Способ получения производных пиразола Советский патент 1976 года по МПК C07D231/16 

Изобретение относится к способу полу.чения новых соединений производных пиразола формулы

N0,

ч

R

Л

Т

где Г - низший алкил, незамещенный или замешенный галоидом,, оксн- или низшей алкоксигрунпой, низшим алкоксикарбонипом, карбоксигруппой или низшим алкенилом;

S - атом водорода, низший алкил, галоид или низшая алкоксигруппа;

R - один из остатков R

w -о

N-KJ

с

НАИ

К -С - я,

NH,

Н R.

где R - бкси-г, низшая алк шоилокси--, {нйзшая алкоксикарбонилоксн-, или ниаша алкоксигруппа, причем алкоксигруПМ мо жет быть замешена галоидом или низшей |алкоксигрушюй, фенилкарбонилокси-, фенилiнизший алкилкарбонилокси-, фенил-низший алкенилкарбонилокси-, пиридил-низший ал:килкарбонилокси- или пиридилкарбонилокси-группой, причем фенильные и пирядилыгьи остатки могут быть замешены низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или гплии дом;

р..- низший алкнл шт фенил;

- атом водорода или низший алкил, или R и RC вместе с атомом углерода,

с которым они свЯчЗаны, образуют ,5-, 6или 7-4JieiiHoe алициклическое кольцо, или их солей.

