Способ получения аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов Советский патент 1978 года по МПК C07C211/19 A61K31/13 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, : РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ последующим восстановлением получающегося урагана или, когда проводят метилирование; взаимодействием с муравьиной кислотой и формальдегидо Подобным образом моноалкилированные продукты, водород, могут быт проалкилированы до образования диалк лированных продуктов, где IJg - алкил 1-4 атомами углерода. Целевой продукт можно вццелять в свободном виде или переводить в соль используя для этого такие кислоты, как соляная,бромистоводородная, азот ная, серная, фосфорная или органичес ; кие карбоновые кислоты., например гли нолевая, малеиновая, оксималеиновая, яблочная, винная, лимонная, салицило вая, орто-ацетоксибенэо1аная, никотиновая или иэонйкотиновая, .или органи ческие сульфокислоты, например метан сульфоновая, этансульфоновая, 2-сжси этJg..HGyльфqяoвaя, пара-толуолсульфрновая или нафхалин-2-еупьфоновая Полученную сОль снов а: можно перевести в свободное соединение, йапример путем обработки ее основанием, или перевестиВ другую соль. Целев.Ой продукт выделяют в виде рацемата. Кроме того, когда Т3 и К водород находящийся в цис-иоложении, цйлеззые. роединения могут существовать в.двух энантиомерных формах {антиподы), ко торые выделяют при разделениирацемата HSBecTHfisM споеббе / например нутем обработки оптически активной кислотой известной конфигураций с йосле дующей дробной кЕ исталлизацией ойра зующихся солей. Из оитически активны кислот могут быть использованы {() и (-) -винная, яблочная миндальная ил камфорсульфоновая кислота, использование которой предпочтительнее. Пример 1. цис-3-, N-Диметиламином ЭТИл-2- орто-хлорфенил) -бицикло-(2,2,2)октан, хлоргидрат. а)цис-орто-5СпорциннайонитрШ1. орто-Хлорбензальциануксусную кисл ту (40 г, 0,193 моль) тщательно смешивают с порошком меди (3 г) и с за кисью меди (1 г) и нагревают под вакуумом при температуре 240 С, что сопровождается энергичным выделением уклекислого газа. Дистиллат - светложелтое масло, которое содержит 71% цис-нитрила. Проводят фракционную перегонку смеси, собирая начальные фракции, содержащие чистый цис-изомер, т.кип, 90-92°G/1,2 мм рт.ст. б)цис-5-(орто-Хлорфенил)-6-циано-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен. цис-орто-Хлорциннамонитрил (13 г, 80 ммоль) и 1,3-циклогексадиен (11,43 мл, 120 ммоль) вносят в ампулу вместе со следами гидрохинона и 1,2-дихлорбенз9ла, запаивают ампулу и нагревают при 150-160 С в течение 2 недель. Маслянистый продукт-промывают несколько раз холодным петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) для предварительного удаления высококипявдх растворителей,а затем повторно промывают горячим петролейным эфиром(т;кип.6080с) . Эти последние промывки собирают и упаривают до образования вязкого масла (15 г сырого продукта, 77%), Кристаллизация малого количества этого масла приводит к белому кристаллическрму твердому веществу, .т.пл. 105Юб С. Остаток используют.в следующей реакции. в).цис-2-орто-Хлорфенил-З-цианобицикло-(2,2,2)-октан. Сырой цис-5-(орто-хлорфенил)6-циано-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен (5,9 г, 243 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (40 мл) и восстанавливают при атмосферном давлении над 5%-ным палладием на угле (0,6 г, 10 вес.%). После Поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и раствор упаривают до получения масла (4,72. г, .80%) . Перекристаллизацией из этанола получают белое кристаллич.еское твердое вещество, т.пл. Эб-ЭВ С. г)- цис-З-аминометйл-2-(орто-хлор- фенил)-бицикло-(2,2,2)-октан хлоргидрат . цис-2-(о.рто- Слорфенил)-З-.цианобицйкло-(2,2,2)-октан (4,0 г, 16,4 ммоль В сухом тё.трагидрофуране (10 мл) по каплям прибавляют к охлажденному и перемениваемому раствору литийалюминийгййрида (0,87 г, 23,2 ммоль) в сухом те5:раг1 рофуране (20 мл). После эавер1иения добавления раствор нагревается до ксялнатнсй температуры, и ;егр перемешивают в течение ночи. После добавления воды раствор декантируют от твердого вещества, которое про1швают: эфиром. Растворы объединяют и промывайт 2 н. соляной кислотой. .Водный слой отделяют, подщелачивают 2 н. едиким;натром и амин экстрагируют этилацетатом. После высушивания объединенных экстрактов над сульфатом магния, фильтрации и удалеНИЯ растворителя получают масло, которое при растворении в этанольнсм раст воре соляной кислоты и медленном добавлении эфира дает целевое соединение (2,8 г) , т.пл. 220-223°С. д) цис-3-М|М -Диметиламинометил-2-(орто-хлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан, хлоргидрат К цис-З-аминометил-2-(орто-хлорфенил) -бицикло- (2, 2, 2) -октану (2,3 г 8,1 ммоль) добавляют бикарбонат (1,55 г, 18,5 ммоль) и 50 мл диметилформамида, охлаждают льдом и медленно прибавляют смесь 90%-ной

