(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
1
Изобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения 2-(3-пиридил) -4-фенил-5,5-диметилпирролидина восстановлением его N-окиси действием трифенилфосфином 1.
Однако свойства указанного соединения не изучены.
Целью предлагаемого изобретения является расширение имеюш,егося арсенала средств воздействия па живой организм.
Поставлеппая цель достигается описываемым способом получения производных пиридина обпдей формулы I
1НН..
HN.
К-9J о
где -Ri - пиридилостаток;
R2 - водород или низший алкил;
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Нз - фенилостаток, который может быть одно- или многократно замеш,ен галогеном, низший алкилили алкоксигруппой, или их солей.
Способ получения заключается в том, что соединение общей формулы II
, о II R.7-C-СН,
10
ОгИ
. CH-R. С
/
,
15
восстанавливают или каталитически с помощью катализаторов из благородных металлов, или водородом в момент выделения, или комплексными гидридами.
20 Целевой продукт либо в виде цис-транс 3омерной смеси, либо цис- или транс-изомера, либо в виде рацемата или оптического антипода, либо в виде соли.
Пиридиловый остаток - это 4-пириди25 ловый, 3-пиридиловый и 2-пиридиловый остаток, причем предпочтителен 4-пиридиловый остаток. Под низшими алкильными груипами следует понимать разветвленные или неразветвленные алкильные группы с содержанием атомов О до 7, нанример метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил 5 и гептил, причем предпочтительна метильная группа. Из атомов галоидов - фтор, хлор, бром и йод, предпочтительным является .х.,чор. Под низшими алкоксигруппами следует ионнмать группы с 1-7 атомами Ю С, папример метокси, этокси, бутокси и т. п., предпочтительиа метоксигруииа. Соединения структурной формулы I могут с неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистово- 15 дородпоп, серной, уксусной, янтарной, малеиновой, этанскльфоновой, л-толуолсульфоповой н т. п. образовать кислотно-аддитивные соли, предпочтительны днгидрохлориды. Соли соединеннй структурной формулы I могут быть получены в виде гидратов, например их моно- или полигидратов - тригидратов. Реакцию восстановления можно вести 25 каталитически, например, с помош,ью каталпзаторов на основе благородных металлов - платины, или с примеиенпем катализаторов на основе никеля Ренея, в последнем случае при понижеином давлении, 30 напрнмер, выше 2 атм. При осуществленнн восстановления с ирименением перечи сленных восстановителей иолучаемые продукты структурной формулы I, свыше 90%, образуются в ifwc-форме. Циклизующее восстановление соединений II может осуществляться и с помощью водорода в момент выделения нутем воздействия кислот на металлы. Водород при этом может образоваться при воздействии 40 ледяной уксусной кислоты на цинк, в частности на цинковую пыль или железную пыль. Восстановление с применением цинка или железа и кислоты можно проводить в пределах О-80°С, предпочтительно 60°С. 45 В случае восстановления такого рода целевые иродукты структурной формулы I преимущественно имеют гранс-конфигурацию. Полученную смесь из цис- и транс-изомеров продуктов I, можно разделить на 50 отдельные изомеры, например путем фракционированной дистилляции. Предпочтительными являются г{ыс-изомеры. Полученный рацемат можно расщепить на оптические аитиподы, например, с при- 55 менением оптически активных кислот, таких как дибензоилвинная, камфарносульфоновая п т. п. Особенно предпочтительньши являются левовращающие антиподы. Соединения структурной формулы I по- 60 лучают при применении в качестве исходного материала соединеиия, где Нз обозначает 4-пиридиловый остаток. Затем предпочтительные соединения получают при использовании исходного ма- 65 20 35 териала, где оба заместителя R обозначают метиловые группы. Также предпочтительно применение исходного материала, где Кз - фенил или фенил, замедленный хлором или метокси, особенно соединения структурной формулы I, где Ri - 4-пиридиловый остаток, оба заместителя R2 - метиловые группы, а Ra - фенил, замещенный, в соответствуюшем случае, хлором или метокси, в частности л-метоксифепил, а также их кпслотно-аддитивные соли, в частности днгпдрохлориды. Псходные продукты структурной формулы П принадлежат к известной группе соедннений. . Соединения структурной формулы I и их кислотно-аддитивные солп обладают фармакодпнамическим действием и поэтому могут найти применение в качестве действуюодпх начал в фармацевтических препаратах. Пример 1. Перемешивая, в раствор 22,3 г 4-метил-4-нитро-3-(4-пиридил)-валерофенона в 900 мл ледяной уксусной кислоты добавляют трижды через интервалы 30 мин по 2 г цинковой пыли. Затем еще 1 ч перемешивают, отфильтровывают, остаток