Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D221/00 

углеродных атомов и представляют собой, на пример фенэтил- оС -метилбензил-, 2-фенилпропил-, оС -метилфенэтил-, 2-фенилбутилили 4-фенилбутилгруппу, и предпочтительно бензил-или 3-фенилпропилгруппу, а также со ответствующие, замещенные в фениловом остатке согласно определению группы, например о , л - или П. - фторбензилгруппу, О -, м - или п -хлорбензилгруппу, 2,42,5-, 2,6- или 3,4-дихлорбензилгруппу,ом- или И, -бромбензилгруппу. о -, м -или п-бромбензилгруппу, л - -или tv -метил бензилгруппу, iv-этилбензилгруппу или п. -изопропил бензилгруппу,о-,м-илиа-метоксибензилгруш1у,п-этоксибензилгруппу,г}-пропоксибензил-, а-изопропоксибензил-, а-бутоксибензил, 2,4-диметоксибензил-, 3,4- диметокси бензил, или 3,4,5-триметокс и бензилгруппу, причем, особенно важной является бензилгруппа. Остаток а61 в качестве негеминально двухвалентного насьпценного алифатического углеводородного остатка представляет собой например пропилен-, тетраметилен-, 2-метилтриметилен-, 1- или З-метилтриметиленпентам.етилен- или 2,2-диметилтрим,етиленгруппу и, предпочтительно триметилен-, в частности этиленгруппу. 1 и R образуют вместе с прилегающим атомом азота в качестве остатка например 1-пирролиДИНИЛ-, пиперидино- 2-метилпиперидино-, гексагидро-1Н-азепин-1-ил, 2-азаспиро( 4.4 НОН-2-ИЛ-, 2-азаспиро (4,5) дец-2-ил-, 7-азаспиро (4,5) дец-7-ил, 2-азаспиро (5.5) ундец-2чил-, спиро( норборнан-2,3 -пирролидин) -1 -ИЛ-, спиро (норборнан-2,3 -пиперидин) -ил,-спирс бииикло(2.2.2) октан-2, Зпирролидин} -1 или спиро- бицикло(2,2.2)октан-2,3 пирролидин -1 -ил-щзуппу, причем, особенно важной является 2-азас пиро (5.5) ундец-2-илгруппа. По предлагаем.ому способу соединения общей форм.улы I получают, если реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы II|H2J U Н HjC СНа , в которой afk, тп и п им.еют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением, общей формулы Ш в которой К и И, им.еют указанные в формуле 1 значения, или с его соединением со щелочным, металлом, с последующим вьздепением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами. В качестве реакционноспособных слож эфиров соединений общей форм.улы П пригодны, например сложные эфиры сульфоновой кислоты, например сложные эфиры tt -толу- олсульфоновой кислоты и сложные эфвры метансупьфоновой кислоты и, в частности, слож ныв эфиры галогеноводородной кислоты, напри ®Р бромиды и хлориды. В качестве реакционной среды и одновременно связывающего кислоту средства можно применять избыток подлежащего взаимодействию основного сое- Динения общей форм.улы Щ. Если в основе подлежащих взаимодействию реакционноспособных сложных эфиров лежат соединения с первичной оксигруппой, то взаимодейстш1е в большинстве случаев можно проводить уже при темлературе 50 - 120 С. В зависимости от температуры, кипения соединения общей формулы III реакцию проводят, если необходимо, в закрытом, сосуде. Реакция может также происходить и в растворителе, например этаноле, бутаноле, диоксане или диметилформам.иде, причем. BMeqyo избыточного соединения общей формулы III для соединения освобожденной кислоты можно применять также третичные органические основания,, например этилгиизопропиламин, или неорганические основные вещества, например карбонаты натрия и калия. При взаимодейстиш реакционноспособных сложных эфиров соединений общей формулы II, оксигруппа которых не связана первично с ам.инами общей формулы Щ, в большинстве случаев необходимо применять более высокие температуры - 100 - 180 С, а при применении аммиака или низкокипящих ам.