1
Изобретение относится к способу получения новых сульфонилмочевин обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения производных сульфоиилмочевип, в частности бензоилсульфонилмочевин, заключающийся в том, что соответствующие сульфонамиды подвергают взаимодействию с замещенными изоцианатами. Применение известного способа позволяет получить новые соединения.
Предлагаемый способ получения сульфонилмочевин формулы 1
О
О
RrA-C-K. /l.x SOo-NH-C-T IbEo (CH,V .
где Ri - алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-4 атома углерода; фенил, незамещенный или замещенный алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода, метилом или трифторметилом, одним или двумя атомами галогена или метоксигруппой в положении 2 и атомом хлора в положении 5; дефеиил, анафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил-(1), инданил-(1) или бензил;
Кг - н-бутил, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1--2 атомами углерода или адаман тил-(1);
А - связь, соединяющая два атома углеро да или бивалентный алифатически углеводородный радикал с 1-5 атомами углерода, незамещенный или aaMeHieiiHNji фенилом;
п - 1 или 2,
или их солей, заключается в том, что суль фонамид формулы П
VО /
И I Е,-Л -C-N
:(.
(г.но;;
преимущественно его соль с П1,елочн1,1м метал лом, подвергают реакции с njuiuiaH;nnM формулы И1
O :C N---R2
где RI, А, R2 и п. имеют указанн 1с ныню значения, преимущественно в среде органического растворителя, в присутствии иеорганического третичного органическо1о осио вания при 50-150°С, с выделением целевого продукта известными приемами.
Реакцию сульфопамида формулы П с изоцианатом формулы III проводят в инср ном
растворителе, предпочт1ггелыю, и присутствии неорганического или третичного органического основания, лучше при новышенной температуре, особенно нри темнературе между 50 и 150°С. В принцине реакцию можно нроводить и нри комнатной темнературе, но тогда время нротекания реакции значительно длин)1ее. В качестве неорганических оснований применяют гидроокиси щелочного металла, а в качестве третичных органических оснований, например, пиридин. Целесообразным является сначала нолучить щелочную соль сульфонамнда формулы II, а затем ее нодвергнуть реакции с изонианатом формулы III. В качестве растворителей могут быть иснользованы днметнлформамид, днметилсульфоксид н нитробензол. Полученные соединения формулы I могут быть с номощью гидроокисей щелочных или щелочноземельных металлов нереведены в соответствующие соли, предпочтительно в соли натрия. Пример 1. 1,2,3,4-Тетрагидроизохннолин7-сульфонамидгидрохлорид. а)175,2 г (1 моль) 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, растворенного в 80 мл хлороформа, нрн охлаждении льдом с новаренной солью нри темнературе 8-15°С прикапывают в 844 г (7,24 моль) хлорсульфоиовой кислоты. После стояния в течение ночи при 20С реакционную смесь нриканывают к избыточному количеству льда. Посредством экстракции хлороформом, просушивания, фильтрации и унаривания хлороформовой фазы нолучают 232 г сырого сульфохлорида с консистенцией меда. б)Полученный согласно а) сырой 2-ацетил1,2,3,4-тетрагидронзохинолин-7 - сульфохлорид (232 г) носредством нагревания переводят в жидкотекучую форму и смешивают с 600 мл концентрированного водного аммиака. В теченне 1 час размешивают; затем отсасывают от беснветпого осадка, промывают многократно водой и один раз ацетоном и просушивают нри 80°С/0,1 торр. Получают 172 г сульфонамида с т. нл. 220-224°С. Найдено, %: С 52,40; П 5,79; N 10,53. CnHMN203 (254,2) Вычислено, %: С 51,97; П 5,55; N 11,02. в)172 г 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолин-7-сульфонамида в течение 3 час нагревают с дефлегматором в 1,4 л нолуконцентрированной соляной кислоты. Затем добавляют активированный уголь и фильтруют в горячем состоянии через слой целита. Раствор унаривают в вакууме до начала кристаллизации и затем охлаждают. После отсасывания и нросушки нолучают 105 г гидрохлорида желаемого соединения с т. нл. 212-217°С (Свободное основание нлавится нри 176- 180°С). Найдено, %; С 43,30; Н 5,35; N 10,89. С9П,зСШ2025 (248,7) Вычислено, %: С 43,50; Н 5,27; N 11,24. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-7-сульфонамидгидрохлорид. а) 7,61 г (0,40 моль) 2-ацетил-7-амино1,2,;3,4-тетрагидроизохинолина с т. нл. 107- 108°С (литературная т. пл. 109-111°С) растворяют в 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и при темнературе (максимальной) +5°С диазотируют с раствором из 3,04 г {0,044 моль) NaNO2 в 6 мл воды. К раствору соли диазония добавляют 3,04 г (0,032 МОЛЬ) свободного от воды NaC, нагревают до температуры 30°С и быстро размешивают нри темнературе 30°С в 40 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной SOs и содержащей 2,2 г (0,0129 моль) СиСЬ-21 20. Наружным нагреванием устанавливают внутреннюю темнературу 48°С, при которой размешивают в течение 25 мин. Темно-коричневый реакционный раствор разбавляют 60 мл воды и экстрагируют в холодном состоянии эфиром. Эфирный экстракт нромывают разведенным NaHCOs, Na2CO3 - раствором со значением рН 8-9 и водой, высушивают над i ia2S04 и вынаривают в вакууме досуха. Остается 7,0 г сырого сульфохлорида с медообразной консистенцией. б)К 6,2 г (22,6 моль) полученного согласно нункту а) сырого сульфохлорида добавляют 30 мл концентрированного аммиака и нри ледяном охлаждении неремешивают в течение 1 час. Кристаллизат отсасывают, нромывают три раза водой и дважды - ацетоном. Получают 4,3 г сульфонамида с т. нл. 223- 226°С. Найдено, %: С 52,10; Н 5,57; N 10,70. Ci,H,4N203S (254,2) Вычислено, %: С 51,97; Н 5,55; N 11,02. в)4,0 г нолученного согласно нункту б) 2- ацетил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохиполин - 7сульфонамида и 60 мл 10%-ного НС1 нагревают в течение 2,5 час с дефлегматором, затем кипятят с небольшим количеством активированного угля. Отфильтрованный через целит раствор вынаривают в вакууме досуха. После нерекристаллизации из метанола нолучают 3,3 г гидрохлорида желаемого соединения с т. нл. 215-218°С. Найдено, %; С 43,60; Н 5,41; N 10,99. C9H,3C1N202S (248,7) Вычислено, %: С 43,50; Н 5,27; N 11,24. 2-(3-Фенилпронионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолнн-7-сульфонанид. В суспензию из 548 г (2,2 моль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонамидгидрохлорйда с т. нл. 212-217°С в 4 л пиридина (перегнанного над ВаО), размешивая и охлаждая, нриканывают хлорид гидрокоричной кислоты таким образом, чтобы температура реакционной смеси не нревышала -|-15°С. После размешивания з течение 4 час при темнературе 20°С ниридин отдестиллировывают в вакууме. Кашеобразный остаток растирают с 3л воды, затем отсасывают, еще раз растирают с 4 л воды и снова отсасывают. Посредством перекристаллизации высушенного твердого продукта из метанола и диметилформамида (3:1) получают 440 г желаемого сульфонамида с т. пл. 218-222°С.
Найдено, %: С 63,00; Н 5,80; N 8,16.
CisHzoNzOa (344,4)
Вычислено, %: С 62,78; Н 5,85; N 8,13.
Пример 2. (3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонил -3циклогексилмочевина.
41,4 г (0,12 моль) 2-(3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонамида с т. нл. 222-227°С с эквимолярным количеством одпонормальной NaOH (120 мл) и 200 мл этанола выпаривают в вакууме досуха. После 30 мип просушивают при 80°С/12 мм рт. ст., полученную таким образом натриевую соль сульфопамида суснендируют в нитробензоле и добавляют по каплям 15,05 г (0,12 моль) циклогексилизонианата. По истечение 5 час размешивания при температуре реакционной массы 95°С охлаждают. Отцентрифугированный осадок растворяют в горячей воде, раствор после охлаждения извлекают эфиром и смешивают с избыточным количеством коннентрированпой НС1/лед. Осадок промывают большим количеством воды, хорошо oTcaci)вают сухим воздухом и поглощают этанолом. После упаривания в вакууме остаток растворяют в горячем эфире уксусной кислоты. Высушенный посредством ЫагЗОд и отфильтрованный раствор эфира уксусной кислоты упаривают так, что раствор при температуре кипения остается прозрачным. При охлаждении выкристаллизовывается 31.5 г сульфонилмочевины с т. пл. . В тонкослойной хроматографии одно пятно.
