Способ получения производных хинолина,их солей или их изомеров Советский патент 1976 года по МПК C07D221/06 A61K31/4745 

Изобретение относится к способу получе ния производных хинолина общей формулы 1 2 где А - группа общей формулы-СН. - водород или С Cj-алкил, RX - водород или галоген, окси- или карбоксигруппа, неразветвленный или развез вленный С -Се-алкил; С5-С -циклоалкил, С -Cj-алкоксил, который может быть замещен на фенил или C -Cцнкapбaлкoкcил,C2-C, -карбалкоксил, оксиметил, фенил, фенокс -, аминогруппа, остаток пирролидина или морфолина;Rj-Ky - одинаковые или разные, водород или галоген, метил, окси-, метокси-, цианоамнво-, нитрогруппа, трифторметил, карбок- сигруппа, ацетил, С -С -карбалкоксил или два радикала из R,, R. или R вместе образуют метилендиоксигруппу; - водород, неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, который может быть замещен на окси-, метокси-, карбокси-, циано-, диметиламинокарбонил, морфолинокар- бонил или Cj-С -карбалкоксил, незамещенный или замещенный на метоксигруппу неразветвленный или разветвленный алифатический С -ацил, незамещенный или замещенный на галоген бензоил, С -С -карбалкоксил, С С -карбциклоалкоксил, незамещенный или замещенный на метил бензил, замещенный на метил или галоген фенилсульфонил, С -С -алкенил.фенил.трифторацетил.амидиновый остаток, амидо-, тиоаминогруппа, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил или или метилсульфонил;1 водород или вместе означают двойную связь, их солей или их изомеров, которые обладают биологической активностью. Основашшй на известной реакции конденсации ароматических О -аминокарбонильных соединений с карбонильньали соединениями, предлагаемый способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что соединения обшей формулы Т2 Ri в, где R и R - имеют вышеуказанные значения; - низший С. -С .-алкоксил В и D в и D вместе - кислород и У и У2 - водород, или В - низший С -С -алкоксил, D и Хц вместе-двойная ев явь и Y во дород, или D и У вместе - двойная связь и У - водород, обрабатывают соедине- нием обшей формулы (Ш) где Rj -Ry - как указано выше; 2, - цианогруппа или группа общей формулы K-f -СО-, в которой R имеет значения, указанные выше для R и моноили дизамешенная аминогруппа, при водоотшепляюших условиях с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или отдельный изомеров. Процесс обычно ведут fe растворителе, та ком, как вода, бензол или толуол, в присутствии водоотшепляюших средств, таких, как раствор едкого натра, соляная, серная или фосфорная кислота, хлорокись фосфора, полифосфорная или толуолсульфоновая кислота, при О - 200°С. Кроме того, процесс можно проводить с постоянной азеотропной отгонкой образующе ся воды из реакционной смеси. При использовании соединений формулы 11 в которых R - неорганический ацил, реакцию 11роводят в присутствии кислого агента конденсации в безводном растворителе. Если в соединении формулы П1 R -ги роксил, реакцию проводят в присутствии ок- сигалогенида фосфора и получают изомерную смесь соединений формулы 1 , где R2 - га логен. При применении полифосфорной кислоты получают изомерную смесь соединений форм лы 1 , где Rj - гидроксил.

Полученную изомерную смесь, содержащую соединения обшей формулы ,-Вб и разделяют путем хроматографии оснований, экстракции или фракционной кристаллизации оснований или солей. Синтезированные соединения формулы I , в которых по меньшей мере один из радикалов - реакционноспособный атом водорода, путем алкилирования, ацилирования и/или винилирования можно переводить в соответствующие производные. Из соединений формулы I .где R,- алкил или аралкил, путем взаимодействия с эфиром хлормуравьиной кислоты в растворителе, например метиленхлориде, хлороформе, этиленхлориде или тетрахлорэтилене, при О - 12О°С можно получить соединения фор мулы I, в которых - алкоксикарбонил циклоалкоксикарбонил или фенилоксикарбонир. При восстановлении соединений формулы I, где R -ацил и/или R2-кapбoкcигpyппa, комплексными гидридами металлов, например алюмогидридом лития в растворителе, например эфире, смесь эфир-диоксан или тетрагидрофуране (ТГФ), при О - 70°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, получают соединения формулы 1, где R -апкил и/или Rn - оксиметил. При окислении соединений формулы I, где R - ацил или карбалкоксил, например, перекисью водорода или пербензойной кислотой получают соответствующие 6-N-окиси. Из 6-N-окисей формулы 1, где R- не водород и R2 - метил, можно получить соединения формулы I, где Rg - оксиметига, проводя реакцию предпочтительно в растворителе, таком, как бензол, диоксан или ТГФ, в присутствии реакиионноспособного производного кислоты, такого, как ангидрид уксусной кислоты, ацетилхлорид, ангидрид пропионовой кислоты или эфир хпормуравьиной кислоты, при о - Для аципирования обычно используют ан гидриды, галогениды киспот или соответствующие кислоты и проводят его в присутст вии обезвоживающего средства, такого, как тионилхлорид или N , N-дициклогексилкар бодиимид, предпочтительно в растворителе, таком, как вода, этанол, бензол, диоксан, хлороформ или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии основания, та кого, как триэтиламин, пиридин или карбона натрия, при О - . Из соединений формулы I или их изомер ных смесей, которые могут быть разделены на отдельные изомеры, можно получить их соли с неорганическими или органическими кислотами, такими, как соляная, бромистово дородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная или малеиновая. Соединения формулы И могут быть получены конденсацией по Дикману этилового эфира N -замещенной-4-(2-этоксикарбонилэтип)-аминомасляной кислоты в присутствии трет-бутилата калия с последующим омылением и декарбоксилированием получен ных промежуточных продуктов в присутствии кислот. Производные N -ацилгексагидроазепинона-(4) подучают при ацилировании гексагидроазепинона-(4), 4-Алкоксиазепины формулы 11 получают при взаимодействии соответствующего азепинона-(4) с эфиром ортомуравьиной кис лоты с последующим отщеплением спирта т образующегося 4,4-диалкоксиазепина. Пример 1. Дигидрохлориды 1,2, 4,5,-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4 5-bl-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-1Н-азепино- 4,3-Ъ 3 -хинолина. 222 г (1,48 моль) гидрохлорида гексйгидроазепинона-(4) Б 2,8 л 2 н. соляной кислоты и 20О г (1,48 моль) 2-аминоац€ ь тофенона в течение 72 час нагревают до кипения, охлаждают, подщелачивают концент рированным раствором едкого натра, экстра гируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 312 г (1ОО%) смеси 4,5-1)1и 4,3-ЪЗ-изомеров (4:б). Смесь изомеров растворяют в 300 мл метанола и хроматографируют в тонком слое на колонне с силикагелем { d 1О см; h. 160 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом, из однородных фракций отгоняют метанол и получают 95 г (ЗО%) 4,5-ЬЗ-изомера, т.пл. 103°С, и 1О4 г (33%) 4,3-Ъ -изомера, т.пл, 123°С. Полученные основания растворяют в горячем изопропаноле, добавляют изопропаноль ный раствор соляной кислоты, охлаждают и выделяют дигидрохлорид 4,5-Ь -изомера, выход 90%, т.пл. 296°С (разл.), и дигидрохлорид 4, 3 - 1 -изомера, выход 96%, т.пл. 284°С (разл,). Примеры 2-9. Аналогично примеру 1 получают дигидрохпориды 1 l-R-1,2., 4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4, -хинолина и 11-R-2, 3,4,5-тeтpaгидpo-lH-aзeпинo 4, З-Ъ -хинолина, используя гидрохлорид гексагидроазепинона- (4) и соответствующие кетоны или альдегиды. Свойства полученных изомеров приведены в табл. 1. Пример 10. 1,2,4,5-Тетрагидро-ЗН-11-азепино- 4, 5- Ы-хинолинкарбоновая кислота и 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-ll-aзeпинo- 4,3 -Ъ -хинолинкарбоновая кислота. 5 г (33,5 ммоль) гидрохлорида гексагидроазепинона-14) и 4,9 г (33,5 моль) изатина в 27 мл Юн, едкого натра и 27 мл этанола нагревают 16 час до кипения, охлаждают, нейтрализуют соляной кислотой, упаривают досуха, экстрагируют остаток этанолом при нагревании, хроматографируют на колонне с силикагелем элюируя метанолом, и получают 4,5-I) -изомер, выход 6%, т.пл. 233-С (разл,), и 4, 3-| -изомер, выход 10%, т,пл. 269°С. (резл.). Пример 11. 11-Хлор-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-азепино- 4, 3-Ъ -хинолин. 48 г (0,35 моль) антраниловой кислоты и 52,4 г (0,35 моль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) нагревают с избытком хлорокиси фосфора, охлаждают, разлагают ледяной водой, экстрагируют хлороформом, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем, элюируя этанолом. Выход 4%, т.пл. 1270С. Пример 12. Дигидрохлориды 3-бензил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1)-хинолина и 2-бензил-2, 3,4, 5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3-оЗ-хинолина. 11 г (54 ммоль) 1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворяют в 10О мл толуола, добавляют 18,6 г (1О8 ммоль) толуолсульфоновой кислоты и 7,3 г (54 ммоль) 2-аминоацетофенона, нагревают 6 час до кипения с постепенной азеотропной отгонкой воды, охлаждают, отсасывают осадок, растворяют его в 2 н. едком натре и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом натрия и отгонки хлороформа получают 15 г (92%) смеси 4, и 4,3-tl -изомеров (4:6) в виде масла, которое растворяют в 20 мл этилацетата, хроматографируют в тонком слое на колонне с силикагелем ( d 3,5 см; h 12О см; размер зерен О, О 5-2 мм)

л

2 о

§. Ф 2 о со

S

J Р)

9

Масло элюируют зтилацетатом от однородных фракций отгоняют растворитель и получают 4 г (24,5%) 4,5-& -изомера, т.пл. 110°С, и 6 г (36,8%) 4,3-Ь изомера, т. пл. 126°С.

