- (СН2)4 ИЛИ -(СН2)5-. Целевой продукт выделяют известиыми ириемамн.
3-Фторбензодиазепины согласно настоящему изобретению, неожиданно оказались устойчивыми к гидролизу как водными кислотами, так и водными основаниями, что иозволяет их считать, в частности, пригодными в качестве фармацевтических средств.
Процесс можно вести путем растворения или взвешивания оксисоединеиия в инертном растворителе с последующим добавлением фторирующего агента. Инертным растворителем следует считать таковой, не участвующий в реакции; к ним относятся, например, диэтиленгликольдиметиловый эфир (диглим), пентан, трихлорфторметаи и тому подобные; предпочтительными являются хлорированные растворители, жидкие при температуре реакции, как хлористый метилен и хлороформ. Продукт может быть выделен из реакционной смеси и очищен обычными средствами. Так реакционную смесь можно вылить в воду, отделить органический слой и промыть водой, затем выпаривать досуха. 11олучаемые сырые 3-фторбензодиазепины могут быть дополнительно очищены перекристаллизацией из соответствующих растворителей.
3-Оксибензодиазепины, применямые при этой реакции, являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, описанными в литературе.
Трифториды диалкиламиносеры могут быть получены путем взаимодействия диалкиламинотриметилсилана с трехфтористой серой при низких температурах в инертном растворителе. Этим способом могут быть получены трифторид диэтиламиносеры, трифторид диметиламиносеры, трифторид пирролидиносеры. При осуществлеНИИ этой реакции в трихлорфторметане при -70°С получают высокие выходы продукта высокой степени чистоты, поскольку единственный образующийся побочный продукт - фтортриметилсилан, легко отделяемое низкокипящее соединение. Эти три трифторида являются устойчивыми продуктами, могут быть подвергнуты перегонке и хранению в пластмассовых бутылях или баллонах при комнатной температуре.
Трифторид диэтиламиносеры. Сухая круглодонная колба с 4 горлыщками емкостью 1 л оснащается термометром (от -100 до -f-SO C), обратным холодильником, охлаждаемым твердой СО2 и защищенным от влияния атмосферы сущильной трубкой, трубкой для ввода газа над уровнем жидкости и магнитной мешалкой. Колбу промывают сухим азотом, добавляя затем 300 мл трихлорфторметана. По достижении постоянной атмосферы азота трихлорфторметан охлаждают до -70°С твердой ванной из СО2 и ацетона, после чего из цилиндра через трубку для ввода газа добавляют 119 г (1,1 моль) трехфтористой серы, трубку для ввода газа затем заменяют капельной воронкой (250 мл, с выравнивателем давления), загруженной раствором 145 г (1 моль) N,N-диэтилaминoтpимeтилcилaнa в 90 мл трихлорфторметана. Этот раствор по каплям, размещивая, добавляют в раствор трехфтористой серы с такой скоростью, чтобы выдерживать температуру реакционной смеси ниже (около 40 мин). Охлажденную ванну удаляют, реакционной смеси дают резко нагреться до комнатной температуры. Холодильник заменяют простым перегоночным устройством, растворитель (т. кип. 24°С) и побочный продукт фтортриметилсилан (т. кип. 17°С) отгоняют в хорощо охлажденный приемный резервуар, осторожно нагревая реакционную смесь до 45°С с помощью греющей рубашки. Остаточную жидкость от желтого до темно-коричневого цвета пропускают, перегоняя при пониженном давлении, через колонну с завихряющей лентой с получением 129-145 г (80-907о) трифторида диэтиламиносеры в виде светло-желтой жидкости; т. кип. 46-47°С (10 мм рт. ст.).
4-Фтортриазолобензодиазепины, как 4фтор-8-хлор - 1-метил-6-фенил-4Н - S-триазоло 4,,1,4 бензодиазепин, могут быть получены следующим образом.
Раствор 8-хлор-4-окси-1-метил-4Н-5-триазолр 4,,4 бензодиазепина в хлористом метилене обрабатывают трифторидом диэтиламиносеры при -70°С, реакционную смесь нагревают до -20°С и выливают в воду. 4-Фтор-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-5триалозо 4,,4 бензодиазепин выделяют из органического слоя упариванием растворителя.
Ниже приведенные примеры иллюстрируют получение соединений согласно настоящему изобретению. Части даны по весу.
