(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОПИРАНО 3,2-с ПИРИДИНОВ
, „ 1
Изобретение относится к получению новых замещенных гексагидробензопирано 3,2-С пиридинов, которые могут быть использованы в качестве антндепрессантов.
Известна реакция взаимодействия циклогексанона с 3-карбоэтоксикумарином в присутствии ацетата аммония при комнатной температуре в этаноле с последующей обработкой НСР и получением при этом лактама-1-амино-2,3-циклогексанхроман-4-(Л-карбамида уксусной кислоты 1.
Цель изобретения - разработка способа получения не описанных в литературе замещенных гексагидробензопирано 3,2-С пиридинов, отличающихся меньшей токсичностью и более высокой активностью по сравнению с известными антидепрессантами, например имипрамином.
. Поставленная цель достигается способом получения гексагидробензопирано(3,2-с1пиридинов Общей форму
«-К
(i)
где R - низший алкил или бензил; RI - водород, хлор, низшая алНкоксигруппа;
водород; 3
водород, галоген, кроме иода, низший алкил, низшая ёшкокси-, нитрогруппа или
J с R4 образует бензольR
ное кольцо;
to Нд - водород, хлор, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что N-замещенный пиперидон-4 Формулы
И , I(11)
15
N
Р
20
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 3-карбэтоксикумарином общей формулы
R4 Иг
ЦП)
где R,,R4 имеют указанные sna чения,
в среде низшего алифатического спирта в присутствии ацетата аммония при температуре кипения с последующей циклизацией в присутствии соляной кислоты.
Целевой продукт выделяют в свободном виде иль в виде кислотноаддитивньох солей.
Полициклическая структура соеди. нений делает возможным существование нескольких стереоиэомеров. Хроматографическое изучение в тонком слое продуктов реакции показывает,
COOCgHs
Or N-fНС1
Концентр, на холоду
что существуют два стереоизомера формы А и В, Рекристаллизация в подходящем растворителе позволяет получить в чистом виде преобладающий стереоизомер из неочищенного продукта реакции. Стереоизомер, присутствующий в меньшем количестве, может быть получен с помощью концентрирования маточного раствора. Этот стереоизомер с помощью кислотной обработки может быть преобразован в преобладающий.
Предлагаемый способ осуществляют по следующей схеме:
НС1 конц.
Кипячение
CjHsOH-KOH Н
t
НС1 конике нт р. кипячение
N-R
К,
Стереоизомер срормы В
таким образом, обработка концентрированной соляной кислотой при кипении позволяет с помощью дегидратирующей циклизации получить стереоизомер А. Наоборот, обработка концентрированной соляной кислотой на холоде позволяет вьщелить сложный (Ь-кетоэфир, гидролизуемый смесью КОН - спирте соответствующуюкиcлoтJ.
Декарбоксилирование последней с помощью нагревания в кислом карбонате натрия позволяет вьщелить стерео60 изомер формы В, перевод которого
в соответствующие соединения формы А .может быть осуществлен с помощью обработки названного соединения серии В при нагревании соляной кислотой. Пример 1. Лактам. 4-о(.ами но- 2-метил-1,2,3,4,4 оС, ЮоС-гексаги po-(lOH)(бензопирано)(3,2-с)(пиридин) -10-ил уксусной кислоты. CigHigNjO. Мол. вес 258,31. В 34 л безводного этилового спи та растворяют 2,182 кг {10 моль) к марин- 3-кар6оксилата этила, 1,44 (10 моль) Ы-метил-4-пиперидона, добавляют 1,544 кг (20 моль) ацетата аммония и в течение 72 ч перемешив реакционную среду при температуре окружающей среды. На один час довод до кипения и испаряют около 25 л этилового спирта. Смолистую массу вновь растворяют в 8,9 л концентрированной смоляной кислоты и на полча са доводят до кипения. Реакционную среду охлалщают с помощью ледяной ванны и доводят ее до щелочного рН с помсядью Э л 30%-ного NaOH.