Найдено, %: С 64.00; Н 6,55; N 9,02.
С,5Нз,Ыз045 (469,6)
Вычислено, %: С 63,95; Н 6,65; N 8,95.
Аналогичным образом получены:
а)(2-Фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфо тил - 8 - пиклогексилмочевина. Из 10,3 г 2-(2-фенилпропионил)1,2,3,4-тетоагидоохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 199-201°С и 3,76 г никлогексилизоциапата); выход 10,6 г с т. пл. 195-197°С -этанол).
Найлено. %: С 63.80; Н 6,75; N 8,80.
C,5H3,N.,0,iS (469.5).
Вычислено, %; С 63,80; Н 6,75: N 8,80.
б)1 - 2-Анетил-1.2,3,4-тетрагидооизохитюлин-7-сульфопил1 -3-пиклогексилмочеви 1а (из 11,1 г 2-апетил-1,2,3.4-тетрагидроизохинолип-7сульфонамида с т. пл. 220-224°С и 5,46 г циклогексилизонианата); выход 8.4 г с т. пл. 100-110°С (псаждепие кислотой).
Найпено. %: Г, 56,80- Н 6.71; N 10.70.
C,gHo5N,O..S f379.4)
Вычислено. %: С 56.98; Н 6,64; N 11,07.
в)1-Г2-Бепзоил-1.2,3,4-тетрагидроизохитюлин-7-СУльфонил1 -3-т1иклогексилмочевина (из 18.0 г 2-бензоил-Г2.3,4-тетрягитпоизохиноли117-сульфонамида с т. пл. 222-224°С и 7,15 г пиклогексилизочианата); выход 10,4 г с Т. пл. 150-155°С (метилэтилкетон).
Найдено, %: С 62,60; Н 6,12; N 9,31. C23H27N30.,S (441,5)
С 62,57; Н 6,16; N 9,52.
Вычислено,
г) (3-А тилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолен-7-сульфонил -3 - циклогексилмочевина (из 19,8 г 2-(3-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронзохинолшь 37-сульфонамида с т. пл. 240-247°С и 7,5 г никлогексилизоцианата); выход 5,2 г с т. нл. 154-158°С (нри растираНИИ с эфиром после хроматографии на колонне) .
Найдено, %: С 63.00; Н 6,27; N 8,79.
C24H29N304S (455,6)
с 63,30; Н 6,42; N 9,22.
Вычислено,
О
д) (4-.Метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолеи-7-сульфоиил -3 - никлогексилмочевина (из 21,4 г 2-(4-мет 1лбензоил)-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-7-сульфопамида с т. пл. 230-235°С и 8,14 г ииклогексилизопианата);
выход 6,2 г с т. нл. 130-135°С (при растирании с эфиром носле хроматографии па колонне).
Найдено, %: С 63,00; Н 6,40; N 8,79.
C24H29N.O.S (455,6)
Вычислено, %: С 63,30; Н 6,42; N 9,22.
е) 1 - 2- (3-Метил-З-фенилнропионил) -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-сульфонил -3 - пиклогексилмочевнна (из 14,34 г 2-метил-3-фенилпропионил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолип - 7сульфонамида с т. пл. 214-215°С н 5,01 г пиклогексилизонианата); выход 9,8 г с т. пл. 104-110°С (осажг1;ение кислотой).
Найдено, %: С 64.50; Н 6,93; N 8,72.
С5бНззМз045 (483,7)
Вычислено, %: С 64,50; Н 6,93; N 8,72.
ж)1-Г2-(о:-Нафтоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохиполин-7-сульфонил -3 - пиклогексилмочевина (из 18.3 г 2- а-нафтоил-1,2,3,4-тетрагидро изохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 240-
245°С и 6,3 г никлогексилизоцианата); выход 4,5 г с т. пл. 170-175°С (после хроматографии на колонне при растирании с ацетоном). Найдено. %: С 65.90; Н 5,85; N 8,74. Со7НоКТзО45 (491,6) Вычислено. %: С 66.00; Н 5.95; N 8.55.
з)1 - 2- (2-.Метоксибензоил) -1,2.3,4-тетрагидроизохинолин-7-с Льфоннл - 3 - циклогексилмочевина (из 13,9 г 2- 2-метоксибепзоил1,2,3,4-тетраги1роизохинолин-7 - сульфонамид.а
с т. пл. 232-238°С и 5.02 г тщклогексилизоцианата); выход 9.5 г с т. пл. 145-150°С (этанол).