Для получения дигидрохпоридов растворяют основания в изопропаноле при нагревании и смешивают с изопропанолькым раствором соляной кислоты. Выход дигидрохлорида 4,5-1} -изомера 90-95%, т.пл.255ОС

Примеры io-20. Лигидроллориды 1,2,4,5- тетрагйдро 3-R 11 -метил- 3115 -азепино- 4,5-Ь -хкнопкна и 2;0,4.5-тэ5 рагидро- 2-R -11-метил -1М-йзепино- 4, 3-Ь -хинолина получают из гидрохлорида 1-R-гексагидроазепйкока-( 4) к 2 aN:i HOацетофенона аналогично upii.vsepy 1.

JO Свойства синтезироБан1&;х соедикекий приведены в табл, 2.

Дигидрохлорид I -i, 3- Ъ -изомера

i (разл.)

3 Jr 10 18 60 12 8

Для хроматографии используют ацетон.

K:S

Для хроматографии берут этилацетат.

Смесь изомеров без хроматографического разделения переводят в дигидрохлзр1щь Дигидрохлорид 4,3-Ь -изомера экстрагируют в аппарате Сокслета, nojiyi,;i;i а остатке нерастворившийся 4,5-6 -изомер. Получена DL -изомерная смесь при исполь азепинона-( 4). Пример21. Дигидрохлорид 1,2,4,5-тетрагидро-5,11-диметил-ЗН-азепино- 4-, 5- Ъ1 -азепина. Используя гидрохлорид 3-метклгексагидроазепинона-(4) и 2-аминоацетофенон, аналогично примеру 1 получают с выходом 36% целевой Дигидрохлорид, т.пл, 250°С (разл.). Пример 22, Дигидрохлорид 3-бензил-1,2,4., 5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-Ъ1 -хинопина и 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино- 4,3-Ъ -хинолин, 15 г (124 ммоль) 2-аминобензальдегида и 29,6 г (124 ммоль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворя5055 60 овании DL -втэр-бутклгексагидро- ют в 360 мл метанола, добавляют 2,95 (124 ммоль) раствора едкого натра и в темноте размешивают 24 час при комнат-ной температуре. После отгонки .;етар,ола растворяют остаток в хлороформе, фильтру- ют, упаривают, перекристаллизовывают из изопропанола и этанола получаю-т 4,3-Ь -изомер, выход 21%, т,пл. . При обработке маточного раствора нзопропанольным раствором соляной кислоты к последующей перекристаллизации из этанола получают Дигидрохлорид 4,5-1)1-изомера, выход 10%, т.пл, 252°С (разл.). Пример 23, Дигидрохлоркды 1,2, 4,5-тетрагидро-3-(4-метилбензил) 1112

пино- 4,5- з -хинолина и 2,3,4,5-тетрагид-.хлорид 4,5-Ь -изомера, выход 43%, т.пл.

(4-метилбензил)-1Н-азепино- 4,3-278°С (разл,), и дигидрохлорид Г4,3-Ь гbl-хинолина.-изомера, выход 34%, т.пл, .

Из гидрохлорида 1-(4-метилбензил)-гек-Пример 28. З-Этил-11-циклогексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензальде- 5сил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5гида, как в примере 22, в смеси метанол--ЪЗ-хинолин и дигидрохлорид 2-этилцикло-вода (1:1) получают смесь изомеров, ко-гексил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-aзeпинo- 4,3тopyю обрабатывают в изопропаноле изопро-- ЬЗ-хинолина.

панольным раствором соляной кислоты. При1,77 г (Ю ммоль) гидрохлорида 1кристаллизации из метанола выкристаллизо- ю-этилгексагидроазепинона-(4) и 2 г (10

вывается только дигидрохлорид 4,5-Ъ -ммоль) 2-аминофенилциклогексилкетона в

-изомера, выход 7%, т.пл. 263°С. Маточ-40 мл хлорокиси фосфора нагревают 2,5 час

ный раствор упаривают досуха, обрабатыва-до кипения, отгоняют хлорокись фосфора, обют этанолом и получают дигидрохлоридрабатывают остаток ледяной водой, подщеL4, 3- Ъ --изомера, выход 19%, т.пл. 208 С. 15лачивают едким натром, экстрагируют хлоПример 24. Дигидрохлориды 3-роформом, сушат экстракты над сульфатом

-этил-9-хХЛОр-1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-натрия, отгоняют растворитель, растворяют

-ЗН-азепино- 4,3-Ь -хинолина и 2-этил-остаток в метаноле и хроматографируют на

-9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-11-фенил-1Н-колонне с силикагелем ( d 2 см; h 80 см;

-азепино- 4,3-Ь -хинолина.20размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метачИспользуя гидрохлорид 1-этилгексагид-нолом. Получение дигидрохлорида проводят

роазепинона-(4) и 2-амино-5-хлордифенилке-в ацетоне, используя изопропанольный расттон, аналогично примеру 1 в смеси 2 н.вор соляной кислоты. Выход 4,5-Ъ -изосоляной кислоты и диоксана (2:1) получаютмера 15%, т.пл. 1О4°С. Выход дигидрохл.осмесь изомеров, при хроматографии которой 25рида 4,3-b -изомера 45%, т.пл. 255°С. в качестве элюента применяют ацетон. Вы-Пример 29. Дигидрохлориды 3-

ход дигидрохлорида 4,5-bj-изомера 26%,-этил-11-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азет.пл. 2800С (разл.). Выход дигидрохлоридапино- 4,5- -хинолина и 2-этил-11-хлор 4,3-1 -изомера 44%, т.пл. 278°С(разл.).-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино- 4,3-Ъ Пример 25. Дигидрохлориды З-этия--хинолина.

-1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-ЗН-азепино-ЮО г (0,563 моль) гидрохлорида ,5-Ъ -хинолина и 2-этил-2,3,4,5-тет--этилгексагидроазепинона-(4) в500мл хлоррагидро-11-фенил-1 Н-азепино- 4,3-1) -хи-окиси фосфора кипятят с 72,5 г (0,5 63 моль)

нолина. -антраниловой кислоты в течение 4 час,

Из гидрохлорида 1-этилгексагидроазепи-охлаждают, разлагают льдом, подщеланона-(4) и 2-аминобензофенона аналогичночивают и экстрагируют хлороформом. Для

примеру 24 получают дигидрохлорид 4,5-разделения изомеров хроматографируют ос-г

- Ь -изомера, выход 28%, т.пл. 280°Статок на колонне с силикагелем, элюируя

(разл.), и дигидрохлорид 4,3-Ь -изомера, метанолом. При обработке этанольным раствыход 5О%, т.пл. 2730С (разл.).вором соляной кислоты получают дигидроПример 26. Дигидрохлориды 3-бен-хлорид 4,3- Ь -изомера, выход 45%, т.пл.

зил-1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-ЗН-азепи-267°С (разл.), и дигидрохлорид 4,

,5-Ъ -хинолина и 2-бензил-2, 3,4,5--изомера, выход 16%, т.пл. 233-236°С

-тетрагидро-11-фенил-1 Н-азепино- 4,3-Ь1- 45Р --хинолина.Пример 30. Дигидрохлорид 3-бенИз гидрохлорида 1-бензилгексагидроазе-зил-11-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепипинона-(4) и 2-аминобензофенона, как в при-но- 4,5-Ъ -хинолина и 2-бензил-11-хлорт

мере 24, получают дигидрохлорид 4,,3,4,5-тетрагидро-1 Н-азепино- 4,3-1) -изомера, выход 26%, т.пл. 250°С (разл.), gg-хинолина.