-Обезвоживают полученное твердое вещество оторое имеет вид кремовидного дукта, плавящегося при 228°С. Рекри таллизуют последний в 10 л изопропилового спирта. Получают 2,083 кг (выход 70%) лактама 4-Л-амино-2-ме тил- 1,2, 3,4 ,4ос,10оС-гексагидро-(10Н) бензопирано (3,2-с)(пиридин)-10-ил уксусной кислоты (продукт А). PF/. 224°С, IR9c 0: 1690 см . Элементный анализ. Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,85. Найдено, %: С 69,62; Н 6,97; N 10,85. Хлоргидрат: PF 250-252с (эти левый спирт). Хроматография в тонком слое: щелочная 0,1 N силикагелевая пластина .элюент: метанол - хлороформ - цикло гексан (1-3-5): 1 пятно. С помощью концентрирования маточного раствора получают продукт В. PF 232-234°С 0: 1680 см Элементный анализ. Вычислено,%: С 69,74; Н 7,02; N 10,85. Найдено,%: С 69,72; Н 6,90; N 10,70. Переход от В к А. В течение 1 ч поддерживают при кипении 10 г продукта в 100 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения повышают основность среды с помощью 30%-ного NaOH, извлекают с помощью CHjCBj, сушат над упаривают растворитель. Получгиот белое твердое вещество, физико-химические характеристики которого полностью иде тичны характеристикам продукта А. Пример 2. Лактам 4-Л-амино-2-бензил-1,2 ,.3,4 , 4а:, ЮсС-гексагид po-(lOH) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин) -10-ил- уксусной кислоты. CnHjjNjOj. Мол, вес 334,42. Изготовлен согласно примеру 1, исходя из 47,6 г (0,218 моль) 3-карбэтоксикумарина, 33,4 г (0,218 моль) Ы-беизил-4-пиперидона, 34,8 г (0,436 моль) ацетата аммония в 1,9 л безводного этилового спирта. Получают 43,7 г (выход 60%) лактама 4-(Х-амино-2-бензил-1,2,3,4 ,4ог, lO.fli-гексагидро (ЮН) (бензопирано) ()пиридин -10-ил уксусной кислоты в форме белого твердого вещества. PPf 192°С (этиловый спирт) . . Хлорпщрат: CjiHj ceNjtOj ; мол.вес 370,87; PFg 254-255°С (метанол) О 1680 см. Элe Ieнтный анализ. Вычислено,%: С 68; Н 6,25; N 7,55; се 9,56. Найдено,%: С 68,32; Н 6,53; N 7,84; се 9,61. Пр.и мер 3. Лактам П -вС-амино- 2-метил- З-метокси-1,2,3,4, 4в, lOed-гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С)пиридинЗ-10-ил уксусной кислоты. Cj HjoNjOj. Мол. вес 288,35. Приготовлен согласно примеру 1, исходя и,з 93 г (0,375 моль) 8-метокси-3-карбэтоксикумарина, 30,6 г (0,375 моль) Ы-метил-4-пиперидона, 41,4 г (0,75 моль) ацетата аммония и 3,6 л спирта. Получают 48,6 г (выход 45%) лактама С4-об-амино-2-метил-6-метокси-1,2,3,4 ,.4 Ы, ЮоС-гексагидpo-(lOH)(бензопирано)(3,2-с)(пиридин) 10-ил уксусной кислоты в форме белого твердого вещества. PFQ . C eHgoNj S мол-вес 288,35. Хлоргидрат моногидрат: НгзСеЫлСЦ; мол.вес 342,82. PFo (метанол) 1680 см- 3.500 см Элементный анализ. Вь1числено %: С 56,04; И 6,76; се 10,34; N 8,17. Найдено, %: С 56,23; Н 6,39; се 10,60; N 8,09. Пример 4. Лактам .4-об-амино-8 -хлор- 2-ме тил- 1,2,3,4,4о,1 Ооб-гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)-10-ил уксусной кислоты. С,5 Hj-jCeNjOj. Мол. вес 292,77. 4.1. Продукт А. В течение 8 ч кипятят 101,06 г (0,4 моль) 6-хлор-З-карбэтоксикумарана, г (0,4 моль) N-метилпиперидона-4, 61,7 г (0,8 моль) ацетата аммония в 12 л этилового спирта. Растворитель упаривгиот, а остаток вновь растворяют в 320 мл концентрированной соляной кислоты и полуенный раствор в течение получаса оводят до кипения. Затем подщелаивают 30%-ным NaOH, охлаждая среду едяной ванной. Далее разбавляют водой и извлекают хлороформом. Посе просушки над NajSO и упаривАния получают 148 г бежевого твердог
ГО вещества. Перекристаллиэовывают из смеси ацетон - метиловый спирт. Получают лактам 4-о1-амино-хлор-8-метил-1,2,3,4 ,4л/10(х,-гексагидро-(10Н)(бензопирано)(3,2-с)(пиридин) -10-ил уксусной кислоты (выход 47%).