инов и/или при применении ниакокипяпщх растворителей необходимо прим.енять закрытые сосуды,. Соединения щелочнызс металлов, которы.е в соответствующем случае можно применять вместо свободных вторичных аминов, получают, например, действием амида натрия, гидрида натрия или амида лития в инертном органическом растворителе например бензоле или толуоле, и непосредственно после этого их подвергают взаимодействию. Исходные вещества общей форм.улы И мс(Жно получить присоединением 2-метиленглутаримида или метилен сукциним.ида к циклопентадиену или 1,3-Ю1клогексадиену каталитическим гидрированием остающейся циклической двойной связи, частичным, гидролизом и циклизацией полученных насыщенных динитрилов путем кипячения с концентрированной соляной кислотой, получая имнды соответствующих дикарбоновых кислот, и восстановлением этих амлдов дикарбснювой кислоты пнтийалклшнийгид ждом или дибораном. Пример. 0,6 г (0,026 г-атома) натрия рстворяют в 150 мл этанола и к полученному раствору этоксида натрия прибаьляют по очереди 5,2 г (0,02 моля) of- (хлорм.етил)- (ItlS , , 46Т1)спиро/нор борнан-2,3 -пиперидин-1 -этанола и 3,5 г (IKS, 2Ti&, 4Й5)-Спиро(норборнан.2,з1-штеридина). После этого кипятят реакционную смесь в течение 16 ч в атмосфере азота с обратным, холодильником и после охлаж дения упаривают примерно при 12 мм рт.ст. Остаток взмучивают в 150 мл воды, и экстрагируют трижды, применяя по 50 мл хлороформа. Экстракты хлороформа промы.вают отдельно по два раза водой, их сушат над сульфатом натрия и упаривают примерно при 12 мм рт.ст., причем, получают 1,3-бис (2R9 , 2115. 4SR )-cпиpo(нopбoDнaн- (2R9 Z,3 -пипepидин)-.l -ил -2-пропанол. Его 2 переводят в дигидрохлорид при помощи избыточного количества эфирного раствора хлористого водорода; после перекристаллизации из метанола-эфира он плавится при 16О С с разложением. Применяемый как исходны.й материал оС-хлорметил-(1К5 , 2 RS , 4571 )-cnnpo(Hoj борнан-2,3 -пиперидин )-l -этанол получают следующим образом,. а) 426 г (4 моля) 2-метиленглутаронитрила, 264 г (4 моля) пиклопентадиена, 4 г гидрохинона и 50О мл бензола нагревают в автоклаве при перемешивании при 160 С и максимальном, давлении в 3 бар в течение 10 ч. Полученную после охлаждения смесь упаривают примерно при 12 торр мм. ртдзт., остаток экстрагируют дважды, применяя по 1,5 л петролейного эфира, и после этого дистиллируют в глубоком, вакууме. Получают сырой продукт в виде бесцветного масла с т.кип, 115-128 /0,03м.м рт.ст,, который растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в течение ночи кристаллизуется 2-эксоциано-5-норборнен-2- -«ндопропионитрил с т,пл. 40 - 42 С, б)200 г (1,16 моля) 2-эксоциано-5-норборненг-2-эндопропионитрила гидрируют аналогично примеру 26), причем, получают 2-эксоцианонорборнан -2-эндопропионитрил с т, кип, 12О - ,1 мм рт.ст. в)52,2 г (0,30 моля) 2-эксо-дианонорборнан-2-эндопропионитрила кипятят аналогич но примеру 2 б) с концентрированной соляной кислотой с обратным холодильником, причем получают (IRS, 21 , 4bR )-cпиpo -(иopбopнaн-2,2Mшпepидин)-2 , б-дион с т, пл, 154 - 156°С. г)63,6 г (0,32 моля) (1RS , 2((Ъ, 4ЬТ1) -спиро(норборнан-2,3 -шшеридин)-2, 6 восстанавливают при помощи питий- алюминийгкдрида в простом эфире, причем получают (mS , , )-спиро(норборнан 2,3-пиперидин) с т.кип. 5О-54 /0,О1 мм рт,ст. При помощи эфирного раствора хлористого водорода это основание переводят в (11, 2, 4S )-спиро(норборнан-2.3-пиперидин)-гидрохлорид с т, пл, 157-160 С (из метанола - эфира). д) 24,9 г (О,15 моля) (IRS , 2RS , 4ST )-спиро (норборнан-2,3 -пиперидина и 25 г карбоната калия взмучивают в 100 мл этанола и прибавляют 15,0 г (О,И моля) эпихлоргидрина (1-хлор-2,3 -эпоксипропана), причем смесь нагревается до 40 С, В течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре и упаривают в вакууме, прим.