и дигидрохлорид 4,3-Ы-изомера, выход135 г (0,563 моль) гидрохлорида 149%, т.пл. 2480С.-бензилгексагидрозепинона-(4) и 77,5 г

Пример 27. Дигидрохлориды 9-(0,563 моль) антраниловой кислоты в 5ОО

-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-ЗН-азе-мл хлорокиси фосфора кипятят 3 час, разл$пино- 4,5-Ъ -хинолина и 9-хлор-2,3,4,5- 55гают ледяной водой, подщелачивают, экстра-тетрагидро-11-фенил-1 Н-азепино- 4,3-1)1 -гируют хлороформом, упаривают экстракты,

-хинолина.перекристаллизовывают остаток из изопроИсходя из гидрохлорида гексагидроазепи-панола и выделяют 4,3-Ъ -изомер, выход

нона-(4) и 2-амино-5-хлордифенилкетона,33%, т.пл. 148°С. аналогично примеру 24 получают дигидро- 60 Из маточного раствора при обработке

535034

13 изопропанопьным раствором соляной кислоты получают дигидрохпорид 4,5 Ъ -изомера, выход 31%, т.пп. 220°С (разп.). Пример 31. Дигидрохлориды 3-этил-11-окси-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азе пино- 4,5-ЬЗ-хинолина и 2-атил-11-окси- 2,3,4,5-тетрагидро 1Н-азепино- 4, 3- bli -хинолина, 6,85 г {50 ммоль) антраниловой кислоты и 8,9 г (50 ммоль) гидрохяорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) в 300 г полифосфорной кислоты размешивают 3 час при 16О°С, выливают на лед, подщелачивают, экстрагируют хлороформом и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформ-метанол {1:1). В эта ноле путем добавления этанольного раствора соляной кислоты получают дигидрохлорид 4,5- Ы-изомера, выход 13%, т.пл. 295°С {разл.), и дигидрохлорид 4,3-I} -изомера, выход 6%, т.пл. 294°С {разд.). Пример 32. З-Бензил-11 окси-1, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-Ъ1 -хинолин и 2-бензил-11-окси-2, 3,4,5-тетрагид ро-1 Н-азепино-{4,3-1)1 -хинолин. 135 г {0,563 моль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-{4} к 77,5 г {0,563 моль) антраниловой кислоты размешивают 5 час с 1200 г полифосфорной кислоты при 160ОС, выпивают на лед, подщела чивают, экстрагируют ;слороформэм,сгущают экстракты и перекристалпизовывают остаток из этанола. Выход 4, 5-1)5-изомера 10,4%, т.пл. . Из упаренного маточного раствора многократной перекристалпизацией из метанола выделяют Г4, 3-ТзЗ-изомер, выход 2О%, т.пл. 258°С, Пример 33. Дигидрохлорид 1,2,4, 5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-bl-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3- Ь -хинолина. По 25 ммоль гидрохлоридов гексагидроазепинона {4) и 2-аминоацетофенона тщательно измельчают, смешивают и нагревают до 120°С, наблюдая образование расплава, выдерживают 30 мин при 120 140-С {расплав кристаллизуется), охлаждают, растворяют в воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют хлороформом. Выход смеси .изомеров 98%. Изомеры разделяют аналогично примеру 1. Выход дигидрохлорида 4,5- Ы изомера 43%, т.пл. 296ОС. Выход 4,3-13 -изомера 32%, т.пл. . Пример 34. Дигидрохлориды 9-бром-1,2,4,5--тетрагидро 11-метил-ЗН азепино- 4, -хинолина и 9-бром-2,3, 4,5-тетрагидро-11 метил-1Н--азепино- 4,3- Ы-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-{4 и 2-амино-5-бромацетофенона аналогично