PFQ 245°С; 0 см
Элементный состав.
Вычислено,%: С 61,53; Н 5,85; ее 12,11; N 9,57.
Найдено, %: С 61.,76; Н 5,83; се 12,01; N 9,56.
Хлоргидрат: Сig Н ig СК NjOj; мол.вес 329,22. PF 260-262 С (этиловый спирт). ИК: С-0:1680 см .
Элементный анализ.
Вычислено,% С 54,72; Н 5,51; N 8,51; СС 21,54; О 9,72.
Найдено,%: С 54,31; Н 5,85; N 8,23; С2 21,81; О - .
Метаносульфонат, 10 г продукта из примера 4.1 растворяют в необходимом количестве хлороформа при 60°С. Охлаждают до и добавляют 2,5 мл метансульфокислоты в раствор в 7,5 мл хлороформа. С помощью охлаждения получают белый продукт, который отжимают и рекристаллиэуют в метиловом спирте. PF 265-267°С.
Элементный состав.
Вычислено.%: С 49,42; Н 5,44; СС 9,12; N 7,20.
Найдено,%: С 49,29; Н 5,45; се 8,95;N 7,13.
CjeHj CCNjO. Мол. вес 364,827.
В течение 8 ч кипятят 80 г (0,31 моль) 6-хлор-З-карбэтоксикумарина, 35,8 г (0,31 моль) N-метилпиперидона-4, 48,8 г (0,62 моль) аце тата аммония в 1240 мл этилового спирта. После упаривания остаток вновь растворяют в 600 мл холоднр й концентрированной соляной кислот ы и перемешивают 1 Ч. Доводят до щелочного рН с помощью добавления 600 мл 30%-ной соды и 600 г льда, поддерживая температуру ниже 25°С. Дважды извлекают, каждый раз с помощью 1 л хлороформа. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия испаряют. С помощью рекристаллизации остатка в этиловом спирте полу43UOT 63 г указанного продукта с выходом 56%. PFg 190°C. ИК: С - О (эфир) 1755 см
-1 С - О (лактам 1680 см
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 59,26; Н 5,80; N 7, 9,72; О 17,54.
Найдено,%: С 59,23; Н 5,86; N 7,58.
К суспензии в 400 мл этилового спирта 53 г (0,15 моль) продукта из примера 4.2.1 добавляют раствор 21 г (0,375 моль) поташа в 400 мл воды. Затем в течение часа кипятят, после чего охлаждают до 20 С и доводят рН до 5-6 с помощью добавления соляной кислоты. Оставляют на ночь и отжимают осадок. Получают 35 г целевого про5 цукта в виде основания с выходом
75/5%, PFQ 210-215с с разложением. ИК: С - О 1700 . ОН 3000 см . I 4.2.3. Продукт В.
К раствору 2,5 г (0,03 моль) бикарбоната натрия в 100 мл воды добавляют 10 г (0,03 моль) продукта из примера 4.2.2 и кипятят в течение 1 ч. Постепенно образуется осадок. Затем охлаждают и отжимают. С помощью перекристаллизации в этиловом спирте получают 4,1 г продукта В. РР 246°С. IRoc О 1700 СМ-. Элементный анализ. Вычислено, %: С 61,53; Н 5,83; 0 N 9,57.
Найдено, %: С 61,36; Н 5,85 N 9,63.
Пример 5. Лактам 4-о -амино-8-бром- 2-метил-1,2,3,4 ,4(Х,, 1 ОоС5 -гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-с) (пиридин)З-10-ил уксусной кислоты.