НаЙ1ено. %: С 60.60; Н 6,18; N 9,09.
С94НпаЫз055 (471.6)
Вычислено. %: С 61.14; Н 6.20; N 8.91.
и) 1- 2- (4-Метокспбепзоил) -1,2.3,4-тетрагидроизохииолиц-7-сульфонил - 3 - циклогексилмочевпиа (из 13.9 г 2-(4-метоксибеняо 1л)1.2,3.4-тстпаг1Г1Пгп1зохи 10.1ин-7 - сульфо({амида
г т пп 220-225°С и 5.0 г цпклогексилизо(гианатг): выхоч 7.0 г с т. пл. 196-198°С (метплэтил-етотЛ.
Найчено, %: С 60.80: Н 6,17; N 8,86.
С.дНоцКзОзЗ (471.6) Вычислено, 7о: С 60.14: Н 6,20; N 8,91.
и) I 2-Фс11;и1.ет11Л-1,2,3,4-тетрагидроизохи1и).-|И11-7-су,чьфопи,л - 3- циклогексилмочевина (из 5,47 г 2-фенацстил-1,2,3.4-тетрагидрсизох1111ол1111-7-сульфонамида с т. пл. 182-187°С. II 2,12 г цшчлогексилизопианата); выход 5,0 г с т. ил. ()астира11ие со сложным .1м II простым эфироад).
Ппйлспо -;,: С 63,00- Ы 6,52; N 9,14.
CoJIoqNgO-S (455,6)
Вычислено, %: С 63,28; И 6,42; N 9,22.
к) (3,3-Дифс11илпропионил)-1,2,3,4-тетр;|Гидр()изохнп()лии-7-сульфонил -3 - циклогексиллгочсвииа (и;; 12,6 г ,3-дифеиилпрог1ИОHii.i-1,2,3,4-тсграгидроизохи1юлин-7 - сульфон;мида с т. пл. 246-255°С и 3,80 г пиклогексилизоцпапата); иыход 9,55 г с т. пл. 171 - 1 74( (апсгои с добавлеипем воды).
Манлспо, %: С. 68,20; М 6,34; N 7,65.
C iIlLsNaO, (545J)
Вычислено, %: С 68,23; И 6,46; N 7,70.
л) 1-|2- (4-Фе11илбутирил)-1,2,3,4-тетрагидрои:;(();1Ин-7-с.ль(|) - циклогексилмочеГЛ111Л (из 7,17 г 2- 4-фсиилбутирил -1,2,3,4-тет|),1гидро11зо ипол1111-7-су.ль(|к)намнда с т. пл. 140- 146°С и 2,51 г циклогексилизоинаната); 2,7 г с т. ил. 77-85°С (эфир и добавка иегроле| п101Ч) а((.)ира).
Найдено, %: С 64,80; И 6,79; N 8,39.
С2бНззКзО45 (483,7)
Вычнслеио, %: С 64,58; Н 6,88; N 8,69.
м) (3-Вензоилпропионил)-1,2,3,4-тетранзохиноли11-7-сульфоиил1 -3 - диклогексилмочевииа (из 3,37
(3-бeнзoилпpoииoинл 1,2,3,4-тетраизохи11оли1 -7-сульфонамидас
т. пл. 187-189С и 1,14 г циклогексилизоцианата); выход 3,7 г с т. пл. 183 184°С (адето и) .
Найдено. %: С 62.50; II 6,20; N 8,26.
C.rjr-nNiiOsS (497.7)
Вг.гчнслено, %: С 62.77; Н 6.28; N 8,45.
и) 1 (3-/г-.Метн.1фе11Илпрониопил) -1,2,3,4тстрагпдроизохии(М1ин-7 - сульфонил -З-киклогекги.шочсвниа (из 6,10 г 2- 3-л-метилфенилиропиоии.ч - 1,2,3,4 - тстрагидроизохиполин - 7сульфонпмида с т. ii,i. 154- 160°С и 2,13 г ник.югскси.пнзоиилнлта); выход 4,5 г с т. пл. 134 13(iT. (,тй эфир).
ilriM :см1о. %: Г. .50; Н 6,89; N 8,52.
.,,N,OiS (483,7)
Вычиглспп. %: Г, 64,58; Н 6,88; N 8,69.