ерно при 12 мм рт.ст. Остаток взмучивают в 150 мл воды, и экстрагируют трижды, используя по 50 мл хлороформа. Экстракт хлороформа промывают отдельно трижды., используя при этом, по 50 мл воды, их сушат над сульфатом, натрия и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл 2 н, соляной кислоты., экстрагируют этот раствор один раз 50 мл хлороформа и упаривают его в вакуум.е (примерно 12 мм. рт, ст.). Полученные красноватые кристаллы перекристаллизовывают из ацетона-эфира, причем, получают oL -хлорметил-(1КЬ, 2Т , 4SR )-спиро(норборнан-2,3 -пиперидин) -этанолгидрохлорид с т, пл, 199 - 2О1°С, Пример2. К17,9г (ОД моля) -(2-хлорэтил) -спиро биыикло (2,2.2) октан-2,3 -пиперидин и 8,2 г (О, моля)гидрохлорида диметиламина в 15О мл этанола прибавляют 20,7 г (ОД5 моля) безводного карбоната калия и кипятят 16 ч с обратньцуг. холодильником. Смесь упаривают при 2 мм. рт, ст, растворяют в смеси 200 м.л метиленхлорида и 200 мл воды.. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды., прим.еняя по 100 мл м.етиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывают каж.цый отдельно дважды., прим.еняя каждый раз по 100 мл 1О%ного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 12 мм. рт, ст. При этом, получают 1 (диметиламино)-этил} -спиро норборнан (2, 2. 2.) октан-2,3 -пиперидин в виде прозрачного масла, который с эфирньш раствором хлористого водорода образует дигидрохлорид с т, пл, 295 (с разложением). Прим.еняемый в качестве исходного вещества l - (2-хлорэтил)-спиро бицикло (2, 2.2) октан-2,3 -пиперидин получают следующим, образом: а) Смесь 50 г (, 88 моля) ,3-циклогексадиена, 2ОЗ г (,88 моля) 2-метиленгпутаронитрила и 1,9 г (0,02 моля) гвдрохинона нагревают в автоклаве, перемешивая при максим,альном давлении 5 бар, в течение 20 ч до 150 С. Получаемую после охлаждения темно-коричневую смолу промешаю метиленхлоридом в перегонной колбе и упаривают растворитель. Остаток фракционирую в глубоком вакууме, причем, получают смес стереоизомеров 2-цианобицикло { 2.2.2)окт -5-ен-пропионитрил, т. кип. 124-127 /0,5 мм рт. ст. б)128,7 г (0,69 моля) 2-цианобицикло (2.2.2)окт-5-ен-2-пропионитрила растворяют в 1,3 л очень чистого метанола, при бавляют 3 г палладинированного угля (5% Pd ) и гвдрируют при 15-25 С под нормал ным давлением до поглощения водорода 90% от теоретического. После фильтрации катали затора упаривают растворттель и остаток фракционируют, причем получают 2-цианобицикло (2.2.2)октан-2-пропионитрил с т кип. 114 О,01 мм. рт. ст. в)1О5,2 г (О,56 моля) 2-цианобицикло (2.2.2)октан-2-пропионитрила перемешивают в 1600 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятят в течение 10 мин с обратным холодильником на предварительн нагретой масляной бане при перемешивании. Белый осадок, которы.й осаждается еще до окончания, кипячения, отфильтровывают после охлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После сушки в экссикаторе над полупятиокисью фосфора сублимируют белые кристаллы при 170 / /О,1 мм, рт. ст.; причем, получают спиро бицикло (2.2.2)октан-2,3 -пиперидин « 2,е-дион с т. пл. 183-184°С. г) 50 г (0,24 моля)спиро бицикло(2.2. ..:™ 1™1:11Л:™ Р бавляют порциями, перемешивая посредством соединительного шланга, в течение 15-20 мин, к смеси из 14 г (0,37 моля) литийалю минийгидрида в 3 л абсолютного простого эфира. Температура во время прибавления не должна превьинать 25 °С. Смесь кипятят в течение 32 ч в атмосфере азота и с обратным холодильником. После охлаждения по очереди прибавляют по каплям 14 мл воды, 28 мл 2 н. раствора едкого натра и опять 28 мл воды. После перемешивания в течение одного часа смесь фильтруют под уменьшенным давлением и остаток хорошо промывают эфиром,. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток ({ кционируют в глубоком вакуум,е и получают спиро бицикло(2,2.2)октан-2,з-пиперидин, Т. кип. 95-130 С. /0,2 мм рт. ст.). Из этого основания получают при помощи избыточного эфирного раствора хлорводородаспиро бицикло (2.)октан-2,3 -пиперидин гидрохлорид с т. Ш1 207-108,5 (из ацетона-«фира). д) 17,9 г (0,1О моля) спиро 1 бшшюто (2.2,2) октан-2,3нпиперидина растворяют в 50 мл этанола и прибавляют по каплям в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником к смеси 10 г (0,10 моля) кар боната калия и 7,2 г (0,05 моля)2-«ром -1-хлорэтана в 100 мл этанола. Затем кипятят еще 1 ч с обратным холодильником и после охлаждения вьшаривают досуха при 12 мм рт. ст. при 50 С. Остаток растворяют в смеси 100 мл воды, и 100 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дваяоды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывают отдельно 100 мл насьпденного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьшаривают при 12 мм рт.ст., при этом получают 1 -(2-хлорэтил)- :пиро(бицикло-(2.2.2)октан 2,3 пиперидин в виде прозрачного масла. Примерз. Далее, аналогично -прим.е- ру 2, получают, исходя из 24,2 г (0,1м,оля) 1 -( 2-хлорэтил)-спиро бицикло (2.2,2)октан-2,3 -пиперидина (см, прим,ер 2) следующие конечные продукты: с 12,1 г (0,1 моля) N -метилбензиламина 1 - С2-(бензилметиламино)этил -спиро С бицикло (2.2,2)октан-2,з-пиперидин, т, пл. дигидрохлорида 275-280 (из метанола-эфира). с 7,1 г (0,1 м,оля) пирролидина 1 -J2(1-пирролидинил)этил -спиро бицикло (2. .2)октан-2,3 -пиперидин, дигидрохлорид лавится при 300-305 (из метанола-эфира): с 8,5 г (0,1 МО ля) пиперидина 1 - (2пиперидиноэтил)-спиро бицикло (2,2.2)окан-2,з-пиперидина. дигидрохлорид плаится при 280 (из метанола-эфира), и с 15,3 г (0,1 моля) 2-азаспиро 55j цдекана 1 - 2-(2- эаспиро 553 ундец2-ил) этил спиро бицикло (2.2.2) октая2,3 -пиперидин} , т.нл. дигидрохлорида 26О70 (из метанола-эфира). Формула изобретения 1. Способ получения гетероциклических пиросоединений общей формулы t Н Н,( /С iI HgKi ; c c/Nм J, 1 н которой ai - негемлнально двухвалввт нын, насыщенный алифеетчвсткяА уг Ёевоаородный остаток с 2-S углеродными атомами мпв 2-чжснтриметиаенсх:тат(Я1; R и RJ - водород, апкиппрулаш мавсв мум с 6 аггомамн углерода апкш1ил1цущ1Ы с 3- в атомами углерооа, 2-лрсвашш1грзпь пы нли фещцЬ(н113111НЙ алквп) iрушил, заме шенные в соответствующем случае от одного до трех раз галогеном визшимв алкилилн алкоптнгрушшмв, а R и Б вместе могут означать также замгапенный в соответствующем случае ннзшими алкнлгруппа- мн тетраметилен до гексаметнленостаток, этвленохсвэтнленостаток нлн замещенный в свою очередь в положенни 2 тетрамет лев- певтшлеткпен 1,)«етане11ентамет лен- влв 1,4-9таноаентаметиленостатком вок пентаметилеиостаток j m- О нли 1, а tt - 1 или 2, или их сопей, отлнчающнйся ем, что реакционноспособный сложный э4щ оеднвюння обшей П и HeC C f---N-alk-OH, H.№j в которой aCIc , -m. и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сое динением. общей формулы Щ в которой й и R имеют указанные в формуле I значения, или с его соединением со щелочным металлом, с последующим выделением целевого продукта в свободном. №де или переведением, его в соль известными приемами.