С,5 Н,7 BrNjOji. Мол. вес 337,23. Получают согласно примеру 4.1, 0 исходя из 47 г (0,158 моль) 6-бром-3-карбэтоксикумарина, 18,1 г (0,158 моль) М-метилпиперидона-4, 24,4 г (0,316 моль) ацетата аммония И 3 л этилового спирта. После перег кристаллизации из смеси ацетона с этиловым спиртом получают 26 г лактама {|4-Л-амино-8-бром-2-метил-1,2,3, 4 ,4о,10сС-гексагидро-(ЮН) (бен,зопирано) (3,2-с) (пиридин)-Ю-ил -р. уксусной кислоты, (выход 49%) . PF. 237-239°С. IRjc 0:1690 см- . Элементный анализ. Вычислено,%: С 53,42; Н 5,08; ВГ 23,70; N 8,31.
Найдено,%: С 53,60; Н 5,08; ВГ 23,87; N 8,40.
Соединение в форме цитрата. ИК: С - О 1700 см .
Элементный анализ. ВыЧислено,%: С 47,76; Н 4,86; оО N О 27,38; Вг 14,81.
- Найдено,%: С 47,26; Н 4,76; N 5,07;. Вг 14,41.
Пример 6. Лактам 4-о(,-ами65 но-2 , 8-диметил- 1,2,3,4, 4о, 10об-гексагидро(10Н) (бензопирано) (3,2-е) (пи дин)3 -10-ил уксусной кислоты. 16 Зо з-г Мол. вес 272,34, Получен согласно примеру 4.1, ходя из 60 г (0,258 моль) б-метил-3-карбэтоксикумарина, 29,6 г (0,258 моль) Ы-метилпиперидона-4, 39,9 г (0,516 моль)-ацетата аммон и 2 л этилового спирта. После пер кристаллизации из смеси ацетона с этиловым спиртом получают 39,3 г лактама 4-о6-амино-2,8-диметил-1,2,3,4,4о,10о1.-гексагидро(10Н) (бе зопиранс) (3,2-С) (пиридин)-10-ил уксусной кислоты (выход 56%). PF 241-243 с. IR(. 0:1680.см- Элементный анализ. Вычислено,%: С 70,56; Н 7,40; N 10,29. Найдено,: С 70.58; Н 7,41 N 10,38. Пример 7 . Лактам L 4-oC.-atMH но-8-фтор- 2-метил-1,2,3,4,4л- lOot-гексагидро (ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)З -10-ил уксусной кисло ты. C 5HnFN2O2. Мол. вес 276,31. 7.1.6-Фтор-З-карбэтоксикумарин . Мол. вес 236, 19. В течение 3 ч кипятят 77 F (0,55 моль) 4-фтор-2-окси-бензальд гида, 96,6 г (0,604 моль) этилмало вата 220 мл этилового спирта, 2,9 пиперидина и 0,3 мл ледяной уксусной кислоты. Выливают в 600 мл охлажденной воды. Фильтруют и перекристаллизуют в этиловом спирте и п лучают 6-фтор-З-карбэтоксикумарин PFq 108°С. 0:1710 см (лактон); 1730 см (сложный эфир); RMN (СОСВ Sppn относительно TMS; 3 Н до 1,4 (триплет); 2 Н до 4,35 (квартет); 3 Н от 7,2 до 7,6 (массив); 1 Н до 8,5 (синглет). . 7.2. Лактам 4-в6-амино-8-фтор-2-метйл-1,2,3,4 ,4о., lOot-гексагидро (ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пирмдин) -10-ил уксусной кислоты. С,5 Hj-f FN2O2. Мол. вес 276,31. Получен согласно примеру 4.1, и ходя из 80 г (0,339 моль) 6-фтор:-3-карбэтоксикумарина, 38,8 г (0,339 моль) Ы-метилпиперидона-4, 52,4 г (0,678 моль) ацетата аммония и 2 л этилового спирта. После перекристаллизации в этиловом спир те получают 37,5 г лактама Г -иС-ами но-8-фтор- 2-метил-1,2,3,4,4ы, Ю -гексагидро (ЮН) (бенэопирано) (3,2-с) (пиридин)J-10-ил уксусной кисло (выход 40%). PFq 226-228с. IR. 0:1680 . Элементный анализ. Вычислено,%: С 65,20; Н 6,20; F 6,88; N 10,40. Найдено,%: С 64,33; Н 6,09; F 7,20; N 10,49. Соединение в форме хлоргидрата. ИК: С - О 1680 СМ-. Элементный анализ. Вычислено,%: С 54,47; Н 6,09; N 8,47; О 14,51; F 5,74; СЕ 10,71. Найдено,%: С 54,83; Н 6,97; N 8,34; СЕ 10,41. Пример 8.