промывают водой и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. В остаток добавляют водный карбонат калия, экстрагируя хлористым метиленом. Высушивают над сульфатом натрия, выпаривая при поииженном давлении. С помощью этилацетата и изопропилового эфира кристаллизуют 13,8 г основания, к которому добавляют 110 мл 1 н. соляной кислоты, выпаривают прп пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этанола-ацетона, получая 16,7 г г/ анс-4-(2,2-диметил5-фенил-З-пирролидинил) - пиридиндигидрохлорпда в виде кристаллов, разлагающихся, начиная с 240°С. Пример 2. Раствор 34 г 3,4,5-триметокси-4-метил - 4-нитро-3-(4-ниридил)-валерофенона в 340 мл ледяной уксусной кислоты, размешивая, нагревают до 50-60°С. Затем по порциям добавляют 34 г цинковой пыли, дают прореагировать 1 ч, добавляют еще 34 г цинковой пыли и еще через 1 ч отфильтровывают. Остаток на фильтрате промывают ледяной уксусной кислотой, выпаривая фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, доводят карбонатом калия до щелочной реакции и трижды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют простым эфиром, получая 12,5 г 7ранс-4- 2,2-диметил-5-(3,4,5-триметоксифенил)-3 - пирролпдпнил - пиридина; т. пл. 117-119°С. Соответствующий оксалат по перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 228-230°С (с разложением). Используемый при этом в качестве исходного материала 3,4,5-триметокси-4метил-4-нитро-а-(4-пиридил) - валерофенон получают следующим образом.
44 г 3,4,5-триметоксиацетофенона и 440 мл воды, размешивают, нагревают до 70°С, добавляя 20,2 мл изоникотннальдегида. Затем трижды добавляют в интервалах по 30 мин по 4 мл 6%-него раствора гидроокиси натрия в воде-метаноле (2:1). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 70°С, охлаждают на ледяной вание и отфильтровывают полученные кристаллы. Затем промывают этанолом и домывают простым эфиром, получая 35 г продукта; т. пл. 124-127°С. По перекристаллизации из метанола - простого эфира получают 28,5 г вещества; т. пл. 128- 130°С. Маточные растворы выпаривают при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, органическую фазу дважды промывают водой. Моечные воды дважды экстрагируют этилацетатом, соединенные .органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают при нониженном давлеиии. Остаток хроматографируют на 30-квартном количестве силикагеля (иростой эфнр-диэтиламин 95:5), получая по перекристаллизации из этанола - простого эфира еще 7 г вещества; т. пл. 127-129°С. Общий выход 35,5 г 3,4,5-триметокси-3-(4-пиридил)акрилофенона.
Раствор 40 г 3,4,5-триметокси-3-(4-ииридш1)-акрилофенона и 24 г 2-нитроиропана в 270 мл этанола, размещивая, нагревают в атмосфере азота с обратным холодильником. В течение 1 ч по каплям добавляют раствор натрийэтилата (полученного из 1,35 г натрия и 27 мл этанола) и дают прореагировать еще 0,5 ч. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, высущивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток криталлнзуют хлороформом - простым эфиром, получая 47,2 г. 3,4,5-триметокси - 4 - метил-4-иитро-3-(4пиридил)-валерофенона; т. ил. 214-216°С.
Пример 3. В раствор 18 г 4-метил-4,4динитро-3-фенилвалерофенона в 500 мл ледяной уксусной кислоты, размещивая, добавляют ио порциям 18 г цинковой пыли. Затем еще 1 ч размещивают дальще и еще раз добавляют 18 г цинковой пыли. Потом выдерживают в течение ночи, остаток на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой, выпаривая фильтрат при пониженном давлении. В остаток добавляют этилацетат, органическую фазу промывают несколько раз разбавленным аммиаком, высущивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. В остаток добавляют 70 мл ангидрида уксусной кислоты и 35 мл пиридина и 1 ч выдерживают при комнатной температуре. Выпавщие кристаллы отфильтровывают, промывают
этилацетатом, получая 8,9 г ,5-диметил-4-(4-пиридил)-1 - пирролин-2-ил -ацетанилида: т. пл. 222-225°С.
Путем нагрева этого соедннения в этаноличсском растворе КОН до температуры дефлегмации получают (л-аминофеннл-5,5)-диметил-1-пирролин-4 или -пиридин, который восстанавливают в соответстующий 4- (5-/г-аминофенил-2,2,-диметил-2пирролидинил)-пиридин.
Используемый исходный материал получают следующим образом.
41,25 г 4-ннтроацетофенона взвещивают в 500 мл воды и, размещивая, нагревают
до 70°С. Затем добавляют 24 мл изоникотинальдегида и трижды добавляют через интервалы в 30 мин по 5 мл 6%-ного раствора NaOH в воде-метаноле (2:1). Затем 8 часов дают реагировать при этой
температуре. Кристаллы отфильтровывают, дважды кипятят с 500 мл этанола и промывают простым эфиром, получая 55,7 г 4-нитро-3 - (4-пиридил) - акрилофенона; т. пл. 218-221°С.