Эти соединения обладают 4изиЬлогически активными свойствами. основан на изве-тных синтезах амипоксимои и их 25 iреакциях. Предлагаемый способ заключается в TON:, что произвп/цп.ге )азс)ла ,чы V -irNO. О i где R и R. имеют указанные значения R - один изостатков -СйМ . -с или -с где К - низший алкил, подвергают взаимодействию с гидрокси ламином в среде инертного растворителя при температуре от О С до температуры кипения растворителя, образующиеся производные пиразол-5-карбоксамидоксима (}юрмулы где К и Р. имеют указанные значения выделяют или подвергают взаимодействию с алкилирув:)пшм или ацелируюшим аг том, ИИЗПП1М алкиловым эфиром хлормуравьи {ой кислоты или с карбонильным соеди нен и ек-( формулы где Р. и Jx имеют указанные -знйченйя или его ацеталем и выделяют целевой продукт или полученные рацематы расщепляют на оптические антиподы, или переводят продукт в соль. Соединения формулы И подвергают взаимодействию с гидроксиламином в таких инертных растворителях, как в низпшм алк ноле, предпочтительно метаноле или этано ле, в диметилформамиде, хлорированном уг леводороде, предпочтительно хлористом ме гилене или хлороформе, в эфире, наирТамер диоксане или диэтиловом эфире, в углеводороде, как бензол, или диметилсульфоксиде. Предпочтительна температура реакиин между О С и те;;1пературой кипения реакц онной :меси; предпочтительный температу HF..ifi иtlтenвaл 40-60 С. Давление не явля критическим; реакцию проводят пред2почтительно в открьгго.м сосуде. При использовании соедииолии форк1улы 11 где К нитрил в качестве ИСХОЛРЮГО материала,реакцию осуществляют предпочтите/1ьно в безво/и ых условиях, поскольку в присутствии воды вследствие побочных реакций образуются .нежелательные количества соответствующего амида. Переработку реакционной смеси осуществляют путем удапения растворителя и перекристаллизации остатка. Соединения формулы обрабатывают низ1иим йлкилирующим агентом и в зависимости от последнего получают соединения структурной 1 юрмулы I , где R - низший алкоксиостаток, который з соответствующем случае может быть замещен галоидом или низщим алкоксиостатком. Если, например, в качестве алкилирующего средства применять йодистый метил, получают соединение формуль I , где R -метоксигруппа. При проведении реакции алкилирова}|ия предварительно соединение формулы ПС переводят в соль щелочного или щелочноземельного металла. Для этого соединение формулы 1И растворяют п {изшем штаноле, предпочтительно метаноле или этаноле, после чего в смесь добавляют апкогопят щелочного или щелочгюземелрзного металла, предпочтительно метилат или этилат натрия. Солеобразование можно осуществлять и в диметилформамиде, добавляя гидрид щелочного или щелочноземельного металла. Полупенную соль подвергают взаимодействию с алкилируюшим агентом в инертном ор1ганическом растворителе, предпочтительно таком, который был использован для со-Ц леобразоваиия. Применяют обычные алкили-, рующие аген1ы, как например галогениды, за исключением фторидов, алкилсульфонилоксисоединения, предпочтительно мез1тлоксипроизводные, или арилсульфонилоксисоединения, предпочтительно тозилоксипроизводные. Реакцию проводят преимущественно при те {пературе от О С до температуры кипения реакнионной смеси, предпочтительно при Температуре дефлегмации. При использовании сообых алкилируюпшх средств, например низщего алкокси-низщего алкилгалогенида, как метоксиметилхлорид, реакцию рекомендуется проводить при температуре ниже О С, предпочтителыго от -30 до -50 С. Давление не является критическим; реакцию можно проводить в о .крытом сосуде. . Ацилированпе соединения формулы Щ осуществляют функциональными производными карбоновых кислот, соответствующих указанным- для К в соепи;1ении формулы I ацильным ocTaTjcoM, }ianpn.-fep низщей алканкарбоновой кислоты, кик уксусная, низшей .;лкнлкг1рбо овой, бен чойния. В качеств pe.iK ином нос iif.icoGiioro функцноисхпьного про ИЗПОГ.НОГО Kap6oH(.)DOii кислоты при 11И1ЛИр1 ваини соелинеинй с юрмулы 11 применяют, например, йнгндрид (как ацета 1гндрид, ангиприд хлоруксусной кислоты и т, п,), галогелаигнарид кислоты ( как хлористый ацетил, гидрохлорид хлористого изоникотин ила, хлористый изоникотиноил и т. п.), имидазолид (как имидазолиды пиколиновой метоксиуксусной, ИИКОТИРЮВОЙ кислот) или другие применимые в качестве ацилируюШих агентов производные. УСЛОВИЯ реакции зависят от производного карбоновой кислоты, применяемого в качестве ацилируюшего агента, реакцию можно провод,;ть при кохтатной температуре, ниже или выше ее. Реакцию предпочтительно осуществлять в инерт5 ом органическом растворителе: углеводороде, как бензоле или толуоле, хлорированных углеводородах, как хлористом метилене, эфирах, как тетрагидрофураие, или диметилформамиде, пиридине и т, п. Взаимодействие соединений формулы}|1 с низшим алкиловым сложным эфиром хлор муравьиной кислоты предпочтительно осуществляют в инертном органическом раст ворителе, как эфире,- предпочтительно диок сане или тетрагидрофуране, хлорированном углеводороде, как хлороформе или хлористом метилене, или в пиридине. Температура О - 40 С, предпочтительно от О С до комчатной. Е заимодействие соединений формулы III с соединениями формулы IV или их ацеталями можно осуществлять в инертном органическом растворителе или без него. При применении растворителя с температурой кипения ниже температуры реакции реакцию провоД1т в замкнутой системе, например автоклаве или тугоплавкой трубке. Если температура кипения растворителя блиэда от температуры реакции, то реакцию можно осуществлять с обратным холодильником, если она выше температуры реакции - то вполне достаточен нагрев до этой температуры, К инертным органическим растворителям относятся, например, эфиры, как диизопропиловый эфир или тетрагидрофуран, спирты, как метанол или этанол, углеводороды, как бензол или толуол , гадоидирован ные углеводороды, как XJ opoфopм или дихл этилен и высокополярные растворители, как диметилформамид. Реакцию можно проводить при нормальном или повышенном давлении. Предпочтительный температурный интер вал для реакции взаимоде11ствия соединени формулы 1И с соеличевпгями формулы W ил ; их ацетшшми 50-1.50 С. Сх:о(Х) продинчгительной является TeNineporypn 90-120 С. Л ож;го получить олтгпески олтюродные , соединения структурной 4P 1У ь путем расшепленяя соответствующих рлпематс и, -которое прокаволят взаимоденсгвием рацематов с соответствующей оптически активной кислотой, разделением обеих получен. ных диастереоизомерных солей, например фракционированной кристаллизнцией, и затем освобождением оптически разнородных оснований. ; Соединения формуль I , обладающие более чем одним центром асимметрии, могут быть получены в разшлх диастереоизомерных формах. Смесн таких диасте1:1еоизомеров можло разделить на отдельные рацематы соответствующими методами разделе: ния, рацематы - на их оптически однородные компоненты. Соединения структурной формулы I представляют собой основные или частично амфотерные вещества. Мх соли можно получить из соответствующих оснований общеизвестными способами путем взаимодействия с соответствуюц1ими неорганическими или органическими кислотами, как соляная, бромистоводородная, серная, уксусная, яш прная, малеиновая, метан-, бензол-- или t -толуол-сульфоновая кислота и другие. Некоторые из исходных соединений 4 мулы II , где Ч .циашрупца, также новьге. Пример 1, 11,7 г гпдроксиламкнгидрохлорида i-астворяют п 8О мл абсолк; ;-ного метанолл, затем добавляют jpacTDop метилата натрия, полученный из 3,6 г натрия в 70 мл абсолютного метанола, при комнатной температуре, смесь 1Й мин размешивают, выпавший xлopиcтьr (Натрий отфильтровывают. Полученный растиор г нлроксиламина но каплям добавляют в течение 4 час при .температуре р. створа 40 С в 20 г 1,3-диметил-4-нитро-5-пиа1 опиразола в 120 мл абсолютного метанола, шзмешивая, после чего еше 2 часа выдерживают при iO С. По отгонке растворителя полученный остаток доводят до кипения с 20Омл абсолютного тетрагидрофурана, нерастворившийся продукт отделяют путем отсас-ывания растворителя, растворитель отгоняют. После повторного растворения в этаноле получают 1,3-ДИметил- 4-и итроиирлзол- 5-карбоксамидоксим в виде 1 елтоватых кристаллов, т, пл. ,186-187 С. Пшрохлорпд из этанола эфира: белые ;кр11сталлы, т. пл. выше 213 С (раз.тожение). Аналогично из 1-про1 ил-3-мет1и.-4-нитрс -б-цианопнразола по;1учают З-метил--1-нитро-1-пропил пиразол-5-к(рбоксамл доксим в виде желтоватых кристаллов. После перекристаллизации из изопропилового эфир гексана т. пл. IIO-III С.