14 примеру 1 получают дигидрохлорид 14,й Ь -изомера, выход 21%, т.пл, 313°С{разл. и дигидрохлорид 4,3-1 -изомер€, выход 22%, т.пл. 307°С {резл.). Пример 35. Дкгидрохлоркды 9-хлор-1,2,4.5-тетрагидро-11-метил ЗН- зепино- 4, 5-- TDl-XHHOHHHa и 9-хлор-2, 3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3-)1-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроааепинона-{4) и 2-амино-5-хлорапетофенона. как в примере 1, получают дигидрохлорид 4 5-131-изомера, выход 19%, т.пл, {разл.), и дигидрохлорид 4, 3-t)-изомера, выход ЗО%, тлш. 288° С {разл.). Пример 36. Дкгидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагндро-11.-ыеткп-9-.нигро-ЗН азепи ,5- b -хи ноли на и 2,3,4,5-т е тр агидро-11-метил-9-нитро-1Н азепнно- 4, 3- ЬЗ-хинолинг. 4,5 г (25 дммоль) 2-а:у ино-5 гатроац9тофенона и 3,8 г { 25 ммоль) гидрохлорида гексагидроазепинона-{4) а 50 м,п хлорокиси фосфора нагревают 3 час до кипения, отгоняют хлорокись фосфора )ч вакууме, создаваемом водоструйнь.-v; насосом, растворяют остаток 3 воде, подщелачлБают едким катром и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат над сульфат-ом натрия, фильтруют упаривают к хрсматографируюг в тонком слое на колонне с силикагепем i с: 3 см; заюируя метаноло -;. Ог одпород ъг-с фракций отгоняют метаноп и в ацетоне сбра&атыва-ют остаток изопропамолы-1ым раствором соляной кислоты. Выход дт1гтдрохпор1;да . Ь - ИЗОмере оО% г.пп. 30S°C (разл.,) , Выход дигидрохлорида 4,3-Ij -:{зомера 15%, т.пл. 308°С (разл.). П р и м е р 37, Дигпадрохлориды .1,2. 4,5-тетрагидро-11-метил-8-нктро ЗК-азепино- 4j5-1 -хинопина и 2, 3, 4, 5-Гетрагидро-11-метип-8-китро--1 Н-азепк-но- 4, -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-{4) и 2-амино--4-1жтро цетофенока аналогично примеру 36 нопучают дигирохлорид 4, 5-Ь J-изомера, выход 20%, т.пл. {разл.). и дигидрохлорид 4,3- Ьj-изомера, выход 22%. т.пл. 300°С {разл.). Пример 38. 1,2,4:5-Тетрагидро-11-метил-7-го1Тро-ЗН-азепино- 4, 5- Ъ -хинолина и 2,3,4,5-тeтpaгндpo ll-мeтиЛ -7-нитpO 1 Н-азепино -4,3 Ь -ханолин. Из гидрохлорида гексагидр1.:азэпинона-{4) и 2-амино-3-Ш4Троа1тетофенона5 как в примере 36, получают 4,5-ЪЗ-изомер. выход 15%, т.пл. 1300С,и 4,3 Ъ изомер, выход 18%, т.ПК. 127ОС. 39. Дкгидрохлориды П р и м е р 4,5-тетрагидро-11-метип-10-китрс-ЗН-азе пино- 4,5- Ь -хкнолика и 2,3.4,5-тетрагидрО 11-меткл-10-нитро-1 Н азепино- 4,3 и1-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4 и 2-амино-6-Ш1троацетофенона аналогично примеру 36 получают дигидрохлорид 4,5- -изомера, выход 18%, т.пл. 190°С (разл.), и дигидрохлорид 4,3-1)-изомера, выход 19% т.пл. 210°С (разя.). Пример 4О. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-9-окси-11-метил-ЗН-азепЕ(,5-Ь -хинопина и 2,3,4,5-тетрагидро -9-окси-11-метил-1Н-азепино-14,3- Ыхинолина. Используя гидрохлорид гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5 оксиацетофенон, ана логично примеру 1 получают дигидрохлорид 4,5-Ъ -изомера, выход 10%, т.пл. (разл.), и дигидрохпорид 4,3-Ъ -изомера, выход 2О%, т.пл. 250°С (разл.). Пример 41. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-7-окси-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-7-окси-11-метил-1Н - азешгао- 4,3- Ь1 -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-З-оксиацетофенона аналогично примеру 1 получают дигидрохпорид 4,5-Ъ -изомера, выход 19,5%, т.пл. (разл.), и дигидрохлорид 4,3- ЪЗ-изомера, выход 23,5%, т.пл. 3170С (разл.). Пример 42. Дигидрохлориды 3-бензил-1,2,4,5-тетрагидро-9-ОКСИ-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1)1-хинолина и 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-9-ОКСИ-11-метил-1Н-азепико- 4,3- Ь -хинолина. Из гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-оксиацетофенона, как в примере 1, получают дигидрохлорид 4,5-Ь -изомера, выход 10%, т.пл.278°С (разд.), и дигидрохлорид 4,3-111-изомера, выход 2О%, т.пл. 210°С (разл.), Пример 43. Дигидрохпориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-9-метокси-ЗН-азепкно- 4,5-1)1-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-9-метокси-1 Н-азепино- 4,5- Ъ -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-метоксиацетофенона подобно примеру 1 получают дигидрохлорид 4,5-Ь1-изомера, выход 10%, т.пл. (разл.), и дигидрохлорид 4,3-t)-изомера, выход 29%, т.пл. 2740С (разл). Пример 44. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-7-метокси-ЗН-азепино- 4, 5-Ь -хинопина и 2, 3,4.. 5 -тетрагидро-11-метил-7-метокси-1 Н-азепино-|4,3- Ъ1 -хинолина. 53 4 Из гидрохлорида гексагидроазепинока-(4) и 2-амино-3-метоксиацетоф8нона аналогично примеру 1 получают дигидрохпорид 4,5-ti -изомера, выход 19%, т.пл.26О°С (разп.) , и дигидрохпорид 4,3 Ъ1-изомеру, выход 35%, т.пл. 224°С (разл.). Пример 45. Гидрохпорид этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-11-метйП-З-азепино- 4,5- Ь1 -хинолинкарбоновой кислоты, Раствор 146 г (1,08 моль), 2-аминоацетофенона в 2,5 л толуола смешивают с 186 г (0,98 моль) гидрата толуолсульфоновой кислоты, нагревают до кипения с одповременной азеотропной отгонкой воды, в течение 45 мин по каплям добавляют 200г (1,08 моль) этилового эфира гексагидроазепинон(4)-1-карбоновой кислоты, нагре-вают 6 час до кипения, охлаждают и выде ляют смесь этиловых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- Г4,5-ЬЗ-хи- нолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тетрагидро- 11-метил-1 Н-2-азепино- 4,3-1)-хинолинкарбоновой кислоты (6:4) в виде П-толуолсульфоната. К полученной смеси добавляют 5%-иый раствор едкого натра и экстрагируют 4х5ОО мл хлороформа, суша над сульфатом натрия, отгоняют хлороформ и получают 270 г (88%) смеси 4,,3-131-изомеров (6:4), которую перекристаллизовывают из эфира (2О мл/г смеси) или этилацетата. Выход чистого 4,5- ЬЗ-изомера 43,5%, т.пл. 124°С. 96 г этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-11-м9тил-ЗН-аз епино- 4,5- Ъ1-хинолинкарбоновой кислоты растворяют при нагревании в 550 мл изопропанола, фильтруют, добавляют 1ОО мл изопропанольного раствора соляной кислоты и выделяют гидрохлорид, выход 93,5%, т.пл. 247°С (разл.). Пример 46. Гидрохлориды этиловых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- 4,5- b 1 -хинолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-lH-2-азепино- 4,3-1)1-хинолинкарбоновой кислоты. 1,2 г.смеси 4,5-1)1- и 4,3-Ъ -изомеров (6:4), полученной, как в примере 43, растворяют при нагревании в 20 мл изопропанола, подкисляют изопропанольным раствором соляно кислоты и выкристаллизовывают 4,5- ТэЗ-изомер в чистом виде. После отгонки растворителя и перевода в основание из маточного раствора выделяют 4, 3- bj -изомер с помощью эфира. Выход гидрохлорида 4,5- Ъ -изомера 70%, т.пл, 247-С (разл.). Выход гидрохпорида 4,3- Ы-изомера 8%, т.пл. 219oc paзr,.). Пример 47, Этиловые эфиры 1,2, 4,5-тетрагидро-8-окси-11-ме-гип-3-ззеп(:1ю- 4,5-|з J-хинолишсарбоковой тп-гслоты i-i 2,3,4,5« летрагидрО -8-.окси- -11-метил-1Н -азепино- 4,3-1) -хинопиз-1карбоновой кислоты. Исходя из 1 этоксикарбонипгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4 оксиацетофеноЛа аналогично примеру 12 получают 4,5-tjl-изомер, выход 12%, т.пл. 263 С(раз и 4,3-1)-изомер, выход 8%, т.пл.254°С (разл). Пример 48. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-9,11-диметил-ЗН-азепино 4,5- Ь -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-9,11-диметил-1 Н-азепино- 4,3- bl -хинолина. 6.6г (44,4 ммоль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) в 50 мл 2 н. ооля ной кислоты и 6,6 г 2-амино 5-метилацетофенона нагревают 72 час до кипения, охлаждают, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают смесь 4,5- и 4,3- ti --изомеров (2:3), которую растворяют в 15 мл метанола и хроматографируют в тонком слое на колонне с силикагелем (d 3-4 см; h. 120-140 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом. От однородных фракций отгоняют метанол и получают 2,7 г (27%) 4,5 - ЬЗ-изомера, т.пл. 68-70ОС, и 4,2г(42% 4,3-Ij -изомера, т.пл. 15О°С. Для перевода в дигидрохлорид основания растворяют в ацетоне при нагревании и смешивают с изопропанольным раствором соляной кислоты. Т.пл. дигидрохпоридов 4,5-Ь и 4,3-1 -изомеров ЗОО°С (разл.) и 293295°С (разл. ) соответственно . Пример 49. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-3-фенил-ЗН-азепино- 4,5- bl-хинопина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил- 2-фенил-1 Н-азепино 4,3-Ъ -хинолина. 2.7г (14,3 ммоль) 1-фенилгексагидро азепинона-(4) и 1,95 г (14,3 ммоль) 2-аминоацетофекона растворяют в 30 г по- лифосфорной кислоты, нагревают 4 час до 120-140°С, охлаждают, подщелачивают едким натром, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и получают 4 г смеСи 4, и 4,3-Ъ -изомеров в виде красноватого масла. Разделение изомеров проводят аналогич но примеру 27 в системе бензол-эфир (7:3 4, и 4,3-Ь -изомера по 0,4 г (10%). Т.пл. дигидрохлоридов 4, и 4,3-1 -изомера 239 и 196°С соответственно. Пример 5О. Дигидрохлориды 3-аллип-1,2,4,5-тетрагидро-11 меткл-ЗН-азепино- 4,5-153-хинолина и 2-аллил-2.3 4,5 -тетрагидро -11 -метил- 1Н -азепиноI - 4,3-6 -хинолина. 5 г (27,6 ммопь) 1-аллил-4-этокси2,3,6,7-тетрагидроазепина в 10О мл толуола, 5,3 г Т -толуолсульфоновой кислоты и 3,75 г (27,6 ммоль) 3-аминоацетофенона нагревают 2 час с водоотделителем до кипения, декантируют толуол от П -толуолсульфонатов, подщелачивают, экстрагируют хлороформом, сущат над сульфатом натрия, упаривают и получают 6,5 г смеси 4,5-Тз - и 4,3-1з -изомеров, которую растворяют в 50 мл метанола и хроматографируют на колонне с силикагелем ( d 3 мл; tl 12О см; размер зерен 0,05-0,2 мм),, элюируя с метанолом. Из однородных фракций получают 0,2 г (3%) 4,5- Ь -изомера и 1,4 г (2О%) Т4,3-Ь -изомера в виде бесцветного масла. Основания растворяют в изопропаноле при нагревании, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты, охлаждают и выделяют дигидрохлорид. Т.пл. 4,5-Ь и 4,3-Ъ1-изомера 278 и 270°С соответственно. Пример 51. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-8,11-диметил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-8,11-диметил-1 Н-азепино- 4,3- b-I-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-14) и 2-амино-4-метилацетофенона аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид Г4,5-Ъ}-изомера, выход 17%, т.пл, 290292°С (разл.), к дигидрохлорид Г4,3 Ь -изомера, выход 32%, т.пл. 305-ЗО7ОС (разл.). Прим ер 52. Дигидрохлориды 8-хлор-1, 2,4,3-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 8-хлор-2,3, 4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3- 1з -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4-хлорацетофенона аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид 4,5-Ъ -изомера, выход 24%, т.пл. 287Ос (разл.), и дигидрохлорид 4, 3-Ъ -изомера, ыход 16%. т.пл. 304°С. Пример 53. Дигидрохлориды 9фтор-1, 2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 9-фтор-2,3, 4,5 - тетрагидро -11 - метил 1Н - азепино4,3-133 -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-фтор-ацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид 4,5- tl I -изомера,, выход 18%, т.пл. (разл..), и дигидрохлорид 4,3-Ъ -изомера, ыход 24%, т.пл. 285°С (разл.). Пример 54. Гидрохлориды этиловых эфиров 8,9-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепи но- 4,5- Ь -хинолинкарбоновой кислоты и 8,9-диметокси-2,3,4,5-тэтрагидро-11-метил-1 Н-2-азепино- 4,3- Ы-хинопинкарбоновой кислоты. Из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4,5-диметоксиааетофено на аналогично примеру 50 получают целевой продукт, который хроматографируют на колонне с силикагелем в системе этилацетат-метанол (95:5). Выход гидрохлорида 4,5-Ъ -изомера 15%, т.пл. 246°С (разл. Выход дигидрохлорида 4,3-)-изомера 22%, т.пл. 202°С (разл.). Пример 55. Дигидрохлориды 8-окси-1,2,4,5- тетрагидро- 11-метил- 9-метокси- 3 Н- азепино- 4,5-1 -хинолина и 8-окси- 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил- 9-меТОКСИ-1Н-азепино-Е4,3-Ь -хинолкна. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4,5-диметоксиадетофенона, как в примере 48, получают дигидрохл рид 4,5-1)-изомера, выход 5%, т.пл. 3250С (разл.), и дигидрохлорид 4,3-Ь -изомера, выход 4%, т.пл. 294оС (разл.). Пример 56. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-8,9-метилендиокси-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 2,3, 4,5-тетрагидро-8,9-метилендиокси-11-метил-1 Н-азепино- 4,3- Ъ -хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4,5-метилендиоксиацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид 4,5- Ъ -изомера, выход 8%, т.пл. ЗОО (разл.), и дигидрохлорид 4,3- Ь -изомера, выход 10%, т. пл. ЗОООС (разл.). Пример 57. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-8-трифторметил-ЗН-азепино- 4,5-Ъ1-хинолина и 2,3,4, 5-тетрагидро-11-метил-8-трифторметил-1 Н-азепино- 4,3- Ъ -хинолина. Из 2-амино-4-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) аналогично примеру 49 получают дигидрохлорид 4,5-Ь -изомера, выход 38, т.пл. 275°С, и дигидрохлорид 4,3-t)-изомера, выход 38,2%, т.пл. 270°С. Пример 58. Дигидрохлориды 1,2 4,5-тетрагидро-11-метил-9-трифторметил- ЗН-азепи ,5-Ъ -хинолина и 2,3,4, 5-тетрагидро-11-метил-9-трифторметил-1 Н-азепино- 4,3-Ь -хинолина. Из 2-амино-5-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) подобно примеру 49 получают дигидрохлорид 4,5-1э -изомера, выход 24%, т.пл. 283°С, и дигидрохлорид 4,3-Ь -изомера, выход 23%, т.пл.274°С. Пример 59. 11-Амино-З-бензил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-ЬЗ-хинолин и 11-амино-2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-азепино- 4,3- Ь -хинолин. 118 г (1ОО ммоль) о-аминобензонитрила, 24,0 г (100 ммоль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 250г полифосфорной кислоты размешивают 1 час при 140°С, разлагают ледяной водой, добавляют хлороформ и едкий натр, сгущают, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформметанол (3:1) и выделяют 4,5- Ь -изомер, выход 13%, т.пл. , и 4,3-1)-изомер, выход 13%, т.пл. 1490С. Пример 6 О. Дигидрохлориды 1,2, 3,5-тетрагидро-а 1-метил-3-пропил-З Н-азепино- 4,5-1)-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-2-пропил-1 Н-азепино- 4,3-13 -хинолина. 1,35 г (7,1 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 20 мл толуола нагревают 15 час до кипения с водоотделителем, добавляют 0,96 г (7,1 ммоль) 2-аминоацетоФенона и 1,3 г (7Д ммоль) 4-этокси-2,3 6,7-тетрагидро-1-пропилазепина, нагревают 4 час с водоотделителем до кипения, отгоняют толуол, растворяют остаток в 2н. едком натре и экстрагируют хлороформом, хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя метанолом, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты и получают дигидрохлорид 4,5-ЬЗ-изомера, выход 5%, т.пл. 2460С, и дигидрохлорид 4, 3-1) -изомера, выход 21%, т.пл. . Пример 61. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-3-пропил-З Pi- азепино- 4,5-Ъ -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-2-пропил-1 Н-азепино 4,3- Ь -хинолина. Из 4-этокси-1,2,6,7-тетрагидро-1-пропил-5Н-азепина и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид 4,5-Ъ -изомера, выход 15%, т.пл. 245-246°С, и дигидрохлорид 4,3-tl -изомера, выход 10%, т.пл. . Пример 62. Дигидрохлориды 1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-3-пропил-ЗН-азепино-С4,5-1} -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-2-пропил-1 Н-азепино 4,3-Ъ -хинолина 2 г (8,9 ммоль) 1-пропилгексагидроазепинон-(4)-диэтилкеталя и 1,18 г(8,7 ммоль) 2-аминоацетофенона нагревают 2 час до 1400С, охлаждают, суспендируют в 2 н едком натре, экстрагируют хлороформом и разделяют изомеры, как в примере 36. Чистые изомеры обрабатывают изопропанольным раствором соляной кислоты и получают дигидрохлорид 4,5-Ь -изомера. выход 16%, т.пл. 246°С, и дигидрохлорид 4,3- Ь -изомера, выход 14%, т.пл.282ОС Пример 63, Гидрохлориды этиловых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-3-азепино- {4,5-1) -хинолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил- Н-2-азепин6- 4,3-1) -хинолинкарбоновой кислоты. Из изомерной смеси 1-этоксикарбонил-4-ЭТОКСИ-2,3,6,7-тетрагидроазепина и 1-этоксикарбонил-4-этокси-5Н-1,2,6,7-тетрагидроазепина (1:1) и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид Г4,5-1 -изомера, выход 52%, т.пл. 247°С, и дигидрохлорид Г4,3- Ь -изомера, выход 43%, т.пл.219ОС. Пример 64. Гйдрохлориды этило-т вых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино-f 4, S-lj -хинолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил-lH-2-aзeпинo- ,3-13 -хинолинкарбоново кислоты. Из 1-этоксик арбонилгекс агидро азепинон -{4)-диэтилкеталя и 2- аминоацетофенона, как в примере 6О, получают дигидрохлорид 4,5-Ъ -изомера, выход 18%, т.пл.247ОС и дигидрохлорид 4,3-Ъ -изомера, выход 17%, т.пл. 2190С. Пример 65, Тетрагидро-11-мети -7-трифторметил-ЗН-азепино- 4,5-1)} -хинолин и 2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил-7-тpифтopмeтил-lH-aзeпинo- 4,3- Ы-хинолин. Из 2-амино-3-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинонаИспользован втор-бутиловый эфирТ)Ь соответствующий DL -целевой продукт. 5