22,5 г 2-нитропропана и 49,1 г (0,193 моль) 4-нитро-3- (4-пиридил) -акрилофенона растворяют в 5 мл воды и 2 л диоксана и, размещивая, иагревают до 80°С. Потом добавляют 5 мл тритона В (40%-ного в метаноле) и 8 ч дают прореагировать с добавлением по 5 мл тритоиа В в 1 ч (всего 40 мл тритона В). Затем выпаривают при пониженном давленпн, в остаток добавляют этилацетат-метанол н дают выкристаллизоваться. После многократной кристаллизации иолучают 34,3 г 4-метил-4,4-динитро-3-фенилвалерофеноиа; т. пл. 161- . Пример 4. Раствор 44,7 г 4-метил-4нитро-3-(3-пиридпл)-валерофенона в 420мл ледяной уксусной кислоты, размещнвая нагревают до 60°С, затем по порциям добавляют 44,7 г цинковой пыли. Через час еще раз добавляют 44,7 г цинковой пыли и еще
1 ч дают прореагировать. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 400 мл воды и подщелачивают карбонатом калия. Затем трижды экстрагируют этилацетатом по 200 мл, органическую фазу дважды промывают водой, сущат сульфатом натрия и выпаривают при понил еииом давленнн. Остаток (29,4 г) кристаллизуют изопроппловым эфиром, получая 8 г вещества; т. пл. 60-61°С. Маточные растворы хроматографируют на 50кратном количестве силикагеля с применением простого эфира-дпэтиламина (95:5), получая по кристаллизации изопропиловым эфиром 4 г вещества; т. пл. 57-58°С. Общий выход 12 г г/7анс-3-(2,2-диметил-5фенил-3-пирролидинил)-пиридина. В метанолитический раствор основания добав
Пример 11. 24 г (п-метилфенил)5,5-диметил - 1 - пирролин-4-ил -пиридина растворяют в 750 мл абсолютного этанола и вместе с 24 г натрийборгидрида 24 ч размещивают а атмосфере -инертного газа65 5-фенпл - 3-ппрролидинил) - пиридиндигидрохлорида; т. пл. 238- 242°С (с разложением). Пример 15, 12 г 4-(,2-диметил-5фенил-З-пирролпдтгпил)-пиридина, получецляют метанолическии раствор щавелевой кислоты до достижения рН 6. Полученные кристаллы промывают простым эфиром, получая 5,1 г оксалата; т. пл. 224-225°С. Используемый при этом в качестве исуппнпгп мятрпутяла 4-метил-4-иитро-3-(3кого согласно примеру 8 с охлаждением добавляют в 20 мл муравьииой кислоты. Затем еще добавляют 9 мл 35%-ного формальдегидного раствора и 1 ч кипятят с обратным холодильником. По добавлении 10 мл коицеитрироваииой соляной кислоты муравьиную кислоту и избыточиый формальдегид отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток выкристаллизовывают из этанола простого эфира, получая 6,8 г 4-(г{«с-1,2,2-триметил-5-фенил-3-пирролидииил)-пиридиидип1Дрохлорида; т. пл. 246°С. Пример 16. К раствору 20 г («метоксифеиил) - 5,5-диметил-1-пирролин-4ил -пиридииа в 200 мл муравьииой кислоты и 100 мл воды добавляют при перемешивании при температуре от -5 до 0°С, всего 8 раз в течение 0,5 ч по 5 г цинковой пыли. Через 13 ч отделяют цинковый остаток и почти полностью отгоняют муравьиную кислоту при понил енном давленин. Остаток доводят с помощью содового раствора до рП 7. Эфирный экстракт дает 2 г исходного материала. Раствором едкого натра доводят до щелочного состояния (рН 13-14) и виовь экстрагируют иростым эфиром. Полученный после упаривания эфириой фазы пирролидин (14,6 г) представляет собой цис-г/7анс-смесь в соотношении 1 :4. Последний растворяют в метаноле и прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты. После добавлення ацетона кристаллизуются сначала 2 г в цис-гране-соотношении 1:4, затем из маточного раствора 5,25 г цис-транс 1:10. Последиие еще раз перекристаллизовываются из метанола с получением 4,2 г состоящих на 98% из rpawc-формы, т. е. из дигидрохлорида 4- гранс-5-(п-метоксифенил) -2,2 - диметил3-пирролидинилпиридииа ; т. пл. 227- 229°С. Пример 17. К 9,5 г 2-(5,5-диметил-2фенил-1-пирролии-4-ил)-пиридина, растворенного в 50 мл абс. этанола, прибавляют 1,5 г боргидрида иатрия и выдерживают в течеиие ночи в атмосфере азота ири комнатной температуре. Затем добавляют 0,5 г боргидрида натрия и перемешивают повторно 4 ч. Упаривают при поииженном давлении досуха, растворяют в воде и экстрагируют хлористым метиленом. После упаривания высушеиной органической фазы при пониженном давлении остается желтое масло, которое растворяют в этанолической соляной кислоте. После добавления простого эфира кристаллизуются в течение ночи 8,3 г дигидрохлорида 2- (цис-2,2диметил - 5-феиил-З-иирролидииил) - ииридина; т. пл. 232-235°С. Пример 18. К раствору 7,5 г ,5-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-1 - пирролин-4-ил -пиридина в 75 мл метанола добавляют при перемешивании 1,6 г боргидрида натрия. Через 2 ч добавляют еще