Пример 1. 3-Фтор-1,3-дигндро-7-хлор5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Тщательно размешиваемую взвесь 10 г (0,03 моль) 3-окси-1,3-дигидро-7-хлор-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 500 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С. Затем по каплям .добавляют с удалением влажности и воздуха 25 мл (0,2 моль) трифторида диэтиламиносеры. По окончании добавления ванну из сухого льда - ацетона удаляют, содержимому колбы дают нагреться в течение примерно 25 мин до - 10°С, после чего реакционную смесь резко охлаждают, выливая в химический стакан, содержащий 400-500 мл ледяной воды. (Если реакционной смеси дать нагреться до 25°С, не образуется ни одного из желательных продуктов). Затем смесь интенсивно размешивают 7-10 мин. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением, получая светло-оранжевый порошок. Продукт растворяют в горячем бензоле, обрабатывают обесцвечивающим древесным
углем и фильтруют в горячем состоянии. По добарлении в бензольный раствор гептана с охлажлением льдом названное соединение выкристаллизовывается в виде белото пооошка 8.19 г (82%); т. пл. 190- 199°С (с разложением).
Вьтчигдетю для С,Н.оСЛМЮР. %: С 62,40; 62.77; Н 3.49; 3.97; N 9,70; 9,29.
Найдено, %; 62,72; Н 4.01; N 9,31.
Пример 2. 3-Фтор-1,3-дигидро-1-метил7-ХЛОР-5 - фенил-2Н-,4-бензодиазепин-2-он.
А. Раствор 12,1 г (0,04 моль) З-окси-1,3дигидро-1-метил - 7-хлор-5-фенил - 2Н-1,4бензодиазеиин-2-она в 25 мл безводного хлористого метилена по каплям добавляют в течение 15 мин в размешиваемый раствор 12.6 мл (0,1 моль) трифторида диэтиламиносеры в 300 мл безводного хлопистого метилена, охлажденного до -70°С. Реакииотной смеси дают медленно нагреться в течение 45 мин до 5°С, затем выливают в 500 мл льда с водой. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением, получая 10,9 г (выход 90%) сырого продукта в виде светло-желтого остатка. Перекристаллизанией из гептана получают 8,48 г (выход 70%) соединения в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 138-140°С.
Пример 3. 3-Фтор-1,3-дигидро-7-хлор-5(2-фторфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Тщательно размешиваемую взвесь 3,0 г (0,01 моль) 3-окси-1,3-дигидро-7-хлор-5-(2фторфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С, после чего по каплям добавляют 7,5 мл (0.06 моль) трифторнда днэтиламиносеры в течение 10 мии. Реакционной смеси затем дают медленно нагреться в течение 26 мин до -10°С и выливают в 200 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 2,95 г (98%) сырого продукта. Перекристаллизацией из бензола - гептана получают 2,00 г (67%) названного соединенения в виде кристаллов нечистого белого ивета; т. пл. 206-207°С (с разложением).
Пример 4. 3-Фтор-1,3-дигидро-1-этил-7хлор-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он.
Раствор 3,5 г (0,01 моль) 3-окси-1,3-дигидро-1-этил-7-хлор - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепнн-2-она в 7 мл безводного хлористого метилена по каплям добавляют в размешиваемый раствор 3,53 мл (0,028 моль) трифторида лиэтиламиносеры в 84 мл безводного хлористого метилена, охлажденного до -70°С. Реакционной смеси дают медленно нагреться до 5°С, выливая затем в 150 мл льда с водой. органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха п:д пониженным давлением с получением 2,84 г (выход 90%)
сырого продукта в виде светло-желтых кристаллов. Перекристаллизацией ттз 200 мл гептана получают 1,81 г (выход 57%) соединения; т. пл. 156-158°С.
Вычислено для C,7Hb,, %; С 64,46; Н 4.46; F 6,00; N 8.84.
Найдено, %; С 64,46; Н 4,71; F 6,57; N 8.67.
Пример 5. 3-Фтор-1,3-дигидро-1-метил7-хлор - 5-(2-фторфенил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он.
Раствор 1,4 г 3-оксо-1,3-дигидро-1-метил7-хлор-5-(2-фторфенил) - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 10 мл хлористого метилена
по каплям добавляют в размешиваемый раствор 1,5 мл трнфторида диэтиламиносеры в 50 мл ХЛОРИСТОГО метилена, охлажденного до -70°С. Раствору дают медленно нагреться до 5°С, выливая затем в 100 мл
ледяной воды. Нижний органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток перекопсталлизовывают из гептана, получая 1,17 г соединения в виде кристаллов кремового цвета; т. пл. 91-95°С.
Вычислено CieHiiClF N.Oo, %; С 59,91; Н 3,46; F 11,85; N 8,74.
Найдено, %; С 60,00; Н 3,57; F 11,55;
N 8,69.
Пример 6. 3-Фтор-7-бром-1,3-днгидро-5фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он.