Таблица 3 -(4) подобно примеру 49 получают 4, 5-bl-изомер, выход 28%, т.пл. 78оС, и 4,3-1)3-изомер, выход 27%, т.пл.94°С. Пример 66. Гидрохлорид этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-3-азепино- 4,5-131 -хинолинкарбоновой кислоты. 11 г (51,7 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ъ -хинолина растворяют при нагревании в 275 мл бензола одновременно по каплям добавляют 9,8 мл (103,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 70 мл бензола и 14,3 мл (103,4 ммоль) триэтиламина в 70 мл бензола, нагревают 2 час до температуры флегмы, охлаждают, прибавляют 15О мл ледяной воды и подщелачивают 2н. едким натром. Бензольную фазу отделяпот, водную фазу экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают, смешивают маслянистый остаток с эфиром и получают 11 г (75%) основания, т.пл. 126ОС, которые растворяют в 60 мл изопропанола при нагревании, фильтруют, добавляют 10 мл изопропанольного раствора соляной кислоты и выделяют 12 г (72%) гидрохлорида, т.пл. 247°С (разл.). Примеры 6 7-75, Подобно примеру 66 получают гидрохлориды различных эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- 4,5-1)-хинолинкарбоновой кислоты, используя соответствующие эфиры хлормуравьиной кислоты. Свойстве полученных соединений приведены в табл, 3 . -хлормуравьиной кислоты и получен Примеры 76-91. Гидрохлориды этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-Р -3-азепино- 4,5- ЬЗ-хинолинкарбоновой кислоты получают из 1,2,4,5-тетрагидро-Б -ЗН-азепино- 4,5-Ъ1 -хинолина и этилового Взят 5-ОКСИ-1, 2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗНПример 92. Гидрохлорид этилового эфира 2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил-lH-2-aзeпинo-f4,3-ll J -хинолинкарбоновой кис ,лоты. Из 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-1Н-азепино-f4,3-bl -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 66 синтезируют целевой продукт, выход 58%, т.пл. 219°С (разл). Пример 93. Гидрохлорид этилового эфира 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-2-aзeпинo- 4,3- ЬЗ-хинолинкарбоновой кислоты. Из 2, 3,4,5-тeтparидpo-lH-aзeпинo 4 , 3- Тз I -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 66, получают целевое соединение, выход 81%, т.пл. 214°С (разл.). Пример 94. Этиловый эфир 5-(это ксикарбонилокси )-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н534 эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 66. Свойства полученных соединений приведены в табл. 4. Таблица 4 азепино- 4,5- Ь2-хинолин. -2-азепино- 4,3-Ъ -хинолинкарбоновой кислоты. Из 5-акси- 2,3,4,5-тетрагидро-1 H-aзeпинo- 4,3-t)-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 66, получают целевой продукт, выход 80%, т.пл. 4ООС. Пример 95. Гидрохлорид этилового эфира 9-хлор-2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-фенил-1Н-2-азепино- f4,3- Ь -хинопинкарбоновой кислоты. Из 9-хлор-2,3,4,3-тетрагидро-11-фенил-1Н-азепино- 4,3-13 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 66 получают целевой продукт, выход 89%, т.пл. 186°С. Пример 96. ФeшлoвыJй-эфир 11-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-ааепино 4, 5-131 - хинолинкарбоново14 кислоты. 2 г (7,7 ммоль) 3-этил-11-хпор-1,2 4,5-тетраги.аро- ЗН-азепинон-14,5- Ь1 -хинолина Б 15 МП метиленхлорида при 5 С по каплям добавляют к раствору 1,2 г {7,.7 ммоль) фенилового эфира хлормуравь ной кислоты в 2О мл мегиленхлорида, выдерживают вТечение ночи, разбавляют эфиром в два раза, отсасывают осадок и пере кристаллизовывают его из ацетона. Выход 35,7%. т.пл. 157°С. Целевое соединение можно синтезирова из 3-бензил-11-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-Ь1 -хинолина и фениле- вого эфира хлормуравьиной кислоты. Выход 72%, Т.ПЛ. 157°С. Пример 97. Этиловый эфир 11-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5- bl-хинолинкарбоновой кислоты. Из З-бензил-11-хлор-1,2,4,5-тетрагид ро-ЗН азепино-14,5-Ъ}-хинопина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты анало1 кчно примеру 96 получают целевой продукт, выход 97%, т.пл. 1О40С. Г р и м 8 р 98. Фениловый эфир 11-хлср-2, 3,4,5-тетрогидро-1 Н-2-азепино- 4,З-Ъ -хинолинкарбоновой кислоты. Аналогично примеру 96 из 2-этил-11-хлор-2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-азепино - 4, 3- bl-хинолина и фенилового эфира хлорм равьиной кислоты получают с выходом 18,5% целевого продукта, т.пл. 137°С. Пример 99. Фениловый эфир 11-оксч-1,2,4,5-тетрагидро- 3-азепино- 4,5- Ы-хинолинкарбоновой кислоты. К 13,6 г (44,7 ммоль) З-бензил-11-окси- 1, 2,4, 5 - тетрагидро- ЗН-азепино {4, 5-Ъ1 -хинояина. в 250 мл метиленхлорид при 5°С добавляют по каплям 14 г (89,4 ммоль) феннлового эфира хлормуравьиной кислоты, оставляют на ночь, добавляют затем 5,8 г (44,7 ммоль) диизопропилэтиламина, размешивают 6 час при комнатной температуре, промывают водой, сушат над суль фатом магния, .упаривают, выделяют фениловый эфир 11-феноксикарбонилокси-1,2,4, 5-тетрагидоо-ЗН-азепино- 4,5- Ъ -хинолин карбоновой кислоты, нагревают его в 250 мл 1 н, соляной кислоты в течение 1 час до lOO-C, подщелачивают, экстрагируют хлороформом, упаривают, добавляют ацетон доводят до кипения и отсасывают. Выход 44%, т.пл. 232°С. Пример 1ОО. Этиловый эфир 1 1-окси-1, 2,4,5-тeтpaгидpo-3-aзeпинo- 4,5- Ы-хинолинкарбоновой кислоты. Из З-бензил-11-окси-1,2,4,5-тетрагид ро-ЗН-азепипо- 4,5-1}}-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты получают целевой продукт, выход 20%, т.пл, 252°С. Пример 1О1. Фениловый эфир 11-окси-2,3,4,5-тетрагидро- Н-2-азепипо- 4,3-1}}-хкт1с-линкарбоновой кислоты. Из 2-бензил-11-ОКСИ-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино- 4,3-|)1-хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты получают целевой продукт, выход 51%, т.пл.299ОС Пример 102. Гидрохлорид 3-ацетил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азеПИНО-Г4,5-Ъ 3-хинолина. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ъ -хинолина и ацетилхлорида аналогично примеру 66 получают конечный продукт, выход 60%, т.пл. 210°С (разл.) Пример 103. Гидрохлорид 3-ацетил-1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-ЗН-азепино- 4,5- Ъ1 -хинолина. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-фенил-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и ацетилхлорида аналогично примеру 66 получают целевой гидрохлорид, выход 90%, т.пл.210°С (разл.). Пример 1О4. 3-(4-X.opбeнзoил)-l, 2,4, 5-тетрагидро-11-метил- ЗН-азепино- 4, 1 -хинолина. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-3 Н-азепино- 4,5-Ь -хинолина и 4-хлорбензоилхлорида в пиридине с выходом 65% получают целевое соединение, т.пл. 163°С. Пример 105. Гидрохлорид 2-ацетил-2,3,4,5 тетрагидро-11-метил-1Н-азепино- 4,5- bl -хинолина. Из 2,3,4,5-тетрагидро-1 l-мeтил-lH-aзeпинo- 4,3-Ы-хинопина и ацетилхлорида, как в примере 66, получают целевой продукт, выход 75%, т.пл. 275°С (разл.). Пример 1О6. Гидрохпорид 2-ацетил-2,3,4, 5-тетрагидро-11-фенил-1 Н-азепино- 4,5-t) 1 -хинолина. Из 2,3,4,5-тетрагидро-11-фенил-1Н-азепино- 4,3-ЪЗ-хинолина и уксусного ангидрида получают с выходом 92% целевой продукт, т.пл. 275-С (разл.). Пример 107. Гидрохлорид 2-ааетил-11-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-азепино- 4,3- t)-хинолина. К 11,8 г (50 ммоль) 11-хлор-2.3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- 4,3-Ы -хинолина и 5,5 (55 ммоль) триэтиламина в ЗОО мл хлороформа добавляют по каплям 4,3 г (55 ммоль) ацетилхлорида, через 1ОО час промывают водой, упаривают, кристаллический остаток хроматографируют на колонне с силикагелем в системе бензол-ацетон (2:1). Гидрохлорид осаждают в изопропаноле изопропанольным раствором соляной кислоты. Выход 27%, т.пл. (разп.).