731898 и размешивают 24 ч ири комнатной температуре в атмосфере инертного газа вместе с 8 г натрийборгидрида. По выпаривании растворителя растворяют в воде и полиостью экстрагируют простым эфиром. Высушениую сульфатом магния эфирную фазу 1,6 г боргидрида натрия и выдерживают 2 ч. Затем упаривают при поииженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют 3 раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Оргаиическую фазу промывают водой, высушивают иа сульфате иатрия и упаривают при поииженном давлении. Остаток подают иа 10-кратное количество силикагеля и элюируют бензолом - петролейным эфиром (иизкокипящий) - СН2С12 - метаиолом-этиловым эфиром- ускусной кислоты 1:1:1:1:2:2) и после кристаллизации при применении этилового эфира уксусной кислоты - изопропилового эфира 4 г 4- {«с-2,2-диметил-5-(3,4,5-триметоксифеии.л) - 3-пирролидииил - пиридина; т. пл. 96-97°С. Эфир щавелевой кислоты иерекристаллизовывают из метанола - простого эфира; т. пл. 210-212°С. . Пример 19. К раствору 5,1 г 4- транс2,2-диметил-5-(3,4,5 - триметоксифеиил) - 3пирролидииил -ииридина в 50 мл хлористого метилена добавляют 30 мл гипохлорида натрия (С12 10%). При иеремешивании иагревают 2 ч до 50°С. Добавляют еще 10 мл гипохлорида иатрия и выдерживают в течеиие 2 ч. После повторного добавления 10 мл гииохлорида иатрия и выдерживаиия 2 ч к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют три раза хлористым метиленом, Оргаиическую фазу промывают водой, высушивают иа сульфате натрия и упаривают при понижеино.м давлении. Получают 6,2 г сырого 4- тра«с-1-хлор-2-2-диметил5-(3,4,5 - триметоксифенил)-3 - пирролидинил -ииридииа. К 9,8 г 4- 7ранс-1-хлор-2,2-диметил-(3,4, 5-триметоксифенил)-3-пирролидииил - ииридина прибавляют 52 мл раствора метилата иатрия (10 г натрия на 100 мл метанола) и нагревают до 50°С в течение 3 ч. Затем добавляют воду, экстрагируют три раза этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу иромывают водой, высушивают сульфатом иатрия и упаривают при нонижеииом давлеиии. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксзсной кислоты - изопропилового эфира с иолучением 6,7 г ,5-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пирролии - 4-ил -пиридина; т. пл. 143-144°С. Это соединение восстанавливают согласно иримеру 19 с ирименеиием боргидрата натрия в соответствующее циссоединеиие иирролидинила. Пастоящий иример таким образом показывает изомеризацию транс-пирролидина через пирролин в соответствующий 1{ис-пнрролидин. Пример 20. К раствору 1,85 г (яаминофенил)-5,5 - диметил-1 - иирролин-4ил -пиридина в 18,5 мл метанола добавляют 0,55 г боргидрида натрия и перемешивают 2 ч при комнатиой темиературе. Затем вновь добавляют 0,55 г боргидрида натрия, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают при
13
пониженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют три раза хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и унаривают нри нониженном давлении. Сырой иродукт (1,6 г) хроматографируют на силикагеле с нрименением хлороформа-метанола-этил ацетата-аммиака (60:10:2:1). Полученное вещество дает носле кристаллизации из простого эфира 0,6 г (мс-5-(п-аминофенил)2,2-дпметил - 3-пирролидинил - пирндина; т. ил. 119-120°С. Тригидрохлорид, нерекристаллизованный из метанола-простого эфира; т. нл. 223-226°С.
Требуемый исходиый материал можно получать следующим образом.