Используемый в качестве-исходного соедн11 ен и я 1 -пропил- 3-метил- 4-иитро- 5-циаНопиразол можно получить следующим обра оом, К 50 г 1-пропил-3-метил-2-пиразолин-5-она- добавляют 100 мл фосфороксихлорнда, выдерживая затем в тугоплавкой трубке 12 час- при 130 С. Избыточный 4юсфороксихлорид отгоняют в вакууме водоструйного насоса, остаток растворяют в хлористом метилене, органическую фазу один раз промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, растворитель упаривают. Полученный 1 пропил-3-метил-5-хлорпиразол кипит при 72-73 /14 мм рт. ст,; его сразу же подвергают дальнейшему взаимодейстЕню.

В раствор 38 г 1--пропил-3 мётил-5-хлорпирозола в 100 мл концентрированной серной кислоты при О С по каплям добавляют 76,8 мл дымящейся азотной, кислоты таким образом, чтобы температура не поднималась выше 0 С. После этого 4 часа размешивают при этой температуре, выливают на SOO г льда, продукт реакции растворяют в хлористом метилене, высушивают над сульфатом магния, р.чстворитель отгоняют. Образуется 47,1 г желтого масла 1-пропил-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразола, однородного согласно тон /косяойной хроматограмме (силикагелевая пластина; элюэнт; толуол/зтчлацетат 6:1; проявление УФ-светом),

Смесь из. 19,75 г 1-пропил-3-метил-4--нитро-5-хлорпиразола, 125 мл диметилформамида, 19,75 г цианистого калия и 0,7 г йодистого калия 4 часа размешиваiOT при 120°С, ,-астворитель отгоняют в

вакууме водоструйнсрго насоса, к остатку добавляют воду и взбалтываютс хлористым метиленом. Органическую фазу один раз промывают насыщенным раствором поварен |ной соли, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученный 1-пропил-3-мет ил-4-нитро-5-цианопиразол кипит при 110-112°С/0,О4 мм рт. ст.

Аналогично из 1-метил-4-нитро-5-цианопиразола получают 1-метил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; перекристаллизация из этанола дает желтые кристаллы, т. пл. 146°С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-4-нитро-5-цяанопиразол ,можнп получить Следующим обрйзом. 24 т 1 метил-2-пиразолин-,5-она 16 час выдерживают вместе с 72 мл фосфороксихлоридс в тугоЬлавкой трубке при 13О-140 С. По

охлаждении избыточный фосфороксихлорид отгоняют, 1х;татоквыливают на воду, продукт реакции взбалтывают с х,юристым метил ном, растворитель высушивают над сульфа, том магния и отгоняют. Полученный 1-метил-5-хлорпиразол кипит при 65 С/51 ; мм рт. ст.

В раствор 25 г 1-метил-5-хлорпиразоп в 89,5 мл концентрированной серной кисло ты при 10 С по каплям добавляют всего 70 мл дымящейся азотной кислоты, после чего 4 часа размешивают при ком1{атной температуре. После этого выливают на ледяную воду, взбалтывают с хлористым метиленом, органическую фазу высушивают над .сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученный остаток кристаллизуется из эфира/гексана в виде желтых кристаллов {1-метил-4-нитро-5-хлорпиразол), т, пл. 69°С.

