеще) ных 2-нитробензальдегидов и 1,3-циклогександионов получают следующие соединения:

; - 7-хлор-1О-окси-1-оксо-З-фепил-,2. ,3,4-тетрагидро- 9 (1 ОН) -акридон; 7-хлор-3-(4-хлорфенил)-1О-окси-1-оксо-1,2,3,4.-тетрагидро-9( 1 ОН)-акридон с т. разл. 245-250°С;

7-хлор- 3- (2-хлорфен ил) -10-окси- 1-ок|со-1,2,3,4-тетрагидро-9( 1 ОН)-акридон с IT. разл. ниже 270 С;

7-бром- 3- (4-хлорфенил) -10-окси- 1-оксо- 1,2,3,4-тетрагидро-9(1 ОН)-акридон с i-. -разл. 238-243°С;

7-хлор-10-окси- 1-оксо- 3- (4-трнфторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-9( 10Н)-акридон;

7-фтор-10-окси- 1-оксо 3- (4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-9( 1ОН)5-акридон с т. разл. ниже 330 С;

7-фтор-10-окси- 1-оксо- 3- (4-хлорфенил) :-112,3,4-тетрагидро-9 (1 ОН) -акридон; 7-фтор-10-окси-1-оксо-3-(4-1{)Торфен ил).-1,2|3,4-тетра1 идро -9(10Н)-акридон; ; 7-хлор-3-(2.4-Дихлорфенил)-3 0-окси;- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9 (1 ОМ )-акридон;

7-хлор-3- (3-хлорфенил) -10-окси- .-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 9(101-) -Ифидон с

& т. разл. 283-285°С;

7-хлор-3-(4-фторфенил )-1О-окс11-|-ок.со-1,2,3,4-тетрагидро-9(1 ОН)-акриюн с ;г, разл. 248-250С;

7-хлор-10-окси- 1-оксо- 3- (2-три();Тор метилфенил) - i, 2,3,4- етрагидро-Э( ЮН)J-акридон с т. разл. 257-258 С;

7-хлор-3-(2,6-дихлорфен ил) -10-окси-1-сксо-1,2.3.4-тетрагидро-9( ЮН )-акридон с т. разл, 260 С;

6-хл ор-10-окси-1 -оксо- 3- (4-трифторметил)-1.2,3,4-твтрагияро-9( ЮН )-акридон с т. раэл. 239-24О С;

7-хлор-3-(3,4-дихлррф«1Ил) - Ю-окси-1-оксо-1,2.3,.4-Твтрагндро-9{ 1 ОН )-акридон;

5-фтор- 3- (4-фторфеиил)-10-окси« 1-оксо-1.2.3,4-тетрагидро- 9 (ЮН) -акридон с т, разл. 275 С;

7-хлор-10-оксн-3-(4-нитрофеаил)-1-оксо-1.2.3.4-тетрагидро-9( ЮН)-акридая

7-хл ор-Ю-окси-3-(3,4-мвтилендиоксифенил )-1 оксо-1,2.3.4-твтрагидро-9( ЮН )-акридон с т. разл. ниже 34О С;

7-хаор 10-окси-&-(4-мвтоксифеннл )-l-oKCo-1,2.3.4-тетрагидро-9 (ЮН )-акридон с т. разл. 245 С;

7-хлор -10-окси- 3- (2-мвтоксифен ил) -1-ОКСО-1,2,3,4 твтрагидро-9( ЮН )-акридон с т, разл. 268-270 С;

9-хлор-З- (4-хлорфенил)-Ю-окси-1-оксо-1,2,3.4-тетрагидро-9 (ЮН )-акридон о т. разл. 205-2Ю С:

7-хлор-10-окси- 3-изопропил- 1-оксо-1,2,3.4-тетрагидро-9-(10Н)-акридон;

7-хлор-10-с)кси- 2-метил- 1-оксо-1, ,4-тетрагидро-9(10Н)-акрндон с т. разл. 251-252°С;

7-хлор-2.2-ДИметил-10-окси- 1-оксо-1.2,3,4-тетрагидро- 9 (1 ОН) -акридон с т. разл. ниже 24О°С:

7-хло| - 2.4-Ди-трет- тил-10-окси-1-оксо-1,2.3.4-тетрагидро-9 (1 ОН) -акридон с т. разл. 234-235°С;

7-хлор- Ю-окси- 1-оксо-2-тре1 бутил-1,2,3,4-тетрагидро-9(10Н)-акридон с т. разл. 248-249 С:

6.7 -дихлор-10-окси- 1-оксо- 3- (4-хл орфен ил) -1.2,3,4-тетр агидро- 9 {1 ОН) -акридо с т. разл. 22O-222°Gj

6.7-дихлор-10-окси-1-оксо-3-(3-трифторфенил)-, 2.3,4-тетрагидро-9(ЮН -акридон;