уравиьной кислоты (2,03 мл/ 45 ммрль 3,87 мл (45 ммодь) формгшьдегида. После завершения добавления раствор медленно нагревают до температуры кипения с обратнымХОЛОДИЛЬНИКОМ. Че- 5 реэ 4 ч рас.гаор охлаждают, прибавляю к 50 мл воды, подщелачивают до рН 8 твердой гидроокисью- калия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, ,Q высушивают над сульфатом магния, филь труют и выпаривает при пониженном дав-лении, получая коричневое, масло (2,2 г При обработке этанольным -раствором СОЛЯНОЙ кис:лоты образуется соль, которую перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир. Выход 1,7 г,; т.пл. 215-217°С.

Аналогично получают

; Хлоргидрат цис-З (М-диметйламино метил-2- (мета-хлорфенил) -бицикло-(,2)-октана, т.-пл, 20б-207с,

Хлоргидрат цис-.3-Н,Н -диметиламинометш1-2«-фенилбицикло -(2,2,2)-октана, т.пл. 220-223 С. ; Я р и м ер 2. Хлоргидрат цис-3-N/H -диметиламинометил-2-(пЗра-фторфенил)-бицикло-{2,2,2 -октана.

цис-З-Амййометил-2-(пара-фторфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан (3 г, 0,0128моль получают, как s примере 1 г, за иск лючением того, что пара-фторциннамонитрил синтезируют из пара-фтороензальдегида и цианоуксусной кислоты, уксусную кислот ТЗО мл), 3G мл этанола, . 40%-ныйформальдегид в воде (10 мл, 35 0,051 моль) и 5%-ный палладий на угле (1 г) гидрируют в аппарате Парра (4,219 кг/см Х После 4 ч катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Масло растворяют в разбавленной соля- 40 ЙОЙ кислоте и экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой, высушивают над сульфатом магния н выпаривают для получения масла, из 2,6 г (80/4%) которого после растворения iS в зтанольном растворе соляной, кислоты и добавления эфира получают соль. Выход 1,9 г (50%), т,Ш1. 232-234 е. Пример 3. Хлоргидрат цис-2-(пара-фторфенил) -3- N -метиламинометил-бо бицикло-(2,2,2)-октана.