К раствору 18,0 г 4-метил-4,4-динитро-3(4-пиридил)-валерофенона в 500 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при перемешивании 18 г цинковой пыли. Через I ч добавляют опять 18 г цинковой пыли и выдерживают в течение ночи. Затем отфильтровывают, остаток на нутче промывают разбавленной уксуспой кислотой и фильтрат упаривают при ноиижеином давлении. К остатку добавляют раствор разбавленного аммиака и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Высущивают сульфатом натрия, уиаривают при пониженном давлении и получают 14,3 г остатка, к которому добавляют смесь 70 мл ангндрида уксусной кислоты н 35 мл пиридина. Через 1 ч отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают иоследние этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 9,6 г ,5-диметил-4-(4-пирндил-1пирролин-2-ил)-ацетанилида, который выкристаллизовывают из метанола. Выход 7,5 г; т. ил. 227-228°С.
К 5,8 г ,5-диметил-4-(4-пирндил)-1пирролин-2-ил -ацетаннлида прибавляют раствор 5,8 г гидроокиси калия в 58 мл этанола и нагревают 5 ч с обратным холоднльннком. Реакционную смесь упаривают прп попижениом давлении, к остатку добавляют воду, выпавшие кристаллы фильтруют и тщательно промывают водой. Высушеппое вещество перекрнсталлизовывают из метаиоля-простого эфира, иолучая 2,5 г (я-амипофенил)-5,5-диметил-1пирролин-4-пл -пиридипа; т. пл. 175- 178°С. Гпдрохлорид, перекристаллизоваппый нз метанола - простого эфира; т. пл. 290-300°С.
Пример 21. Раствор 3,1 г ,5-диметил-4-(4-ниридил-1 - пирролнн - 2-ил -ацетанилида в 100 мл ледяной укусной кислоты нагревают при перемешивании до 50°С. Добавляют 3,1 г цинковой ныли и выдерживают в течение 1 ч. Затем добавляют вновь 3,1 г цинковой пыли и выдерживают 1 ч при данной температуре. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и остаток на фильтре промывают водой. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и к ос14
татку добавляют воду. Аммиаком доводят до щелочиого состояния, экстрагируют три раза этиловым эфиром уксуспой кислоты. Органическую фазу промывают два раза
водой, высущивают сульфатом патрия и упаривают. К остатку добавляют эфирную соляную кислоту и перекристаллнзовывают из этанола-ацетона. Получают 2,1 г гранс-4- 5,5-диметил-4-(4 - пнрндил)-2-пирролидииил -ацетаннлидгпдрохлорид; т. пл. 248-249°С (с разложением).
Пример 22. Количество 2,83 г 4- цис-5(/г-метоксифенил) - 2,2-диметил-З-пирролидинил -пиридина (рацемат) и 2,50 г моиогидрата ( + ) камфер-10 р-сульфокислоты в смеси 80 мл бензола н 10 мл ацетона кипятят несколько минут с обратным холодильииком. К кипящей смеси добавляют по каплям метапол до полного растворення
всех твердых составных частей. При комнатной температуре выкрнсталлпзовываются в течение 16 ч 2,2 г соли с левовращающим осиоваиием в виде бесцветных долгих игол. Фильтруют н промывают на фильтре
бензолом. Кристаллизат разделяют прп нспользоваиии раствора едкого натра и свободное основание отделяют экстракцией иростым эфиром. Эфирную фазу высушивают сульфатом магния, упаривают при
пониженном давлеппп п остающееся масло освобождают от остального растворителя в высоком вакууме прп компатной температуре. Оптическое вращение основания -64,7° (в хлороформе). Затем масло
растворяют в этанолической соляной кислоте. Из этого раствора кристаллизуется иосле добавления небольщого количества простого эфира 2,4 г дигидрохлорида 4-(3R,5S) -5- (/г-метокснфенил)-2,2-диметил-3-иирролидинил -пириднна; т. пл. 236°С.
Пример 23. Количество 7 г 4-(цис-2,2диметил - 5 - феннл-3-пирролидинил)-пиридина (рацемат) н 7 г моногидрата (4-)камфер-10 р-сульфокислоты растворяют в 70 мл свежеотогнанного ацетонитрила температуре кииення. Выдерживают 16 ч при комнатной температуре и иолучают 5,6 г игл белого цвета, из которых раствором едкого натра выделяют основание. Встряхивают иесколько раз с простым эфпром, высущивают эфирную фазу сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остается бесцветное масло (2,8 г) с оптнческим
вращением 72,7° (СНСЬ). Последнее растворяют в 30 мл кнпящего н-гексана. Через 12 ч кристаллизуются при комнатном температуре 1,8 н. бесцветных кристаллов с оптическим вращением ,0°
(СПС1з). Этаиолическую соляную кислоту
растворяют и добавляют простой эфир;
кристаллизуются 2,0 г дигидрохлорида
4-(3R, 5S)-2,2 - диметил - 5-фенил-З-пирролидинил -ппридина; т. пл. 244°С.