Лактам 7 об-амино-2-метил-7с6-8,9,10,11,11ос.-гексагидро-(12Ну (бенэо)(f)(венэопирано)(3,2-с)пиридинЗ-10-ил уксусной кислоты. С, H2(,N,jOj. Мол. вес 308,39. Получен,согласно прикюру 4.1, исходя из 70 г (0,261 моль) бензо()-3-карб9токсикумарина, 30 г (0,261 моль) (1«етилпиперидона-4, 40,4 г .(0,522 моль) ацетата аммония и 1500 мл этилового спирта. После перекристсшлизации из смеси этилацета- та и метилового спирта получают 44,2 г лактама f7-вi-aминo-10-мeтил-7od,8,9,10,ll,l loC-гексагидро- (12Н) -(бензо)(f)(бензопирано)(3,2-С)пиридин -10-ил уксусной кислоты, (выход 55%). PFft 263-265°С. IR , 0: 1680 см-« . Элементный анашиэ. Вычислено,%: С 74,00; И 6,54; N 9,09; Найдено,%: С 73,91; Н 6,46; N 8,96. Пример 9. Лактам С4-о -амино-7-хлор-2-метил-1,2,3,4 ,4оС, Юяс-гексагидро-(10Н(бензопирано)(3,2-с) (пи1ждин)3 -10-нл уксусной кислоты. С,5 H CeNjO. Мол. вес 292,77. 9.1. 7-Хлор-З-карбэтоксикумарин. C HqCZO. Мол. вес. 252,5. В течение 5 ч доводят до кипения 11,2 г (0,071 моль) ХЛОР-4-ОКСИ-2б.ензальдегида 12,5 г (0,072 моль) этилмалоната, 30 мл этилового спира, 0,4 мл пиперидина и 0,1 мл уксусой кислоты. Реакционную среду охаждают до и отжимают образовавийся осадок. Промывают гексаном и ысушивают полученный 7-хлор-Зкарбэтоксикумарин. PF 122-3 С. 0:1760 см (лактон и сложый эфир). RMN (CDCEj) Sppm относительно MS; 3 И ДО 1,3 (триплет); 2 Н до ,35 (квартет); 3 Н от 7,1 до 7,6 (массив); 1 Н до 8,45 (синглет). 9.2. Лактам (4-вй-амино-7-хлор-2метил-1,2,3,4,,10вс- (ЮН) (бензоирано) (J,2-C) (пиридин) -10-ил укусной кислоты. Получен согласно примеру 4.1, исодя из 6,5 г (0,026 моль) 7-хл6р-3карбэтоксикумарина, 2,9 г (0,026 моль) -метилпиперидона-4,4 г (0,052 моль) щетата аммония и 150-мл этиловоз о пирта. После перекристаллизации
В ЭТИЛОВОМ спирте получают 3 г указанного лакхама, (выход 40%). PF « 25б-258 С. IR 0:1675
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 61,53; Н 5,85; се 12,11; N 9,57.
Найдено, %: С 61,34; Н 5,86; СС 12,40; N 9,63.
Пример 10. Лактам 4-о6-амно-8-нитро-2-метил-1,2,3 4ot, 10Л-(10Н) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин-10-ил уксусной кислоты.
303,32.
Получен согласно примеру 4.1, исходя из 70 г (0,27 моль) 6-нитро-3-карбэтоксикумарина, BQ-,6 г (О,27 моль) Ы-Метилпиперидона-4, 41,3 г (0,54 моль) -ацетата elvtMOHHH и 1,5 л этилового спирта. После перекристаллизации этиловом спирте получают 38,8 г лактама С4-ос-амино-8-нитро-2-метил-1,2,3,4 , 4о, lOoCтексагидро (ЮН) (бензопирано) (3, (пиридин)-10-ил уксусной кислоты (выход 47,4%). PFg 240-242С;
0:1680 см-7.
IR
«с
Элементный анализ.
Вычислено, %; С 59,40; Н 5,65; N 13,85.
Найдено, %: С 59,25 Н 5,66; N 13,74.