К смеси 1,34 г (0,006 моль) цис-З-аминометил-2-(пара-фторфенил)-бицикло- (2,2,2)-октача, полученного тем .же способом, что и в примере 1 г, 5S и 7,92 г (0,078 моль) карбоната йатрия в 25 мл эфира при прибавляют по каплям 12,0 (0,06 моль) трифторуксусного ангидрида. Перемешивают при комнатной температуре в течение gQ 2 ч, приливают к- смеси льда и воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформ ный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают для получения 2 г масла. После gg растворения масла в 50 мл ацетона добавляют 4,6 г (Of03 моль) йодистого метила, затем 1,4 г (0,03 моль) гидроокиси калия, К1шятят-с обратным холодильником в течение ч, выпаривают к остатку прибавляют- 50 мл воды и кипятят с oBpaTKbB.i холодильником в течение20 мик, Экс/грагируют эфиром, эфирные экстракты промывают, высушивают, выпаривают для получения масла, которое после растворения в зтанольно растворе соляной кислоты и добавления эфира дает белые кристаллы. Выход 0,4 г (24,6%), т.пл. 236-238 0.

Пример 4, Хлоргидрат цис-2- (3,4 дихлорфенил),м диметиламинометил-бицикло-(2,2,2)-октана.

Смесь 4 г (0,012 моль) хлоргидрата дис 3-ам11нометил 2(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, 30 мл уксусной кислоты, 30 мл этанола, 20 мл (0,1 моль), 40%-ного формальдегида в воде II 1 г 5%-ного палладия на угле гидрируют в аппарате Парра (4,219 кг/см). После 5 ч катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают Масло растворяют в разбавленной соляной кислоте и экстрагируют эфиром Водные экстракты подщелачивают 5, н. едким натром и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промьшают- водой, высушивают сульфатом магния и.выпаривают для получения масла, которое после .растворения в этанольном рарт.зоре...с.од59Ой кислоты и добавления эфира дает целевое соединение. Выход 3,2 г (74%), т.пя. 223-225°С.|

Пример 5. Хлоргидрат (+)- и (-) (Д,4-дйхлорфенил-3-М,М-ди.метилаглинометил-бицикло- (2,2,2) -октана.. .

Продукт, полученный в примере 6, растворяют в горячей воде, содержащей достаточное для растворения количество этанола, прибавляют избыток раствора карбоната калия, перемешивают, выделившееся свободное основание экстрагируют эфиром, высушивают экстракты над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая масло, которое кристаллизуется при стоянии в течение нескольких дней.

Кристаллическое свободное основание растворяют в холодном этилацеTaTe J 2,63 г, 24 мл), содержащем 2,5 мл этанола. К этому рас твору прибавляют 1,95 г Д-(+)-камфорсульфновой кислоты, растворенной в горяче этилацетате (25 мл). Объединенный раствор медленно перемешивают до тех пор, пока не начнут появляться из раствора белые кристаллы соли амина с кислотой. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч и соль извлекают из этилацетата и этаноладо тех пор, пока не будет получен прдукт с постояннШШ температурой плавления ,и. VflejibHb&i вращением

, 81® (с 0,5%, этанол) т.пл. 219°С..

Чистую соль и-камфорсульфоновой

кислоты растноряют в горячей воде И добавляют избыток карбоната калйя для вьш елезшя свсэбодного основания которое экстрагируют эфиром. Объединённые, эфирнн е экстракты высушквайт-j фильтруют - и - вгаиаривают до получекйй масла, которое йастворяют з этаноле, смешивают с соляной кисло.той к G.достаточным кетшчеством эфнра, чуо бы кристаллизания соли закончилась в .течение -ночи, вызеляю хлоргндрат D -изомера, 99 (с 0,4%, этанол) т,пл. 224 226®С./.

Иепшаьзуя 1. ()ка,мфорс1рльфонов ю . кисло; у, пояучаюг хлоргйдрах Ь-нэо мара/. ,(е 0,4% э ансшУ.

.Пример 6.Хлоргидр,а |: 3 -мётила1данр1летил-2-(3 4 -дйхлорфенил j гбицик ло-(:Й, 2 f 2 J окт-2-ена,

а)трано-3-@ормил 2 С3,4 дихлорфе нил)-бидик.яо (2,2,2)-окх-5 ен. f,

г (-0,36 моль) транс-3 4 ди.-хлорциннамальдегкда, 56 4л 70%-ного раствора 1,3-диклогекда.дивна

;(0,45 моль) и 25 мл бензола нагреваютв запаянной ашгуде в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона при После 4 дней раствор вьзпаривают И оствгпЗк очищают «ерегонк-ой1}.э, колбы в колбу -для получения целе- аого соединения в виде желтого масла, Выход 62 г т.кий. lysM рт.ст.