Тшательно размешиваемую взвесь 6,0 г (0,018 моль) 7-бром-1,3-дигидро-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазешш-2-она в 250 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С, затем но каплям добавляют 7,5 мл (0,06 моль) трифторида диэтиламиносеры. Реакционной смесн дают медленно нагреться до -10°С
в течение 30 мин, выдерживая при этой температуре 20 мин до растворения осповного количества твердого продукта. Реакционную смесь выливают в 500 мл и размешивают до выцветания желтого цвета. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл горячего бензола и фильтруют в горячем состоянии.
Фильтрат смешивают с 400 мл гексана и охлаждают. Отделившиеся кристаллы собирают на фильтре, промывают гексаном и сушат на воздухе, получая 5,28 г (88%) соединения в виде бесцветных кристаллов;
т. нл. 207-209°С (с разложением). Одну
пробу сушат в вакуумнойпечи для ана,лиза.
Вьйтислено для Cl-.HidBrFNoO, %; С 54,07;
Н 3,03; N 8,41; F 5,70, - - Найдено, %; С 54,31; Н 3,17; - N 8,40;
F 5,62.
7-Бром-1,3-дигидро-3-оксй-5 - фенил -2Hj 1,4-бензодиазепин-2-он, используемьтйвыше, получают следующим образом. Пробу в 10,0 г (0,03 моль) 7-бром-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-4-оксида ПС
порциям добавляют к 50 мл ангидрида трифторуксуснор кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают тщательно пентаном и сушат в вакууме над гранулами из гидроокиси калия, получая 12,8 г (99%) вышеиазванного соединения в виде белого кристаллического порошка; т. пл. 181-183°С.
Вычислено CuHioBrFsNsOa, %: С 47,79; Н 2,36; N 6,56.
Найдено, %: С 47,66; Н 2,33; N 6,26.
Взвесь 10 г (0,023 моль) 7-бром-1,3-дигидро-5-фенил-З - трифорацетокси - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она в смеси 130 мл этанола и 130 мл 5%-кого водного бикарбоната натрия 20 ч перемешивают при комнатиой температуре (25°С). Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6,5 г (85%) 7-бром-1,3-дигидро-З-окси-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепии-2она в виде бесцветных плиток; т. пл. 190- 192°С.
Вычислено для Ci6HnBrN2O2, %: С54,40; Н 3,35; N 8,46.
Найдено, %: С 54,61; Н 3,51; N 8,47.
Пример 7. 3-Фтор -7-бром-5- (2-фторфенил) - 1,3-дигидро-2Н-1,4 - беизодиазепии2-он.
Размешиваемую взвесь 4,2 г (0,012 моль) 7-бром-5-(2-фторфенил) - 1,3-дигидро-З-окси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С, затем по каплям добавляют 5 мл (0,04 моль) трифторида диэтиламиносеры. Реакционной смеси дают нагреться до 10°С, выдерживая при этой температуре до растворения основного количества твердого продукта. Реакционную смесь выливают в ледяпую воду и интенсивно перемешивают, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекриста.ллизовывают из бензола-гексана, получая 3,12 г соединения в виде светло-желтых кристаллов; т. пл. 195-197°С (с разложением).
Вычислено для CisHgBrFgNzO, %: С 51,30; Н 2,58; F 10,81; N 7,98.
Найдено, %: С 51,50; Н 2,69; F 10,53; N 8,05.
Применяемый выше 7-бром-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-3 - ОКСИ-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он получают следуюшим образом.
9,5 г (0,027 моль) 7-бром-5-(2-фторфенил)-1,3 - дигдиро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он-4-оксида по порциям добавляют в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают 90 мин. Образовавшийся взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают тш,ательно иентаном и сушат «ад КОН в вакууме. Получают 9.72 г (80%) 7-бром-5-(2фторфенил)-1,3 - дигидро-3-трифторацетокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в виде кристаллического порошка нечистого белого цвета; т. пл. 175-177°С (с разложением).
Вычислено Ci7H9BrF4N2O3, %: С 45,86; Н 2,04; F 17,70; N 6,29.
Найдено, %; С 44,55; Н 1,91; F 18,00; N 6,31.
Взвесь 9,5 г (0,021 моль) 7-бром-5-(2фторфенил)-1,3 - дигидро-3-трифторацетокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в смеси 130мл этанола и 130 мл водного 5%-ного бикарбоната натрия 18 ч перемешивают при 25°С. Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из этанола, получая 4,54 г (62%) 7-бром-5 - (2-фторфенил)-1,3-дигидро-3-окси-2Н-1,4-бензодиазеиип-2-оиа в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 196-198°С.
Вычислено Ci5HioBrFN202, %: С 51,59; Н 2,89; F 5,44; N 8,02.
Найдено, %: С 51,63; Н 2,97; F 5,41; N 7,89.
Пример 8. 3-Фтор-7-хлор-5-(2-хлорфеиил)-1,3 - дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он.