Прнмер 24. Количество 1,25 г 4-(4R)15
5,5-диметил - 2-феиил - 1-пирролин-4-ил пиридина растворяют в 12,5 мл метанола. Затем добавляют 0,36 г боргидрида натрия и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют вновь 0,38 г боргидрнда натрия и выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Упарнвают нри пониженном давлении, к оетатку прибавляют воду и экстрагируют три раза хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и шаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют tt-гексаном и фильтруют. Получают 0,6 г кристаллов; -26° (СНСЬ, с 3) и 0,7 г маточных растворов; аЬ -74° (СНС1з, с 7). Маточные растворы кристаллизуют с помощью гексана и получают 0,65 г кристаллов; ajssg - -78° (СНСЬ, с 3); т. пл. 78-80°С.
Полученный продукт представляет собой 4-(3R, 5S) - 2,2-диметил - 5-фенил-З-нирролидинил -пиридин.
Требуемый в данном случае исходный материал можно получать следующим образом.
К раствору 57,5 г рацемического 4-(5,5диметил - 2-фенил - 1-пнрролин-4-ил)-пиридина в 920 мл эталацетата добавляЕОт 34,5 г (-)-винной кислоты и кипятят в течение 30 мин до температуры дефлегмации. Затем охлаждают, кристаллизуют при температуре ледяной бани, отфильтровывают. Полученные кристаллы промывают небольщим количеством холодного этилацетата, высушивают и растворяют их в 500мл воды. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8, после чего выкристаллизовывается выделенное основание. Полученные кристаллы отфильтровывают и нромывают водой. Затем кристаллы растворяют в хлористом метилене, высушивают органнческую фазу сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Получают 21 г вешества -66° (с 4, СПС).
К маточным растворам (32,5 г) добавляют 325 мл ледяной уксусной кислоты и 13 мл конц. серной кислоты н нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. Упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и бикарбонатом натрия доводят до щелочного состояния. Экстрагируют 3 раза хлористым метилом, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток 31,5 г; 0° (, СНС1з) растворяют в 500 мл этилацетата, добавляют 19 г (-)-винной кислоты и нагревают до температуры дефлегмации в течение 30 мни. Охлаждают в ледяной бане и выкристаллизовывают. Отфильтровывают, кристаллы растворяют в воде, раствором насыиденного бикарбоната натрия доводят до рП 8 н выкристаллизовывают. Отфильтрованные Кристаллы растворяют в .хлористом мети16
лене. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 10 г вещества; № -67° (с 8, CHCIS). Кристаллы (21 г; -66°; 10 г fab -67°) соединяют и добавляют простой эфир. Выпавнгие кристаллы отфильтровывают; 8,5 г; (с 2, СНС1з) и маточные растворы упаривают; 21,5 г кристаллов; -90° (с 5,
СПС1з). К этим кристаллам опять добавляют простой эфир, выпавшие кристаллы отфильтровывают; 3,6 г; аЬ -40° (с 5, СНС1з). Маточные расторы после упаривания дают 17 г кристаллов; -101°
(с 7, СПС1з). В результате других трех кристаллизации маточных растворов получают 7,3 г чистого 4-(4К)5,5-диметил-2-феннл-1-пирролин-4-ил -пиридина; аЬ -151° (с 7, СПС1з); т. пл. 60-63°С.
Пример 25. 104 г 4-(4К)-2-(л-метоксифенил) - 5,5 - диметил-1-пирролин-4-ил -пиридина растворяют в 1040 мл метанола. Добавляют 35 г окисн платины и гидрируют. После поглощения теоретического количества водорода отфильтровывают катализатор, дополнительно промывают теплым метанолом и фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют эфирную соляную кислоту, кристаллы отфильтровывают и несколько раз промывают простым эфиром. Затем выкристаллизовывают из метанола-простого эфира, отфильтровывают кристаллы, высушивают нри пониженном давлении с получением
103 г вещества; т. пл. 209-211°С. Этот гидрохлорид растворяют в воде, доводят до щелочного состояния карбонатом калия н экстрагнруют хлористым метиленом. После высушивания экстракта и унаривания получают 4-(3R, ,2 - диметил-5-(л-метоксифенил) - 3 - пирролидинил - пиридин; а1л -65,8° (CHCls, ).
Исходный материал можно нолучать следующим образом.