о) (3 -/. - Трпфтормстилфениолпропиоиил -1,2,3,1-тсгрпг-идроизохинолин - 7-СУЛьфопи.м К3-11иклп -е1 сп.лмочевииа (из 3,10 г 2-ГЗ-птр1иЬт1)11М(ти.:г(1 еиплпроп1опил1 - 1,2,3,4-тетрагидроиз()хиио,1нп-7-еульфонамида с т. пл. 184--186Т, и 0,95 г дпклогексилизотшяиятл : выхо:т 1,7 г с т. пл. 130-133°С (уксусный
Э|}11Ш).
Ilainiriin. n/n: С 58.10; Н 5,80; N 7,81.
r,nl-bnF.N.,0,,S (537,6)
Вычислено. %: С 58,09; Н N 7.Я.
и} 1 -{2-ГЗ- (2-МетоксисЬег1и.г1| -ипопчонилТ 1,2,3,4-тетпаги:1поизохннолии-7 - сульгЬонил)-3иик.чо|-екг11.:|М(1чог.иил, (и.;, 11,2 г 2- 3- 2-метокснфенпл - пропноппл) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 232- 238°С и 3,76 г циклогекснлизоциаиата); выход 11,1 ГС т. пл. 194-196°С (с разложением) (этанол).
Найдено, %: С 62,50; Н 6,75; N 8,45. CseHssNsOsS (499,6)
Вычислено, %: С 62,51; Н 6,66; N 8,41. р) (2-Феи11лбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолии-7-сульфоиил - 3 - циклогексилмочевина (из 6,9 г 2- 2-феиилбутирил -1,2,3,4тетрагидроизохииолии-7-сульфоиамида с т. пл. 158°С и 2,41 г циклогексилизоднаната); выхоч 5,7 г ст. пл. 181 -185°С (этанол). Найдено, %; С 64,60; Н 7,02; N 8,70.
C.sHj-iNsO.S (483,7)
Вычислено, %; С 64,58; Н 6,88; N 8,69. Пример 3. Соль натрия (3-ж-хлорфепилнронионил)-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолии7-сульфонил -3-циклогексилмочевина 11,4 г
(0,08 моль) 2-(3-.и-хлорфеиилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохннолин-7 - сульфонамида с т. пл. 172-174°С, раствор из 1,68 г (0,03 моль) КОН в 20 мл воды и 100 мл этанола выпаривают досуха в вакууме. Сухую калиевую соль сульфонамида прибавляют в 300 мл нитробензола. Носле прикапывания 3,76 г (0,03 моль) никлогекснлцианата размешивают в течение 5 час ири температуре 100°С. Нитробензол удаляют посредством дистиллянии пяром. Полученный остаток растворяют в горячей воде. Горячий раствор фильтруют через 6-3 фильтр Фритта в размешанную смесь из льда и избыточной концентрированной соляной кислоты. Отфильтрованный
осадок обрабатывают активированным углем в горячем этанольном растворе. В отфильтрованиы; этаиольный раствор добавляют 1 эквивалент NaOH, растворенный в минимальном количестве вод,ы. При охлаждении выкристаллизовывается 6,5 г соли натрия с точ коГ; разложения от 280°С.
Вычислено, %; С 57,08- Н 5,56; N 7,99.
C.sH.nClNaO.SNa (526,1)
Вычислено, %; С 57.30; Н 5,67; N 7,80.
На1-риевые соли ;-ругих производных сульфоннлмочевии получают аналогично.
Пример 4. (2-/г-хлорфенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолии-7 - сульфонил -З-диклогексилмочевина.
В раствор из 4,23 г (11,2 ммоль 2-(2-,г-хлорфенилнронио1шл)-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин-7-сульфодамида с т. пл. 147-150°С и 1,26 г (11,2 ммоль) третичного бутилата калия в 30 мл свободного от воды диметилформамида при температуре О-5°С добавляют, прикапывая, 1,50 г (11,2 ммоль) никлогексилизоцианата. Размешивают в течение 2 час при температуре О-5°С. Затем отфильтровывают и подкисляют 2 N НС1. Выпавший мазеобразный осадок отсасывают и растворяют его в сложном уксусном эфире. Раствор сложного укцусного эфира промывают водой, высушивают над NajSO.i и остаток выпаривают и хроматографируют на колонне с кизельгелем (циклогексан ; ацетон: ледяная уксусная