Смесь из 38,3 г 1-метил-4-нитро-5, -хлорпиразола, 17 г цианистрго калия, 1,7 г йодистого калия и ЗОО мл диметилформамида 4 часа размешивают при 120- 130 С, затем, охлаждают, растворитель отгоняют, в остаток добавляют воду, взбалтывают с хлористым метиленом. После высушивания над сульфатом натрия растворитель отгоняют, к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшие белые кристаллы перерастворяют из этилацетата. I Образуется 1-метил-4-нитро-5-Цианопиразол с т. пл. 102 С.

Аналогично из 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитро-5-цианогиразола получают 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитропиразол-5-кар боксамидоксим в виде желтоватых кристаллов с т. пл. 15О-151 С после перекристаллизации из из ропилового спир,та.

Используемый в качестве исходного-соединения 1-(2-оксиэтил)-3-метил-4-нитро-5-цианопиразол можно получить следующим образом.

QO г 5-метил-4-нитроизоксазола растворяют в 1500 мл толуола, затем добавляют 35,6 г 2-оксиэтилгидразина и размешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки растворителя смесь растворяют в тепле в этаноле. Выпавший 1-оксИэтиЛ- 3-метил- 4-н итро- 5-аминопиразол выкристаллизовывается из ацетон итрила в виде светло-желтых кристаллов с т. пл 157-158°С.

34,0 г 1-оксиэтил-3-метил-4-нитро-5-аминопиразола растворяют в 5О мл концентрированной соляной кислоты, 250 мл ледяной уксусной кислоты и 15О мл воды, затем при размешивании по каплям добавляют при 15 С раствор 11,95 г нитрита натрия к 80 мл воды. По скончании добавления раствор диазониезой соли продолжают

размешивать четверть часа. Смесь иа ;,6 меди, 10 г сульфата мвяи, 11 г хлористого натрия, ЗО мл концентрированной соляной кислоты и 20 мл воды 2 часа выдерживают при температуре дефлегмации. После охлаждения указа ный раствор диаэонневой соли, размешивая, при KONciaTHoft температуре по каплям добавляют в этот , после чего всю смесь 1 час размешивают при 6О С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Путем добавления раствора соды раствор доводят до щелочной реакции, взбалтывают с этилаце татом, органическую фазу промывают раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученное тошо-красное масло кристаллизуется при отстаивании. Путем перерастворения из этилацетата-петролейного эфира получают 1-оксиэтил-3-метил-4-нитро-5-хлорпиразол Б виде светло-бежевых кристаллов с т. пл. 81 С.

,0 г 1-оксиэтил-3-метил-4-нитро- -5-хлорпиразола растворяют в 10О мл диметилформамида, после добавления 7.0 г цианистого калия и 0,7 г йодистого калия 15 час размешивают при 4О С. Затем растворитель отгоняют, к остатку добавляют воду и взбалть1вают с хлористым метиленом. Органическую фазу 1 раз промывают раствором поваренной соли, высуши: вают над сульфатом магния, растворитель , отгона от. Полученное масло очищают с помощью ЗО-кратного количества силикагеля. Элюированные смесью растворителей (толуол/этилацетат 8:2), однородные согласно тонкослойной хроматограмме фракции соедт1яют. Полученный 1-оксиэтил-З-метил-4-нитро-5-цианопиразол получают после йерекристалгизации из изопропилового эфира в влде бежевых кристаллов с т. пл.

73-74°С.:

Аналогично из 1-винил-3-метил-4-нитро -5-иианопиразола получают 1-вш-1Ил-3-ме тил 4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим в виде желтых кристаллов с т. пл. 185 - 186°С.

И -пользуемый в качестве исходного соединения 1-винил-3-метил-4-нитро-5-цианопиразол можно получить следующим образом

К 75 г 1-оксиэтил-3-метил-5-окслпираэола добавляют ЗОО мл фосфороксихлорида, затем четверть часа выдерживают при температуре дефлегмации. Избыточный фосфо, роксихлорид затем отгоняют, к остатку добавляют лед, взбалтывают с хлористым метиленом. Органическую фазу подряд промывают водой, насыигенным раствором бикарбоната натрия и водой, вь сушивают над 1-ульфатом магния, растворитель отгоняют.

Полученное краено-корячневое масло перегоняют. 1- Хлорэтил-3-метил-5--хлорпиразол кипит при 72-75°С/8 мм рт. ст. в виде.л бесцветной жидкости; Т t° 1,5092.