Соединение в форме хлоргидрата. ,ИК1 С - О 1680 СМ- .
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 53,02; Н 5,34; N 12,37; СС 10,43; О 18,84.
Найдеяо, %; С 52,94; Н 5,30; N 12,48; С€10,36.
PpQ 230-232°C,. 0:1680 с
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 66,91; Н 7,01; N 15,37.
Найдено, %: С 65,77; 4.6,88; N 15,22.
Пример 11. Лактам Сб,8-дихлор-4-к-амино-2-метил-1,2,3,4, 4о, lOot-гексагидро- tlOH) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин) -10-ил уксусной кислоты.
Cj5 H(ca2N2O2. Мол. вес 327,22.
Получен согласно примеру 4.1, исходя из 17,8 г (0,062 моль) 6,8-дихлор-3-карбэтоксикумарина, 7,1 (0,062 моль) N- метилпиперидона-4, 9,5 г (0,124 моль) ацетата аммония и 800 мл этилового спирта. После перекристаллизации в ацетате этила получают 7,7 г лактама б,8-дихлор-4-то{-амино-1,2,3,4 ,4ot, lOflC-гексагидpo-(lOH)(бензопирано)(3,2-с)(пиридин )3 -10-ил уксусной кислоты, (выход 38%) . PFg, 212-216°С; . 0:1680 см- .
Элементный анализ.
Вычислено,%t С 55,05; Н 4,93; се 21,57; N 8,56.
. Найдено, %: С 54,89; Н 4,96; СС 21,53; N 8,51.
Пример 12. Лактам С4-а1-амино-8-метокси-2-метил-1,2,3 ,4 ,4о(, 10о -гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)З -10-ил уксусной кислоты.
C HjflN O. Мол. вес 288,35. Получен согласно примеру 4.1, исходя из 35,5 г (0,143 моль) 6-метокси-3-карбэтоксикумарина, 16,4 г (0,143 моль) Ы-метилпиперидона-4, 22,1 г (0,286 моль) ацетата аммония и 400 мл этилового спирта. С помощью перекристгшлизации в изопропиловом спирте получгиот 26 г лактама 4-о(.-амино-8-метокси-2-метил-1, 2, 3,4 ,4oi, lOflC-гексагидрб- (ЮН) (бензопирано)- (3,2-С) (пиридин)3-10-ил уксусной кислоты, (выход 63%). PFg 210212°С, IR 0:1680 см-. Элементный анализ. Вычислено, %: С 66,65; Н 6,99; N 9,71.
i Найдено, %: С 66,61; Н 6,89; N 9,67.
Соединение в форме метансульфоната. ИК: С - 0:1680 см . Элементный анализ: Вычислено, %: С 53,11; Н 6,29; N 7,28; О 24,97; S 8,34.
Найдено, %: С 52,92; Н 6,54; N 6,99.
Пример 13. Лактам Г4-оС-амино-9-хлор-2-метил-1, 2,3,4 ,4о6, lOot-гексагидро- (ЮН) бенэопирано) (3,2-с) (пиридин) -10-ил уксусной кислоты.
C sH -fCENjOg. Мол. вес 292,77. 13.1. 5-Хлор-З-карбэтоксикумарин (формула 21).
C iH jCC04. Мол. вес 252,5. В течение 5 ч нагревают при кипячении смесь из 15 г (0,0958 моль) 2-хлор-6-оксибензальдегида, 16,7 г (0,105 моль) этилмалоната, 40 мл этилового спирта, 0,6 мл пиперидина и 0,1 МЛ уксусной кислоты. После охлаждения отжимают полученный про- .. ДУкт. Высушивают и получают 14 г 5-хлор-З-карбэтоксикумарина, (выход 58%). PF- l42ri44°C.
IRi 0:1720 CM-I ; -Pc О: 1760 CM ; RMN (CDCe-) fi ppro относительно IMS 1 H до 1,45 (триплет); 2 Н до 4,5 (квартет); 3 Н от 7,1 до 7,7 (массив); 1 Н до 8,8 (синглет). 13.2. Лактам |4-Л-амино-9-хлор-2-метил-1,2,3,4, 4о, Юл-гексагидро(10Н) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин) -Ю-Ил уксусной кислоты.