Количество 148 г рацемического (пметоксифеннл)-5,5-диметил - 1-пирролин-4ил -ниридина растворяют в 280 мл апетонитрила и 450 мл этилового эфира уксусной кислоты. Затем добавляют 150 г
( +)-камфорсульфоновой кислоты и иагревают в паровой бане до полного растворения. Затем охлаждают ледяной баней до начала кристаллизации и выкристаллизовывают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Кристаллы фильтруют и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Кристаллы растворяют в воде, раствор доводят до щелочного состояния (рН 9) при использовании твердого карбоната калия н
затем выкристаллизовывают. Отфильтровырают, промывают родой н кристаллы растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении.
Получают 21.2 г кристаллов; а п -152°
17
(СНС1з, ) 4-(4К)-2-{л-метокснфенил)5,5-диметил-1-пиррол111 -4-ил -пирндика.
Маточные растворы lis разделения энантномеров унарнвают нри ноннженном давлении, к оетатку добавляют воду н карбонатом калия доводят до щелочного состояния. Кристаллизуют, отфильтровывают, нромывают водой и растворяют кристаллы в хлористом метилене. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 119 г кристаллов, которые кипятят в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере азота в 1190 мл 6%-него этанолического раствора едкого натра. Затем упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1 л воды и кристаллизуют. Отфильтровывают, кристаллы промывают водой, растворяют в 1 л хлорпстометилена, высушивают сульфатом натрия и упаривают при попнженном давлении. Получают 117 г; (СНС1з, с 4). 117 г рацемата можно использовать онять для разделения рацематов.
Пример 26. Количество 27,8 г 4-((R)5,5-диметил - 2-(2,4 - кснлил)-1-пнрролнн4-ил -пиридииа растворяют в 278 мл метанола. Добавляют 10 г активного угля и 10 г окиси платины и гидрируют. После поглощения требуемого количества водорода фильтруют, промывают тщательно горячим метанолом и упаривают фильтрат при пониженном давлении. Получают 27 г вещества, к которому добавляют эфирную соляную кислоту. Крнсталлы фильтруют на нутче, промывают простым эфиром н перекристаллизовывают из метанола-простого эфира. Получают 24 г дигидрохлорида; т. ил. 210-214°С. Последний растворяют в воде, карбонатом калия доводят до щелочного состояния и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают нрп нониженном давлении. Полученный аморфный материал имеет -77,8° (СНС1з, ). Он представляет собой 4-(ЗН,55)-2,2-диметил - 5-(2,4-ксилил) - 3пирролидинил -пиридин.
Использованный исходный материал можно получать следующим образом.
Количество 16,7 г рацемического ,5диметил - 2-(2,4-ксилил) - 1-пирролин-4-ил пиридина н 9 г (-)-винной кислоты растворяют в 167 мл метанола при температуре дефлегмации. Затем охлаждают до комнатной температуры и выкристаллизовывают в течение 2 ч. Кристаллы фильтруют на нутче и растворяют в воде. Бикарбонатом натрия доводят до щелочного состояния, экстрагируют три раза хлористым метиленом .(по 100 мл), органическую фазу сушат сульфатом патрия и упаривают, при пониженном давлении. Получают 4,8 г вещества со вращением; -127° (CnCla, ). Полученное количество ве18
щества и 2,6 г (-)-винной кислоты растворяют в 48 мл этанола при температуре дефлегмации. Охлаждают до комнатной температуры и выкристаллизовывают.в теченпе 2 ч. Отфильтрованные кристаллы растворяют в воде и раствор доводят до щелочного состояния бикарбонатом натрия. Экстрагируют три раза хлористым метиленом (по 25 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давленпп. Получают 2,5 г 4-(К)-5,5-диметил - 2 - (2,4-ксилил)-1-пирролин-4-ил -ппридина; -172° (CHCla, ); т. ил. 50-5ГС.
Гидрохлорид нолучают в результате обработки эфирной соляной кислотой; т. пл. 235-239°С (метанол - простой эфпр); -156° (НгО, ).
Маточные растворы разделения энантиомеров растворяют в воде, бикарбонатом натрия доводят до щелочного состояния и три раза экстрагнруют хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают при поппжепио.м давлении. Получают 14 г вещества, которое кипятят с обратным холодильником в 140 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл конц. серной кислоты в течение ночи. Упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду н карбонатом калия доводят до щелочного состояния. Экстрагируют три раза хлористым метиленом (по 150 мл), высушивают при пониженном давлении. Получают 14 г рацемата; (СНС1з, с 8). Веществи использовать для разделения рацематов.
Пример 27. Количество 20 г 4-(цис-2,2диметил-5-феннл - 3-ннрролидпннл -пирпдина (рацемат) растворяют при охлаждении (5-10°С) в конц. азотной кислоте и медленно добавляют 50 мл охлаладаемой конц. серной кислоты. Затем смесь перемешивают еще 1 ч при 10-15°С и выливают
на лед. С помощью 3 н. раствора едкого натра доводят до щелочного состояння (рН 8-9, также при охлаждении), и полностью экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные экстракты высушивают
сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Получают 21 г смеси пирролидинов с заместителями п- и .{-иитрофенила. Смесь растворяют в 400 мл теплового этанола. После добавления 25 мл концентрированной соляной кислоты и небольшого количества простого эфира кристаллизуется 14 г смеси дигидрохлоридов (л1-нитрофенил - /г-нитрофенил 8:2). Переработка маточиого раствора нриведена ниже.