27 Пример 108. 2-Ацетип-2,3,4,5-тетрагидро-11-метип-1 Н-азепино- 4,3-Ь -хинопин-6-оксид. 6 г (23,8 ммопь) 2-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-11-метип-1 Н-азепино- 4,3-Ь -хинопина растворяют в 7 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 4 мл 30%ной перекиси водорода, нагревают 2 час до 6О-80°С, отгоняют растворитель, раст воряют остаток в 2н, едком натре, экстра гируют хлороформом, отгоняют растворитель и перекристаллизовывают остаток из этилацетата. Выход 83%, т.пл. 168°С. Пример 109. Этиловый эфир 1,2 4,5 -тетрагидро- 11 - метил-ЗН-азепино 4, 5-1 1-хинолинкарбоновойкислоты-6-окс Из этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-13 -хинолин карбоновой кислоты и перекиси водорода аналогично примеру 108 получают целевой продукт, выход 66%, т.пл. 164°С. Пример 110. 3-Ацетил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1) -ХИНОЛИН-6-ОКСИД. Из З-ацетил-1,2,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил-ЗH-aзeпинo- 4, 5- Ъ1-хинолина и перекиси водорода подобно примеру 1О8 получают целевой продукт, выход 83,5%, т.пл, 128°С. Пример 111. Этиловый эфир 2,3 4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-2-азепино- 4,3-Ъ1 -хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Как в примере 108, из этилового эфира 2, 3,4,5-тетрагидро-11-метил-1Н-2-азепино- 4,3-1з1 -хинолинкарбоновой кислоты и перекиси водорода получают целево продукт, выход 60%, т.пл. 129°С. Пример 112. Дшидрохлорид 3-оксиэтил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил -ЗН-азепино- 4, 5-131 -хинолина. К 4,24г {20 ммоль) 1,2,4,5-тетрагид ро-11 -метил- 3 Н азепино- 4,5- Ъ1 -хи нолина в 30 мл этилметилкетона добавляют 3,68 г (8О ммоль) окиси этилена и нагревают 6 час в автоклаве до ИО-С, отгоняют растворитель, растворяют остаток в разбавленной соляной кислоте, экстрагируют хлороформом, подщелачивают едким нат ром, экстрагируют хлороформом, сушат, от гоняют хлороформ, сушат и добавляют к остатку в этаноле изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход 33%, т. пл. 252 С (разл.). Пример 113. Дигидрохлорид 1,2, 4,5-тетрагидро- 3- (2-оксипропил) -11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ь -хинолина. Аналогично примеру 112 из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5281з -хинолина и окиси пропилена получают целевой продукт, выход 58%, т,пл.273°С. Пример 114. Дигидрохпорид 2- -оксиэтил-2, 3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3-Ыхинолина. Подобно примеру 112 из 2,3,4,5-тeтpaгидpo-ll-мeтил-lH-aзeпинo- 4,3- Ъ -хинолина и окиси этилена получают целевой продукт, выход 24%, т.пл. 268°С (разл.). Пример 115. Дигидрохлорид 2,3, 4,5-тетрагидро-2-(2-оксипропил)-11-метил-1 Н-азепино- 4,3- ЬЗ-хинолина. Аналогично примеру 112 из 2,3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азепино- 4,3- Ы-хинолина и окиси пропилена получают конечный продукт. Пример 116. Гидрохлорид бутилового эфира 1,2,4, 5-тетрагидро-21-метил-3-азепино- 4,5-tll-хинолинкарбоновой кисЦелевой продукт получают аналогично примеру 66, используя трет-бутиловой эфир хлормуравьиной кислоты. Выход 61%, т.пл. 212°С (разл.). Пример 117. Дигидрохлорид 1,2, 4,5-тетрагидро-3-(2-метоксиэтилэтил)-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ъ1 -хинолина. К 1,9 г (5О ммоль) алюмогидрида лития, суспендированного в 1О мл абсолютного ТГФ, добавляют по каплям теплый раствор 1,2,4,5-тетрагидро-3-( 2-метоксиацетил)-11-метил-3Н-азепино- 4,5- Ь -хинолина в 60 мл ТГФ, размешивают 30 мин, избыток алюмогидрида лития разрушают 6 мл этилацетата, добавляют 6 мл воды, отсасывают гидроокись алюминия, промывают ее. хлороформом, сушат органический слой над сульфатом натрия, сгущают, растворяют остаток в изопропаноле при нагревании и добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход 4,9 г (87%), т.пл. 2500с. Пример 118. Дигидрохлорид 3-гексил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ь 1 -хинолина. Из 3-капроил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ь -хинолина и алюмогидрида лития, как в примере 117, получают целевой дигидрохпорид, выход 83%, т. пл. 24О°С. Пример 119. Дигидрохлорид 3- -бутил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗНазепино- 4,5-1) -хинолина. Из З-бутил-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ь -хинолина и алюмогидрида лития аналогично примеру 117 выделяют целевое соединение, выход 85%, т.пл. 2780С. Пример 120, Гидрохлорид этилов го эфира 9,11-диметил-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5- Ъ -хинолинкарбоновой кислоты, 1,1 г (5 ммоль) 9,11-диметил-1,2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-13 хинолина растворяют в 30 мл бензола, добавляют 1 г (10 ммопь) триэтиламина в 10м бензола и 1,08 г (10 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, нагревают 2 час до кипения, охлаждают, смешивают с 50 мл ледяной воды и подщелачивают 2н, едким натром. Бензольную фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упарива ют, растворяют остаток в ацетоне при наг ревании и подкисляют изопропанольным рас твором соляной кислоты. Выход 85%, т.пл 212°С (разл.). Пример 121. Гидрохлорид этилового эфира 8-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-11 метил-3-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты. Из 8-хлор-3,2,4,5-тетрагидро-11-меOTIГх1 с; -1,1 тил-оН-азепино- 4,5-oJ-хинолина и эти- лового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 120 получают целевой пр дукт, выход 7О%, т.пл. 23О°С. Пример 122. Этиловый эфир 8, 11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-азепино- 4,3- Ъ -хинолинкарбоновой кислоты. Из 8, ll-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-aзeпинo- 4,3-Ь -хинолина и этилово- J. 11-dociinjiu- ,- J а -Л1Г1п -ЛИпа и cJinvi cw- ГО эфира хлормуравьиной кислоты аналогич но примеру 1 получают целевое соединение, выход 42%, т.пл. 132°С. Пример 123. Этиловый эфир 1,2 4,5-тетрагидро-11-оксиметил-З-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты. Используя этиловый эфир 1,2, 4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновой кислоты и алюмогидрид лития, в ТГФ при комнатной температуре получают целевой продукт, выход 12%, т.пл. 158°С. Пример 124. Этиловый эфир 1,2, 4,5-тетрагидро- 3- азепино- 4,5-1 -хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновая кислота-6-оксид. 7 г (22 ммоль) этилового эфира 1,2, 4,5-тетрагидро-З-азепино- 4,5-Ъ1 -хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновой кислоты суспендируют в 7 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 7 млЗО%-ной перекиси водорода, нагревают 16 час до 7ООС отгоняют растворитель, растворяют остаток в воде, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, упаривают и выкристаллизовывают остаток из этилацетата. Выход 2,7 г (37%), т.пл.202°С (разл.). Пример 125. Этиловый эфир 5-этокси-1, 2,4,5-тетрагидро-11-метил- 3-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Из этилового эфира 5-ацетокси-1,2,4, 5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- 4,5- Ы-хинолинкарбоновой кислоты аналогично примеру 124 получают целевой продукт, выход 23%, т.пл. 1300с. Пример 126. Этиловый эфир 5-окси-1, 2,4,5-тетрагидро-11 -метил- 3-азепино- 4,5-ЬЗ -хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Исходя из этилового эфира 5-окси-1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- 4,5- blхинолинкарбоновой кислоты и перекисиводорода, как в примере 124, получают целевое соединение, выход 17%, т.пл. 199°С. Пример 127. Этиловый эфир 5-окси-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5-t)-хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновая кислота. Из ЭТИЛОВОГО эфира 1,2,4,5-тетрагидро -3-азеш1Но 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновой кислоты-6-оксида и уксусного ангидрида в бензоле с последующим омылением 2-ацетоксисоединения получают целевой продукт, выход 1%, т.пл. (разл.). Пример 128. Этиловый эфир 5-окси-1,2,4,5-тетрагидро-11-оксиметип-3-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты. 1,5 г (4,75 ммоль) этилового эфира 5-окси-1,2,4,5-тетрагидро-11 -метил- 3-азепино- 4,5-Ъ -хинолинкарбоновой кислоты- 6- N-оксида в 50 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час до 110°С, отгоняют уксусный ангидрид и уксусную кислоту, добавляют 2н. соляную кислоту, нагревают ЗО мин с обратным холодильником, подшелачивают 2н. едким натром, экстрагируют хлороформом, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход 0,4 г (35%), т.пл. 1710с. Пример 129. Этиловый эфир 5-метокси-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-3-азепино- 4,5-Ь -хинолинкарбоновой кислоты. Из 2 г (б,65 ммоль) этилового эфира 5-окси-1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-З-азепино- 4, -хинолинкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ и 0,32 г (7 ммоль) 50%-ного гидрида натрия получают натриевую соль, которую метилируют