К 132 мл концентрированной серной кислоты при размешивании и 10 С по капjiHM добавляют всего 57,1 г 1-хлорэтилI .-3-метил-5-хлорпиразола, смесь охлажда: ют до О-5 С, при этой температуре по каплям добавляют 153 мл дымящейся азотной

o кислоты. Продукт реакции выдерясивают 4 часа при этой температуре, размешивают в течение ночи при комнатной те тературе, выливают на 1 кг льда и дважды взбалтывают с хлористым метиленом по 1 л. ОрSганическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученный кристаллический остаток перерастБоряют из этилацетата/петролейного эфира. Образуется 1-хлорэтил-З-метил-4-нитро-5-хлорпиразол в виде бежеj вых кристаллов с т. пл. 68-69 С. 60 г 1-хлорэтил-3-метил-4-нитро-5j -хлорпиразола растворяют в 300 мл ди метилформамида, затем добавляют 17.4 г И цианистого калия и 1,8 г йодистого калия,

I.о

4 часа выдерживают при 120 С, растворитель затем отгоняют. После добавления воды взбалтывают с хлористым метиленом, органическ5Ю фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученную реакционную I смесь хроматографируют с помощью 30I кратного количества силикагеля. Однород:ные согласно тонкослойной хроматограмме

8 фракции то-1уола соединяют, растворитель :отгоняют. Полученное масло кристаллизует;ся при опрыскивании изопропиловым эфиром. Полученный 1-винил-3-метил-4-иитро-5 -цианошфазол плавится при 61-62 С; посв;ле перекристаллизации из изопропнлового ; эфира образуются желтоватые кристаллы. ; Пример 2. раствор 9,9 г мети :лового слоя л его эфира 1,3-дпметил-4-нит;ропиразол 5-карбоксимидной кислоты в

5 100 мл абсолютного метанола размешивают вместе с раствором 1,7 г гидроксиламина в 70 мл абсолютного метанола 4 часа при 40 С внутренней температуры; затем растворитель отгоняют, полученный

остаток перекристаллизовывают из этанола. Образуется 1,3-диметил 4-нитропиразолр5-карбоксимидоксим с т. пл. 186-187 С.

I Исходный продукт можно получить следующик образом.

20,0 г 1,3-диметил-4-нитро-5-цианопиразола растворяют в 1ОО мл абсолютного метанола, затем доботгляют 2 мл триэтил амина и 4 дня выдерживают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощьь

ЗО-кратного количеств,) силикагеля. ОпиоpoflHfcie согласно тонкослойной хроматограмwe элюаты этилацетата (силикагельная пластина; элюент: хлористый метилен/2%ный метанол; проявление УФ-светом) соединяют, р-астворитель отгоняют, получают белые кристаллы метилового сложного эфира 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксимидной кислоты,, т, пл. 92-93 С после перераствореиия из этилацетата/петролейного эфира (низкокяпящий).

Пример 3. 0,904 г гидроксиламин-гидрохлорида растворяют в 20 мл абсолютного мета}1ола, затем добавляют 0,648 г метилата натрия, четверть часа размешивают, выпавший хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат по каплям доб.- вляют при 40 С в раствор 1,83 г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксимидоксимл, после чего смесь 2О час выдерживают при температуре де41легмации. Метакол отгоняют, полученный остаток хроматог рафируют с помошью 30-кратного количества силикагеля. Однородные согласно тонкослойной хроматограмме (силикагель; элюент: простой эфир; проявление УФ-светом) этнлацетатные элюаты соединяют, растворитель отгюняют. После перерастворепия из спирта получают желтоватые кристаллы 1,3-лимётнл-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксима-с т. пл, 186-187 С.

Исходный продукт можно получить сле. дующим образом.

К 2,5 г метилового сложного эфира 1,3-ДИметил-4-нитропиразол-5-карбоксимидной кислоты добавляют 2О мл насыщенного гаммиачного раствора метанола, затем в течение ночи выдерживают при НО С в тугоплавкой трубке, Растворитель отгоняют, остаток р...створяют в горячем этилапетате, обрабатывают активным углем, концентрируют до небольшого объема и отстаивают. Полученные кристаллы перерастворяют из этилацетата. Получают светложелтые, кристаллы 1,3-диметил-4-нитропи разол-Й-карбоксамидина с т. пл. 148-150

Пример 4. В раствор 3,3 г 1,3 ли метил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксима в 150 мл абсолютного спирта добавляют раствор этилата натрия, полученного из 0,383 г натрия в 2О мл абсолютного этанола, 5 мин размешивают при комнатноЛ температуре, затем в этот раствор по каплям добавляют при 15 С раствор 2,83 Пешие того метилата в 20 мл этанола, поело ,ого смесь 2 часа выдерживают при TONniftp.iType дефлегмг1ции. Полученный продукт пск:ло отгонки растворителя быстро (.iMiiiii.iion .; помо11П)Ю 10-кр атного количесTii.i гиликйгели. ГЛра.зоиавшийся 1,3,0-триметил-4-нитроп11рязол-5-карбокс,1 и1Локсим элюируют хлороформом. Из этилацетота/гексана получают- 1,3,0-триь етил-4-нитроп11рлзол-5-карбоксимидоксим в виде желтых кристаллов с т. пл. 115-116 С.