3.3-диметил- 7-фтор-10-окси- 1-оксо-1,2,3.4-тетрагидро-9( ЮН )-акридо ;

,3-н-бутил-7-фтор-Ю-окси-1-oKco-li 2. 3.4-тетрагидро-9 (1 ОН)-акридон:

7-хлор-10-окси- 6-метокси- 1-оксо-1.2. 3,4-тетрагидро-9( ЮН)-акридон„

7-н-бутокси- 3- (4-фторфенил /-1 О окси-1-ОКСО-.1. ,2.3,4-тeтpaгидpo-9(OH)-aкpилoIl;

7-хлор- 3- (1-х.г1орфенил) 10-окси- 5-метлл- 1-оксо-1, 2.3.4-тетрагилро-9 (1 ОН )-лкрядои:

7-х;:о| - ()-оксл|-1-оксо-3-(1-сул1.флмилфенил)-1.2.3.4-тетрагидро-9( ЮН )-акридо

7-хлор-1-(4-иИсшофен ил )-1О-оксй-1-оксо-1,2.3,4-тетрагидро- 9 (ЮН) -акридон

7-хлор-3-(4-хл ор-3-гексилфвк ил) 10;-юкси-1-оксо-1,2.3.4-твтрагидро-9( ЮН ) -акридон;

i 6,7-днхлор-3,3 ДИметил-Ю-окси-1-оксо-1,2,3|4-тетрвгндро-9( ЮН )-акридон; 7-хлор-З, З-диметил-Ю-окси-1-оксо-i.2,3,4-твтрагидро-9( ЮН)-акридо« с т. разл. 251-254 С; . 7-бром-3,3-диметнл-1О-окси-1-оксо;-1.2.3.4-твтрагн/фо-9(ЮН)-акридо« р т. раал. 236 С;

7-хлор-З, 3-диметил- 1О-ОКСИ-6-метокси- 1-оксо-1,2.3,4-тетрагидро- 9 (1 ОН) -акридш с т. раал. 230°С;

3, З-диметил-1.0-окси-7-мвтокси-1-окс(х-1,2.3,4-тетрагидрог9(ЮН)-акридон с т. разл. 277 С;

3.3- иметил-7-фтор-Ю-оксй-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9{10Н)-акридон с :т. рдзл. 233-235 С; ; 7-хлор- 2- (4-хлорфенш1) -10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( ЮН)-акридон с т. разл. 208-2 Ю°С;

7-хлор- 2- (4-фторфа1ил) -10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 9 (ЮН) -акридсж Б. 3,3-Диметил-Ю-окси-1-ОКСО-1,2.3 4-тетрагидро- 9 (1 ОН) -акридон.

15,1 г (Oil моля) 2-нитррбензальдагида, 14,1 г (0,1 моля) димедона и 22 г (0,2 моля) гидрохинона растворяют в 20О мл ледяной уксусной кислоты. В приготовленный раствор при 8О-90 С в течение 3 час пропускают интенсивный ток газообразного хлористого водорода, реакционную смесь выдерживают в течение ночи, после чего производят оТгонку ледяной уксусной кислоты в вакууме. Кристаллический остаток (25 г) при повторном растворении в 125 мл этилового спирта дает 19,5 г гидрохлорида 3,3-диметил-10-гидрокси- 1-рксо-;1,2,3,4-тетрагидро-9( 1 ОН) -акридон а. Полученное вещество растворяют в воде, причем через короткий промежуток времени выделяется в осадок свободное основание. После перекристаллизавди из метилового спирта получают 15 г 158% от теори продукта с т. разл. 20О-202 С.

Вычислено.%: С 70,0: Н 5,9; N 5,4 CjjHijMOj (мол. в. 257.3) Найдено,%; С 69,8: Н 5,8: N 5.3 Аналогично при применении соответствующих замешенных 2-бензальдёгидов и 1,3-циклогександионов получают следующие соединения: .

гидрохлорид 8-хлор-3.3-диметил-Ю-окси- 1-оксо-1.2.3.4-тетрагидро-9 (ЮН )-акридона:

9

8-хлор-3,3-димеГИЛ- 1-оксо-1, 2,3,4-тетрагндро 9( 10И)-акрндон с т. разл, 198-200 С;

10-гидрокси-1-оксо-1,2.3,4-тетрагнд(ро-9{ 1ОН)-акридон с т. разл. 293 С;

6 хлор-3,3-диметил-1О-окс 1-1-оксо-1.2,3,4-тетрагидро-9(1ОН)акридон с т. разл, 203-205 С:

3,3-диметил-10-окси 6-мвтокси 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( 10Н)-акркдш с т. разл, 209-210 С; : 3-н-гексил-10-окси-б-фтор-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 9 (1 ОН) -акрядон с т. разл, 25О С;