0,43 мл (7 ммоль) йодистого метиле-на. Выход 1,3 г (62%), т.пл. 2О°С.

Пример 130, Гидрохлорид этилового эфира 1, 2-дигидpo-ll-мeтил-3-aзeпинo- 4,5- Ь1-хинопинкарбоновой кислоты.

Из 1,2-дигидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1)3-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру

Ацилирующий агент

Хлорид масляной кислоты Хлорид пропионовой кислоты

Изобутирилхлорид

Капроилхлорид

Лауроилхлорид

2-Метоксиуксусная кислота

Трифторуксусная кислота

Метипсульфонилхлорид

п-Толуолсульфонилхлорид

Хлорид 4--хлорбензолсульфок

Реакцию проводят в бензоле.

« „

Получен гидрохлорид.

П р и м е р 141. Дигидрохлорид этилового эфира 2-f 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-Ь1 -хинолин-3-ил -уксусной кислоты.

К раствору 30 г (141 ммоль) 1,2,4, 5-тетрагидро-11-метил-ЗК-азепино- 4,5- tjJ хинолина в 200 мл бензола и 20 мл триэтиламина добавляют по каплям при температуре кипения 15 мл (141 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты, отфильтровывают гидрохлорид триэтиламина, отгоняют растворитель и обрабатывают остаток в этаноле этанольным раствором соляной кислоты. Выход 61%, т.пл. 2250с,

Пример 142. Дигидрохлорид этилового эфира 3--11,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗК-азепино- 4,5- Ы -хинолин-3 илг-пропконовой кислоты,

К раствору 5 г (23,6 ммоль) 1,2,4,5-тетрапшро-11-мет.тл--ь

-ХИКОЛГ.Т1

100 МП

наткой текпературе добавляют по каплчм 2,6 мл (24,0 ммоль) этиповотС эфирй ак риловой кислоты в 2О мл ягакопп, нагревают 2 час до температзры :;i- ieHii/-i, отгг

120 получают целевой продукт, выход 42%, т.пл, 218°С,

Примеры 131-14О, ,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН- азепиноТ4,5-Ь -хинолины получают при ацилировачми 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1)-хинолина различными ацилирующими агентами в пиридине. Полученные данные приведены в табл, 5.

Т а

лица

3-R

Т.пл., °С

Выход, %

67

130

72

128-13О

50 107

82 109

86 10О

79 116

66 147

73 265

ил 50

236 (разл

фонил73 189

няют почти весь этанол и добавляют этанольный раствор соляной кислоты. Выход 72 5% т.пл, 19ООС.

Пример 143. Дигидрохлорид 2- )l, 2,4,5-тетрагидро-11-ыетил-ЗН-азепино- 4,5- Ь3-хинолин-3-ил}-ацетонитрила,

Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-13 -хинолина и хлорацетонитрила аналогично примеру 142 получают целевой продукт, выход 25%, т,пл, 2500с,

Пример 144, Дигидрохлорид 3- |l, 2,4,5 -тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ы-хинолин-З-ил} -пропионитрила.

Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1) -хинолина и акрилонитрила аналогично примеру 141 получают целевой продукт, выход 86%, т.пл..

Пример 145. Дигидрохлорид-диметилймйд 2- Jl,2, -1, 5-тбтрагидро-11-метил -ЗН-авепино 4, 5-1) -хинолин-3-ил |-укСуСЕОЙ КИСЛОГЫ.