Аналогично можно получить следующие соединения:

0:-этил-1,3-диметил-4-нитроп1фазол-5-карбсжсамидоксим; ли.монного цвета кристаллы из циклогексана, т. ял. 93-94 С;

О-пропил-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидсксим; желтое масло; массспектр: пики (М/е) при 241, 224, 222, 182, 181, 151, 136.

I Пример 5. Смесь из 5 г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамйдоксима и 1ОО мл ацетондиметилацеталя 33 часа выдерживают при температуре дефлегмации. Избыточный растворитель отгоняюг, полученный остаток хроматографируют с помошью 350 г силикагеля. Хроматографически однородные элюаты (хлористый метилен/5%-ныи метанол) соединяют, растворитель отгоняют, полученный

кристаллический остаток перерастворяют из простого эфира-гексана. Образуются, белые кристаллы О-(1-Метокси-1-метилэтил) -1,3-диметил- 4-нитропиразол- 5-карбоксамидоксима с т. пл. 131 С.

f...

Пример 6. В раствор 9.9 г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксима в 8О мл пиридина при размешивании и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 4,0 Г хлористого ацетила в 20 мл простого эфира, после чего размешивают еще 2 часа. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного йасоса, образуется желтое масло, к которому добавляют воду, смесь взбалтывают с этилацетатом. Органическую фазу промывают ледяным раствором соды и затем насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана. Об- . разуются белые кристаллы О-ацетил-1,3-диметил- 4-н итропиразол- 5-карбокс амидоксима с т. пл. 174 С.

Аналогично получают следующие соединения:

0-пропион ил-1,3-диметил-4-н итропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из этилацетата/гексана, т. пл. 183-184°С;

0-бутирил-1,3-диметил-4-нитропиразол-5 карбоксамидоксим; белые кристаллы из этанола, т. пл. 155-157 С;

0-бензоил-1,3-диметил-4-нитропиразол- 5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из

этанола, т. пл. 166-168 С;-.

0 никотни1)ил- 1,3--П11метил-4-нит опир(;1:1ол-5-кnp6.iKCaN HnoKCiiм; белые кристаллы из э7-аиола, т. ил. 2О6-208 С;

О-циннамоил-1,3 диметнл-4-иигро1)Иразол-5-карбГ)КСЯмидокснм; белые кристаллы из этанола, т, пл. 171-173 С;

О-4)еинлацетил-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидокснм; белые кристаллы из этанола, т. пл. С;

О-гилроциннамои; -1,3-диметнл-4-ннтропиразол-5-карбоксамияокс11м; белые кристаллы из этанола, т. пл. 148-149 С;

0-циклогекснлкарбоиил-1,3-Д мeтил-4-ннтpoпиpaзoл-5-кapб экcaмидoкcим; белые .кристаллы из нзопропилового э(}ира, т. пл, 173-174 с:

О-( 3-хлор.;ропиоиил) -1,3-диметнл-4-интро1 иразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из этанола/1ексаиа, т, пл. 11О-112°С;

О-изоникотиноил-1,3-днметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из этанола, т. пл. 173-174 С

О- ( и/, -хлорбензоил} 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-ка1,боксамидоксим; белые крисТ(аллы из этанола, т. пл. 181-182 С;

О-{ 3,4,5-триметоксибензоил)-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксимбелые кристаллы изэтанола, т. пл. .198.,.

Исходя из 1-метил-4-нитропиразол-5; -карбоксамидоксима, получают .0-изоиикоти. ноил-1-метил-5-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из ацетонит|рила, т. пл. 204-205°С.

Пример 7. 9,9г 1,3-диметил 4-нитропиразол-5-карбоксамидоксима растворяют Б смеси из 150 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4,4 мл пиридина, затем охлаждают до О С. При этой температуре, размешивая, по каплям добавляют раствор; 5,4 г этилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем еще 2 часа размешивают. Смесь выливают на 5ОО мл леЯяной воды и взбалтывают с хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, выс/шивают над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученные кристаллы перерастворяют из тетрагидрофурана. Получают О-(этоксикарбонил)-1,3-диметил-4-нитропиразоЛ-5-карбоксамидоксим в виде белых кристаллов, т. пл. 212 С.