2-н-бутил-10-окси- 1-оксо-1,2,3,4-твтрагидро-9( 10Н)-акрндон;

6,8-ДИХлор-2,4-диметнл-1О-ОКСИ-1-оксо-1,2,3,4 -тетрагидро-9( 10H)-aкp дoн;

6-фтор-3-(4-фторфени л) -10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( ЮН )-акридоЯ

В. 7,8-Дихлор-3,3 диметил-10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагндро-9(10Н)-акридон,

18,6 г (0,1 моля) 6-хлор-2-нитро6енэальдегида и 14 г (О,1 моля) димедона растворяют в 260 мл ледяной уксусной кислоты и в приготовленный раствор при ;80 С вводят интенсивный поток газообразного хлористого водорода. Примерно Через 6 час раствор нагревают до темпе ратуры кипения реакционной смеси с обрат;ным холодильником и газообразный хлористый водород продолжают пропускать в теч&ние 4 час. Профильтрованный прозрачный раствор упаривают при пониженном давлени остаток растирают с 50 мл метилового , спирта, и смесь выдерживают в холодильнике в течение ночи. После отделения продукта фильтрованием и повторного, его растворения b смеси лед4шой уксусной кислоты и .воды получают 2,7 г (8% от теории) целе вого продукта с т. разл. 272 С.

Вычислено,%: С 55,2; iI.4,O; N 4,3

Оу (мол. в, 326,2)

Найденоу%: С 55,2: Н 4,1; N 4,6 .

Аналогичнополучают 3-( 4-хлорфенил) - -7,8-дихлор- Ю-окси- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( 1 ОН )-акридон.

Г. 7-Хлор-10-окси- 3-метил- 1-оксо-1, 2,3,4-тетрагидро-9(1ОН)-акридон,

30,2 г (0,2 моля) 2-нитробензальдегида и 25,2 г (0,2 моля) 5-метил-1,3-циклогександиона растворяют в 300 мл тетрагидрофурааа. Приготовленный раствор при 18 С насыщают хлористым водородом, и реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней при KONfflaTHO температуре. Затем смешивают с всдой, маслорбразный слой отделяют и перемешивают с метило вым спиртом. Образовавшийся кристплли10

19131

:чесгЛ1Й продукт отфильтровывают, промывают метиловым спиртом и повторно растворя ОТ в ледяной уксусной кислоте. Полу чают 9.5 г (17% от теории) 7-хлор-З- , ; -метил-10-окси- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагвд;ро-9(10Н)-а1фидона с т, пл. 255 С.

; Соединение получают с более высоким

i выходом в том случае, когда выбирают

условия опыта, аналогичные условиям прнмера А.

ВычисленоЛ: С U0,5; Н 4-.4; N 5,0: С 12.8.

(мол, в, 277,7)

Наедено,%: С 61,1; Н 4,5; N 5,1;

B С 12,8

Аналоги шо из 2-нитробензальдегида и соответствующих замещенных 1,3-циклогексапдионов получают следующие соединения:

7-хлор-3-н-пропил-10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9(10Н)-акридон;

2-й-зобут ил-7-хлор-10-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( ЮН )-акрждон;

Д. 7-Хлор-3,3-диметил- 1-оксо-1,2,3, ,4-тетрагидро-9( ЮН )-акридон.

20 г (0,066 моля) 7-хлор-3,3-диметнл-Ю-окси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9(10Н)-акридона суспендируют в 320мл хлороформа и после нагревания на паровой бане к суспензии прибавляют по каплям 11,3 мл (0,13 моля) треххлористого :фосфора. При охлаждении выкристаллизовывается 16 г 7-хлор-3,3-длметил-1-оксо;-1, 2,3,4-тетрагидро-9( 10Н)-акридона.в форме гидрохлорида. Полученное вещество (растворяю , в смеси, состоящей на 300 мл метилового спирта и 5О мл 2 н, раствора гидроокиси натрия, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и отфильтровывают выделившееся в форме кристаллического ве9щества основание. В результате получают 13,5 г (74% от теории) 7-хлор-З, 3-днметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( 10Н)-акридона с т, разл. 300 С,

Вычислено,%: С 65,4; Н 5,1; N 5,1;

5 С 12,9

Cis-Hj CfN 0 (мол. в. 275,7)

Найдено,%: С 65,6; Н 5,2; N 5,8; С| 12,5

Е. Ю-Ацетокси-7-хлор-З, 3-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( ЮН )-акридон.

29,1 г (О,1 моля) 7-хлор-3,3-диметил- 10-окси- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9( 10Н)-акридона нагревают в течение 9О мин на паровой бане совместно со ЮО

I мл ангидрида уксусной кислоты. При охлаждении реакционной смеси из нее непосредственно выкристаллизовывается 17,5 г целевого продукта. Дополнительно 1,0 г продукта получают упариванием маточкого раст