Из 14 г вещества получают фракционной кристаллизацией из этанола 7 г дигидрохлорнда 4- г{ыс-2,2-диметпл-5- (лг-нитрофенил) -3-пирролидинил -пиридина (рацемат); т. пл. 229-232 0 (с разложением). Л1аточный раствор первой кристаллизации упаривают дос)ха в вакууме водоструйного насоса и растворяют в 2-пропаноле. После добавлеиня простого эфира кристаллизуют 6 г дигидрохлорида ,2-димет11л-(5/г-интрофеиил) -З-пирролидиипл - ииридпиа (рацемат); т. пл. 195-205°С (с разложением). Пример 28. Количество 36 г 4- цис-2,2диметил - 5-(4 - метоксифеиил)-3-иирролидипил -пиридина (рацемат) растворяют при охлаждении (5-10°С) в 60 мл конц. азотной кислоты и медленно добавляют 60 мл охлажденной конц. серпой кислоты. Перемешивают енде час при 10-15°С и затем выливают на лед. С немощью 3 н. раствора едкого натра доводят до рП 8-9 (при охлаждении), простым эфиром нолностью экстрагируют. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в тенлом метаноле. После добавления 45 мл конц. соляной кнслоты и небольшого количества нростого эфира кристаллизуют 15 г дигидрохлорида 4- цмс-5-(4-метокси - 3 - нитрофеннл) - 2,2днметил-3-пирролидинил -пнрндина, который носле нерекристаллизации из метанола нлавнтся при 233°С. Пример 29. Количество 140,2 г (яметоксифенил)-5,5 - диметил - 1-пнрролин4-ил -пиридина растворяют в 1,5 л метанола и гидрируют катализатором, полученным гидрированием окиси платииы в метаноле. После поглощения 9750 мл водорода добавляют 30 мл ледяной уксусной кислоты. Гидрирование продолжают до поглощения всего 1,3 л водорода, добавляют вновь 30 мл ледяной уксзсной кислоты, фильтруют и упаривают при 50°С/ 100 мм рт. ст. Остаток растворяют в 500мл воды и 5 раз встряхивают с простым эфиром (но 100 мл). Эфирные фазы выбрасывают. Водный раствор доводят до щелочного состояния, прпменяя 250 мл конц. аммиака и затем встряхивают три раза с .хлористым метиленом (по 250 мл). Соединенные фазы хлористого метилена промывают 500 мл воды н встряхивают с 340 мл 3 н. соляной кислоты. Водную фазу встряхивают с 300 мл хлористого метилена и концентрируют до кристаллизации при пониженном давлении (приблизительно 250 г смеси кристаллов или жидкости). Добавляют 100 мл воды и растворяют нагреваСоставитель Н. Бочарова
Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Заказ 765/15 НПО «Поиск
Корректор Л. Орлова Изд. Л 293Тираж 497Подписное Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 нием. Добавляют 350 мл ацетона до появления помутиепня и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Фильтруют и промывают ледяиой смесью ацетона - воды (2:1). Кристаллизат вновь растворяют с иримсненне.м 150 мл воды нри иагреваиин и иосле добавлеиия 350 мл ацетона кристаллизуют в холодильнике. Фильтруют и высушивают 5 ч ири 60°С/12 мм рт. ст. с получеиием 150 г дигидрохлоридтригидрата (п-метоксифенил) -2,2-диметнл-З-пирролидииил -пнридииа. Формула изобретения Способ получения нроизводиых ппридина общей формулы где RI - ниридилостаток; R2 - водород или низщий алкил; Rs - фенилостаток, который может быть одно- или многократно замеHien галогеном, назшей алкилили алкоксигруипой, или их солей, отличающийся тем, что соединение обн1ей формулы Кз-с-сн °. JCH-R, с1 восстанавливают илн каталитически с номощью катализаторов из благородных металлов, или водородом в момент выделеиия, или комилексными гидридами, с последующпм выделением нолученного продукта в виде цис-транс-пзомерной смеси, пли цис- или транс-изомера, или в виде рацемата или оптического антнпода, или в виде соли. Источпики информацин, принятые во внимание при экспертизе 1. Aust. J. Chem. Получение 1-окисей 1-нирролинов и 1-пирролинов восстановительной циклизацией унитрокарбонильных соедннеиий. 1968, 21, 2438-95.