Аналогично получают;

0-(бутоксикарбонил)-1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксам1:доксим; белые кристаллы из тетрагидро4 урана/гексана, т. пл. 133-134°С;

О-(иэопропоксикарбонил) 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; бе:ЛЬ е кристш1льг из тет; а141дро4|урана, т. пл.

.19а-21сУ :;

О(изобутоксикг1рб ::)НИл)-1.3-Диметил-4

-нитропирйзол-5-карбоксамидоксим; белые

; кристаллтл из тетрагидрр(}1ург1на, т. пл.

i 139-14l c;

О-(2-бромэтокси)-карбоннл-1,3-димет11лг-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из тетоагидрофурпно-гексана, т. пл. 164-165 С;

19

О- (оллилокси) -карбо1г илЗ -1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из тетрагидр«(|урана, т. пл. 158-160°С.

Исходя из 1-метил-4-питропиразол-5ft-карбоксамидоксима аналогичным сгтособом получают О-{этО:;сикарбонил)-1-метил 4 -н11Тропиразол-5-карбоксамидоксим; белые кристаллы из тетрагиарофурапа, т. пл. 154-155 с.

0Пример 8. К выдерживаемой при

5 С взвеси 19,9 г 1,3-диметил-4 нитропиразол-5-карбоксамидоксима в 1ООО мл STanoJia, размешивая, по каплям добавляют 44 г анетальдегида; температура при этом повышается до 204, амидоксим растворяется. Смесь еще час размешивают при .ко п1атпой температуре, п течение ночи .выдерживают с обратным холодильником,

растворите.ь отгоняют, полученный оста0 ток хроматографируют при помощи 350 г

силикагеля. Оаюродные согласно хрома;тограмме (хлористый метилен/5%-пый метанол) элюаты соединяют, растворитель. : отгоняют, полученною кристаллы перерастворяют из этилацетата/гексана. Образуьэтся желтые кристаллы 3-(1,3-диметил-4-нитропиразол-5-ил)-4,5-Дигидро-5-метил-1,2|4-оксадиазола, т. пл. 1ОО С.

. Аналогично можно получить:

03-( 1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-и л)-

: -4,5-ДИГидро-5-пропил-1,2.4-оксад1газол; ;желтые кристаллы, т. пл, 86 С; I 4,,1дро-5-метил-3-( З-метил-4-иит-;ро-.-пропилпиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиа5 |3ол; желтые кристалль.-, т. пл. 67-68 С, j из гсксана;

: 3-( 1-метил-4-нитропиразол-5-ил)-4,5|-дигидро-5-метил-1,2,4-оксадиазол; желтые кристаллы из хлористого метилена/гек0 сана, т. пл. 84 С.

Пример 9. Смесь из 2 г 1,3-диметил-4-иитропиразол-5 -карбоксак1идокси ма и 11 г бензальдегида в течение ночи I выдерживают при температуре масляной 5 впнны 11О С. По охл.зисдении полученную смесь очищают при помо(;|и 500 г силиклгеля. Полученные с номоинлю xjiopoijxji.iMfi однородные ЭЛ1ОЛТЫ соеаииякгг, р-к.-тиорш i.r.r:i,

I отгоняют, ПОЛуЧОННЪПЧ ),i,i;ili4O Ki(ii пгтаток nepep.iCTiiOpx OT из этило-ил гга, имразуется 3- (1,3-диметил--4-нитрог1ираэо;г- -5-ил )-4,5-диг.шро-5-фенил-1.2.4-оксадиазол в виде желтых кристаллов, т. пл. 119-120°С. Пример 10. Смесь из 16,0 г 1,3-димвтил-4-нитропиразол-5 карбоксами доксима и 5О мл циклогексанона 12 час размешивают при температуре масляной , ванны 100 С,зйтем избыточный циклогексанон отгоняют в глубоком вакууме. Полученный желтый остаток хроматографируют с помощью 30-кратного количества силика геля. Однородные согласно хроматограмме (хлористый метилен/2%-ный метанол) элюаты соединяют, полученный кристаллический остаток после растворителя перерастворяютиз хлористого метилена/ге сана. Образуются желтые кристаллы 3-(1, 3-диметил-4-нитропиразол-5-ил)-1-окса-2,4-Диазаспиро/4,5 дец-2-бна, т. пл. 1б9-170°С. Пример 11. К 5.0 г 1,3-диметил- 4-н итропиразол- 5-карбокс амидоксима добавляют 50 кот ацетона, затем сутки . выдерживают в тугоплавкой трубке при 10О С. Избытошый растворитель отгоняют, к полученному остатку добав яют 7О мл хлористого метилена; смесь короткое время кипятят и путем фильтрации освобождают от нерастворимых веществ. Растворитель отгоняют, полученный остаток хроматографируют с помощью 30-кратного; количества силикагеля. Элюированные при j помощи хлористого метилен а/5%-ного метанола однородные согласно тонкослойной хроматограмме фракции соединяют, растворитель отгоняют, полученный остаток nepeкристаллизовывают из этилацетата/гексана. Образуьэтся бельи кристаллы 3-(1,3-диметил-4-нитропиразол-5-ил)-4,5-дигидро-5,5-диметил-1, 2.4-оксадиазола с т. пл. 131132°С.