C S iTCCN Oj. Мол. вес 292,77. Получен согласно примеру 4.1, исходя из 13,6 г (0,054 моль) 5-хлор-3-карбэтоксикумарина, 6,1 г (0,054 моль) Ы-метилпиперидона-4, 8,3 г (0,108 моль) ацетата аммония и 240 мл этилового спирта. После
перекристаллизации в этиловом спирте получают 6,7 л лактама .-амкно -9-хлор-2-метил-2,3,4, 4оС, Юоб-гексагидро-(10Н)(бензопирано) (3,2-с) (пиридин )3 -10-ил уксусной кислоты, (выход 42,4%).
PFQ 241-243 С, IR; 0: 1680 .
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 61,53; Н 5,85; се 12,11; N 9,57.
Найдено,: С 61,36; Н 5,76; се 11,98; N 9,61.
Пример 14. Лактам { 4-с1-ами но-6-хлор-2-метил-1, 2,3,4,4о{,lOoC-гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин) -10-ил уксусной кислот
С,5 Hj CENjO. Мол. вес 292,77.
Получен согласно примеру 4.1, ис ходя из 12 г (0,048 моль) 8-хлор-З-карбэтоксикумарина, 5,5 г (0,048 моль) Ы-метилпиперидона-4, 7,4 г (0,096 моль) ацетата гшмония и 140 МП этилового спирта. После
перекристаллизации в изопропиловом спирте получают 6 г лактама 1,4-iiLr -амино-6-хлор-2-метил- 1,2,3,4,4о, lгексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)-10-ил уксусной кислоты, (выход 43%). РРл 206-208°С IROC 0:1680 см .
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 61,53; Н 5,85; c8l2,ll;N9,57.
Найдено, %:С 61,43; Н 5,78; СР 12,32; N 9,53.
Пример 15. Лактам Г4-о1-амино-8-хлор-2-фенил-1, 2,3,4 ,4oi, lOot-гексагидро-(ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)-10-ил уксусной кислоты.
- 354,83.
Получен согласно примеру 4.1, исходя из 16,9 г (0,067 моль) 6-хлор-3-карбэтоксикумарина, 11,7 г
(0,067 моль) N-фенилпкперидона-4, 10,5 г (0,134 моль) ацетата аммония И 480 мл зтилового спирта. С помощь перекристаллизации в метиловом спирте получгиот 9,5 г лактама 4-(Л-амиНО-8-хлор-2-фенил-1, 2,3,4 ,4о, lOet-гексагидро-(ЮН) (бензопирано (3,2-С) (пиридину-Ю-ил уксусной кислоты (выход 40%). PFq 220-222°С, : 1680 см- .
Элементный анализ-.
Вычислено,%: С 67,70; Н 5,40; се 9,99; N 7,89.
Найдено, %: С-67,83; Н 5,48; се 9,86; N 7,86.
Пример 16. Лактам L4-oC-Meтиламино-8-хлор-2-фенил-1, 2,3,4 ,4об, 10о -гексагидро(10Н) (дензопирано) (3,.-С) (пиридин) -10-ил уксусной кисло C(j Н с СЕЫ2О2. Мол. вес 306,79.
В автоклав помещают 33 г .(0,125 моль) 6-хлор-З-карбэтоксикумарина, .14,3 г Ы-мётилпиперидона-4, 24 г метиламина (0,25 моль) в 33%НОИ растворе этилового спирта и 550 мл зтилового спирта. В течение 7 ч температуру поддерживают при iTO-SO C. После охлаждения обрабаты:вают так же, как в примере 4.1. После перекристаллизации в этило ом спирте получают 13 г 1 8-хло-2-метил-4о1-метиламин-1,2,3,4 ,4о(, Ю-гексагидро- (ЮН}-бензопирано (3,2-с) {пнгн1дини-10 ив уксусной кислоты (выход 34%) .РР(.158-160С, 0:1680 см- .
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 62,64; Н 6,26; се 11,56; N 9,13.
Найдено, %: С 62,70; Н 6,36; се 11,48; Н 9,20.
Пример 17. Лактам С4-о(..-бензиламин-2-метил-8-хлор-1, 2, 3,4, 4of, lOat-гексагидро-(ЮН) (бензопирано (3,2-С) (пиридин) -10-ил уксусной кислоты.
мол вес 382,88.