1.. 2,4. 5- reгргЛ-идро-11-метил-3Н-азепинс- 1.5-С J-хи;;илкка к хлорацетилдиметкламкдк яналогячнс };пи:.-сру 141 получают конечный продукт, выход 68%, т.пл. 261°С (разп.).. Пример 146. Морфопид-дигидрохлорид 2-|1,2,4,5-тетрагидро-3 1-метип-ЗН-азепино- 4,5-13 -хинолин-3-ип -уксусной кислоты. Исходя из 1,2,4,5-тетрагидро-11-мети -ЗН-азепино- 4,5-111-хинолина и хлораце типморфолида аналогично примеру 141 получают целевое соединение, выход 59%, т.пл. 253°С (разп.). Пример 147. Этиловый эфир 1,2 4,5-тетрагидро-11 -оксиметил- 3- азепино- 4,5- Ь -карбоновой кислоты-6-оксид. Из этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро -11-оксиметил-З-азепино- 4,5- Ъ -хино- линкарбоновой кислоты и перекиси водорода, как в примере 124, получают целевой продукт, выход 21%, т.пл. 207°С. Пример 148. Этиловый эфир 1(2, 4,5-тетрагидро-11-метил-8-трифторметил -3-азепино- 4,5- Ы-хиколинкарбоновой кислоты. Исходя из 1,2,4,5-тетрагидро-11-мети -8-трифторметил-ЗН-азепино- 4,5- bl-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты подобно примеру 120 получают целевое соединение, выход 98%, т.пл. 142°С. Пример 149. Этиловый эфир 1, 2,4,5-тетрагидро-11-метил-9-трифтормети -3-азепино- 4,5-131 -хинолинкарбоновой кислоты. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-9трифторметил-ЗН-азепино- 4,5-t}l -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 12О, выделяют целевой продукт, выход 90%, т.пл.152-С. Пример 150. Этиловый эфир 11-метокси-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5-1)1-хинолинкарбоновой кислоты. 3,7 г (11,6 ммоль) З-бензил-11-мето си-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-Ъ1-хинолина и 1,1 мл (11,6 ммоль) эти лового эфира хлормуравьиной кислоты размешивают 24 час при 5°С в 35 мл хлороформа, сгущают и хроматографируют на колонне с силикагелем в системе толуолацетон (8:1). Выход 62%, т.пл. 122°С. Пример 151. Этиловый эфир 11. -метокси-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4, -хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Из этилового эфира 11-метокси-1,2,4, 5-тетрагидро-З-азепино- 4,5-Ь1 -хинолинкарбоновой кислоты и перекиси водорода аналогично примеру 124 выделяют целевое соединение, выход 15%, т.пл. 135°С. Пример 152. 3-Бензил-11-(2-фенилэтил) -окси-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4, -хинолин. 4,5 г (15 мм ОЛЬ) З-бензил-11-окси-1, 2,4,5-тетрагидро-3И-азепино- 4,5-Ь -хинолина, 4,2 г (30 ммоль) 2-фенилэтилхлорида, 4,15 г (ЗО ммолъ) карбоната калия и 5 г йодида натрия в 100 мл бутанона-(2) кипятят 207 час, отсасывают и хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход 73%, т.пл. 2О°С. Пример 153. Гидрохлорид этилового эфира 11-(2-фенилэтил)-окси-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5-131 -хинолинкарбоновой кислоты. Из 3-бензил-11-(2-фенилэтил)-окси-1,2,4,5-тетоагидро-ЗН-азепино-Г4,5-Ъ1 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 150 получают целевой продукт, выход 51%, т.пл. 153°С. Пример 154. DL-11-Г1-карбоэтоксиэтил-( 1)-окси-1, 2,4,5-тетрагидро- -ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолин. 8 г (25,4 ммоль) дигидрохлорида 3-этил-11-окси-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5- ЬЗ-хинолина, 8,3 г (6О ммоль) карбоната калия, 5,3 г (ЗО ммоль) этиловог эфира 21 - ii - бромпропионовой кислоты и 5 г йодида натрия в 100 мл бутанона- (2) кипятяп 1О5 час, сгущают, смешивают с раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сгущают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформ-метанол (5:1) Выход 22,4%, т.пл. : 2ООС. Пример 155. Гидрохлорид этилового эфира ТЗ Ь -1 - - -карбэтоксиэтил-(1)1-окси-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4,5-1)1-хинолинкарбоновой кислоты. Из З-этил-11- 1-карбэтоксиэтил-( 1) -окси-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- 4,5-Ь -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 15О получают целевой продукт, выход 39,5%, т.пл. 133°С. Пример 156. Этиловый эфир 11хлор-1, 2,4,5-тетрагидро-3-азепино- 4, -хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Из этилового эфира 11-хлор-1,2,4,5тетрагидро-3-азепино- 4,5- ЬИ-хинолинкарбоновой кислоты и 30%-ной перекиси водоода аналогично примеру 124 получают цеевой продукт, выход 29%, т.пл. 170°С. Пример 157. Этиловый эфир 11окси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-2-азепино 4,3-Ь1 -хинолинкарбоновой кислоты. Из 2- бензи№-11-окси- 2,3,4,5-тетраидро- 1Н- азепино- 4,3- Ь1 -хинолина и этиового эфира хлормуравьиной кислоты подобно примеру 150 выделяют целевой продукт, выход 9%, т.пл. 285°С. Пример 158. Этиловый эфир 1,2 4,5-тетрагидро-11-метил-7-трифторметил-3-азепино- 4,5- Т -хинолинкарбоновой кислоты. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-7-трифторметил-ЗН-азепино- 4,5-1 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кис лоты аналогично примеру 120 получают це левое вещество, выход 92%, т.пл. 136°С. Пример 159. З-Амидино-1,2,4,5 -тетрагидро-11-мети л- 3 Н- азепино- 4,5- ЬЗ-хинолин. 5 г (23,6 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5-1) -хинолина растворяют в 2,7 мл ледяной уксусной кис лоты и 2О мл этанола, 72 час перемешивают при комнатной температуре с 1,12 г (26,6 ММОЛБ) цианамида, растворяют выде ленный продукт в воде и осаждают едким натром. Выход О,6 г (1О%), т.пл.140°С. Пример 160. З-Карбамоил-1,2,4, 5 тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- Ь -хинолин. 3,3 г (11,6 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил-ЗН-азепино- 4,5- til -хинолина в 5О мл воды обрабатывают 0,О4 г (11,6 ммоль) цианата калия при комнатно температуре. Через 4-6 час выкристаллизо вывается продукт реакции. Выход 1 г (34% т.пл. 215°С (разл.). Формула изобретения 1. Способ получения производных хинолина общей формулы где А - группа общей формулы-СH Nff-j R,- водород, - алкил; 11 ci водород или галоген, окси- или карбоксигруппа, неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, С„-С„- циклоалкил, -алкокго оJ. о сил, который может быть замещен на фенил или .-карбалкоксил, Ср-С -карбалкоксил, оксиметил, фенил, фенокси, аминогруп-iпа, остаток пирролидина или морфолина;одинаковые или разные, водород или галоген, метил, окси-, метокси-, циано-, амино-, нитрогруппа, трифторметил, карбокскгруппа, ацетил, С -С -карбалкоксил или два радикала из , R или R вмесОт:Оте образуют метилендиоксигруппу; водород, неразветвленный или разветвленный -алкил, который 1 fo может быть замещен на окси-, мвТОКСИ-, карбокси-, цианогруппу, диметиламинокарбонил, морфолинокарбонил или С2-С6-карбалкоксил,незамещенный или замещенный на метоксил неразветвленный или разветвленный алифатический ,незамещенный или замещенный на галоген бензоил, С -С -карбалкоксил,С .- С -карбциклоалкоксил, незамещенный или замещенный на метил бензил, замещенный на метил или галоген фенилсульфонил, С -С алкенил, фенил, трифторацетил, амидиновый остаток, амидо-, тиоамидогруппа, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил или метилсульфонил;водород или вместе образуют двойную связь, их солей или их изомеров, ающийся тем, что соедией формулы Y.BI -в 1 имеют вышеуказанные значеDнизщий С -С -алкоксилилиВиВ кислород и У и У - водород, зший -алкоксил, D вмесбразуют двойную связь и У ли Б вместе с У образуют язь и У- водород., взаимодействию с соединением улы 37 где Rn - имеют вышеуказанные аначения;2, цианогруппа ипй остаток общей формулы , - где К имеет те же значения, что и R, и моно- или дизамещенная аминогруппа, при водоотщепляющих условиях с последующим выделением йройукта в свободном виде, fe Ьййё СОЛИ или разделейиЫ бмеси изомеров. 2. СЬособ по n.i, обличающий535034 38 с я тем, что в качестве водоотщепляющего средства применяют раствор едкого натра, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, хлорокись фосфора, полифос ° кислоту или л-тoлyoлcyльфoкиcлo ™« образующуюся воду постоянно реакционной смеси в виде азеот ропа, 3. Способ по пп.1 и2, отличающ и и с я тем, что реакцию проводят при Q 20ООС.