Пример 12. 5г 1,3-диметил-4-нитропиразол-5-карбоксамидоксима растворяют в 5О мл абсолютного диметилформамида, смесь охлаждают до -40 С, при этой температуре добавляют 2,03 г метилата натрия. Затем четверть часа размешивают при этой температуре, по каплям добавляют 3,О мл хлордиметилового простого эфира, через полчаса выливают на ледяную I воду и взбалтывают с хлороформом. Орга- : ниче ::кую фазу один раз промывают водой, высушигзают над сульфатом магния, растворитиль отгоняют. Полученное масло хроматографнр)уют с помошью ЗО-кратного количестг),-) снликагеля (величина зерен О,О50,О2 мм): лри этом в качестве элюента

низшая алкоксикарбонилокси- или низшая алкоксигруппа, причем алкоксигруппа может быть замещена галоидом или низшей апкоксигр5Нт1Тйй, фенилкарбонндокси-, фенил-низший алкилкарбонилокси-, фени.ч-низший алкенилкарбонилокси-, пиридил-низший алкилкарбонилокси- или пиридилкарбонилоксигруппа, причем фенильные и пиридильные остатки могут быть аме;ценьг низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или галоидом; F. - низший алкил или фенил;

- атом водорода или низший алкил

9

или р и R вместе с атомом углерох1а,, с

которым они связаны, образуют 5-, G- или 7-членное алнцикльческое кольцо, применяют толуол/эти лацетат (9:1). Полученные фракции соединяют и упарцрают. Образовавшееся масло выкристаллизовывают из и-гексана, затем перекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира (4О-45 ). С)бразуются светло-желтые кристаллы 0-(меток иметил)-1,3-диметил-4-яитропиразол-5-карбоксамидоксима с т. пл. 107-108 С. Формула изобретения 1, Способ получа1ия производных пира;дол.а рбщей Формулы 1 | . где R - низший алкил, незаменеиньгй или замещенный галоидом, окси- или низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонгеом, к ар бокс и группой или низшим алкенилом:атом водорода, низший алкил, галоид или низи1ая алкоксигруппа; один из остатков -«3 - g N -С -R, А. ОКСИ-, низшая алканоилокси-. или их солей, отличающийс тем, что производные пиразола формулы П «1.f-NOg tt где F и R имеют указанные значения { один из остатков , -С где R, - низший алкил, подвергаигг взаимодействию с гидроксй . амином Б среде инертного растворителя п температуре от О С до температуры кипе ння растворителя, образующиеся производ вые пиразол-5-карбоксамидоксима формул R и R имеют указанные значения, выделяют или подвергают взаимодействию с гшкилнрующим или «иллируюшим агентом, низшим алкилопым эфиром . --вьиной кислоты или с карбонильным соеГдинением общей формул ы1Ч Ч, где I, и F имеют укглзаниые значения, ИЛИ его ацеталем и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде ра. цематов, или оптических антиподов, или в I виде соли. I 2.Способ по п. 1, отличаю щ и й;с я тем, что производные пиразола под; вергают взаимод,йствию с гиарокснлами|ном при температуре 4О-650 С. 3. Способ по п. 1, отличаюI щ и и с я тем, что при взаимодействии |ПИразол-5-карбоксамидина формулы 111 с алкилирующим агентом пиразол-5-карбоксамидин используют в виде соли со щелочным или щелочноземельным металлом, 4. Способ по пп. 1 и 3, о т л и ч аю щ и и с я тем, что в случае, если в ;соединении формулы I 1 - низший ал1 кокси-низший алкоксил, соль 1п1разол-5-карбоксамидина формулы Hi подвергают взаимодействию с низшим anKOKCH-HH3iUHN алкилгалогенидом при температуре ниже О°С, например от -ЗО до -бо С.