Получен согласно примеру 4.1, исходя из 25,2 г (0,1 моль) N-метилпиперидона-4, 21,4 г (0,2 моль) бензиламина и 500 мл зтилового спирта. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают 9,5 г лактама 4по -бензиламин-8-хлоЕ)-2-метил-1, 2,3,4 ,4oi, Юо -гексагидро-(10Н) (бензопирано) (3,2-с) (пиридин) -10-ил уксусной кислоты,- (выход 25%) pFr И5-117°С, IR-JC 0:1690 .
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 69,01; Н 6,05; се 9,26; N 7,32.
Найдено, %: С 69,14; Н 6,15; СС 9,07; N 7,17.
Пример 18. Лактам 2-метил-4оС-метиламино-1,2,3,4, 4о, lOd-reKcaгидро(10Н) (бензопирано) (3,2-с) (пиридин) -10-ил уксусной кислоты.
C H oNjOj. Мол. вес 272,34.
Получен согласно примеру 16, исходя из 27,3 г (0,125 моль) 3-карбэтоксикумарина, 14,3 г N-метилпиперидона-4, 24 г (0,25 моль) метил.амина в 33%-ном растворе этилового спирта и 500 мл этилового спирта. Получают 25 г неочищенного основания цитрат С22HjgN O ; мол.вес 464,48.
25 г неочищенного продукта растворяют в 120 мл ацетона и добавляют при охлаждении раствор 19,2 г (0,1 моль) лимонной кислоты в 200 мл ацетона. Полученный продукт отжимают и перекристаллизовывают в этиловом спирте. Получают 14 г цитрата лактама t2-мeтнл-4-od-мeтилaминo-l, 2,3,4, 4oi, 10л-гексагидро- (ЮН) (бензопирано) (3,2-С) (пиридин)-10-ил уксусной кислоты, (выход 24%). PF 180182°С jIR-yc 0:1690 см- .
Элементный ангшиз.
Вычислено, %: С 56,89; Н 6,07т N 6,03. Найдено, %: с 56,69; Н 5,97; N 5,92. Пример 19. Лактам l -gL-амино-2-бенэил-8-хлор-1, 2,3,4,4(Х, -гексагидро(10Н) (бензопирано) (3,2 -С) (пиридин) -10-ил уксусной кисло ты. C lH ceNjOj. Мол. вес 368,8. Получен исходя из 292 г(11,15 мол 6-хлор-3-карбэтоксикумаоина,219 г (1,15 моль) Ы-бенэилпиперидона-4, 178 г (2,31 моль) ацетата аммония 4 л этилового спирта. После рекристаллизации в этилово спирте получают 220,7 г целевого лактама с выходом 52%. PFj. 137- , 0:1680 см . Элементный анализ. Вычислено, %: С 68,38; Н 5,74 се 9,61; N 7,5. Найдено, %: С 6б,14; Н 5,63; СЕ 9,48; N 7,44. Формула изобретения Способ получения гексагидробенз пирано 3,2-с1пиридинов общей форму лы 1:. где R - низший алкил или бензил; R - водород, хлор, низшая ал ксигруппа; водород; Rj - водород, галоген, кроме да, низший алкил, низшая алкокси-, нитрогруппа ил Rj с R4 образует бензоль кольцо; R4 - водород, хлор, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс я тем, что -замещенный пиперидон-4 общей форулы 11: R где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 3-карбэтоксикумарином общей формулы 111: 4 COOCjHs где R, R2, Ra 4 имеют указанные значения, в среде низшего алифатического спирта в присутствии ацетата аммония при температуре кипения с последующими циклизацией в присутствии соляной кислоты и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей. Приоритет попри 3н а к а м: 24.06.77 при R - бензил, низший алкил; R - водород, низшая ал коксигруппа;y.jirR K RS - водород; Rg - водород, галоген, кроме йода, низший алкил или R и R4 образуют бензольноте кольцо. 01.Q6.78 пои R - бензил, низший алкил; R - хлор; Rj - водород; Нд - низшая алкокси-, нитрогруппа; R4 - хлор; водород. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. А. Sammour, С/. М. Arkady. Condensation of 3-Carbamoxycournarin ,with Ketones in the presence of Ammonium Acetate or Amines Ind. of. Chemistry, 12, 1973, p. 51-53.