Тщательно размешиваемую взвесь 6,8 г (0,021 моль) 8-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-окси1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 350 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -72°С. В течение 10 мин по каплям добавляют трифторид диэтиламиносеру (10,5 мл, 0,80 моль) при температуре от -72 до -70°С. Взвеси дают медленно нагреться до -10°С в течение 30 мин, затем ее выливают в 500 мл ледяной воды с интенсивным размешиванием. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая 7,8 г оранжево-желтого твердого продукта, который растворяют в бензоле и дают кристаллизоваться, получая 3,59 г соединения в виде белых кристаллов; т. пл. 210-211°С (с разложением) 95%-ной степени чистоты согласно жидкой хроматографии высокого давления и УФ-анализу. Вторую порцию получают путем добавления н-гексана (1,7 г).
Пример 9. 3-Фтор-1,3-дигидро-7-нитро5-феиил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Тщательно размешиваемую взвесь 3,6 г (0,012 моль) 1,3-дигидро-3-окси-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-.жа в 200 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С, добавляя затем по каплям 5 мл (0,04 моль) трифторида диэтиламиносеры. Реакционной смеси дают медленно нагреться до -ЮС; при этой температуре весь твердый продукт растворяется. Реакционную смесь выливают в 400 мл ледяной воды, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из бензола3-Оксибензодиазепион
10
Таблица
Трифторид
3-Фторбензодиазепинон диалкиламиносеры
N
Bl
(,С2Н5)гМ5Кз
Cl
он
2H5)
Cl
,
jC .
р
с.
а:
OiH
-у
г
СНз
оЖ:
иг:
NSFj
1СгН5)г113Гз
Cl
оtTlSFj
.
зс
(снз).
oc; OZ-N
Cl
(СНз)2М8Рз
0,11
CH,
v-nj
CHi-OT I
Ж.
6.
CK2 l .- bi,
Cl
11
Трифторид
4-Окситриазоло бензодиазепин диалкиламиносеры
12
таблица 2
4-фтортриазолобензодиазепин
+Et2NSF3
EfoNSF,
EtoNSF,
гептана, получая 3,0 г (83%) соединения в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 174- 175°С (с разложением).
Вычислено для CisHioFNsOs, %: С 60,20; Н 3,37; F 6,35; N 14,04.
Найдено, %: С 60,02; Н 3,43; F 6,21; N 13,88.
Пример 10. 4-Фтор-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-5 - триазоло 4, 1,4 бензодиазепин.
Раствор 5,0 г (0,014 моль) 8-хлор-4-окси1-метил-4Н-3 - триазоло 4,3-а - 1,4 бензодиазепинметанолсольвата в 250 мл хлористого метилена охлаждают до -70°С, после чего в течение 10 мин добавляют 10 мл трифторида диэтиламиносеры. Реакционную смесь нагревают в течение 20 мин до -20°С, выдерживая эту температуру в течение 20 мин. Затем выливают в 500 мл ледяной воды.-Водную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, органический слой отделяют, промывают .в.одо-й., сушат над сульфатом магния ,.и выпаривают досуха, получая 4,1 г соединения; т. пл. 232- 235°С (с разложением).
В табл. 1 приведены дополнительные соединения, которые могут быть получены с применением соответствующдх 3-оксисоединений в качестве исходного материала согласно способу по изобретению.
На табл. 2 приведены дополнительные 4-фтортриазолобензодиазепины, которые могут быть получены с применением соответствующего 4-окси исходного материала.
Формула изобретения
Способ получения производных бензодиазепина общей формулы I
хлор, бром, нитро или трифторметилгруппа;
Н, хлор, бром или фтор, Н, алкил или алкеш-шметил с 1- 4 атомамиС, -CONHR, где R- алкил с 1-4 атомами С;
О, или В и Z вместе C(R)-, где R-Н или Ci-4алкил,
13
отличающийся тем, что в безводных условиях и при температуре в интервале от -80 до +10°С соединение общей формулы
f
где В, X, Y и Z имеют выщеприведепные значения, нодвергают взаимодействию с соединением вбщей формулы
Ли V
:NSFj
где Ri и R2 каждый в отдельности представляет собой первичную алкильную груп683618
14
-4 атомами С,
пу с 1-4 атомами С, или
- (СН2)4- или-(СН2)5-.
Приоритет по признакам:
X - хлор, бром, нитро или трифторметилгруппа;
J - Н, хлор, бром или фтор; Z - Н, алкил или алкенилметил с 1-4
атомами углерода С; В-О, или, В и Z вместе С(СНз)-.
ZCONHR, и
В и Z вместе C(R), где R- Н, или С2-€4-алкил.
Источники информации,
принятые во внимание при экспертизе