б)транс-3-Формил-2 3 4-дахлорфенил)-бицикло(2,2,2)-октан,

62 .г (0,218 моль) транс-3-формил- .-2-(3,4-дихлорфенил)-бИ1Щкло-(2,2,2) , гидрируют в 400 мл этилацб | тата при атмосферном давлении в присутствии 6,2 г 5%-ного палладия на ; угле. Через 3 ,ч катализатор отфильтра выванзт и фильтрат .вьтаривают, для получения целевого соединения в виде масла, которое кристаллйзуют из петролей; ного эфи,ра .(т.кйп. 60-8U C) . Выход , .51,3.г (81%) „ Т4ПЛ. 73-74°С,

.в) 3-Формил 2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен.

45,7 г (0,205 моль) бромистоймеди прибавляют к 29 г (0,102 моль) транс-З-формил-2- (3,4.дихлорфенил) -бидикло-(2,2,2)-октана, растворенного в смеси 355 мл, хлороформа и 355 t№ этилацетата. После кипячения с обратным .холо-; дильником в; течение 2 ч раствор фильтруют .и фильтрат выпаривают для полу- че.ния 3-бр ом-2-(3,4-диxлopфeнил)-3-фopмил-б.ициклo-(2,2, 2),-о.ктана в виде коричневого масла, Это .масло раство ряют в 350 мл диметилформамида, до. бавляют 17,8 г (0,204 моль) бромисTqro лития и 15,2 г (0,204 моль) карбоната лктки, кипятят с обратннв холодильником в течение 2 ч, выливают в 3 л воды и экстрагируют хлористым етиленом. Экстракты. прО1 1Ывают, высушивают сульфатом магния и вьшаривают ля получения масла (31 г), которое очищают перегонкой из колбы в колбу. Выход 25,3 г (8Ь%) , т,кип,190°С/ /0,1 .{Ф5. рт.ст., т.пл. 71--71,5°С посла кристаллизации из цетролейного эфи ра (т.пл, ) .;

г) N (3,4-Дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2-окт-2 ен-3-ил -метилиденметиламии,

33%-ный раствор метиламина в этаноле (250 мл) прибавляют в один прием к 25 г (0,089 моль) З-формил 2- (3,4-дихлорфенил) -бицикло- (2,2,2) -окт--2-ена в 50 мл хлористого метилена при , Через 1 ч раствор выпаривают для получения маела. Выход 26 г (100%) ,

ИК-спектр указывает на полное отсутствие карбонильной группы. Пик при 1630 см указывает на наличие имина (-CH-N -СН:з) , М 292/2Э5,

д) Хлоргидрат 3-.N мeтилaминoмeтил-S-(3|,4-диxлopфeнил) -бидикло-. (2,2,2)-окт-2-ена, . бг (0,162 моль); боргидрида натр0я. прибавляют к 26 г (0,089 моль) N (3,4-дихлорфенил)-бицикло- (2,2,.2) октгг2-ен-3-ил метилиденметиламинав 250: мл метанола при в течение 45 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол упаривают,-остаток растворяют в разбавленной, соляной кислоте и смесь экстрагируют эфиром. Водные фазы подеделачивают 5 н,. едким натром и экстра-г гируют эфиром.Эфирные экстракта промы вают водой, высушивают над. сульфатом.магния и выпаривают для получения бесцветного масла (21,4 г, 81,3%). Образец продукта растворяют в этанольном растворе соляной кислоты и добавляют эфир для получения целевого сое.динени.я, т.пл. 2 4 7, 0-2 4 9 °С,

е) Хлоргидрат 3-N,N -диметиламиноме-т тил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло(2,)-окт-2-ена.

Смесь 18,5 мл (0,36 моль) 90%-ной уравьиной кислоты и 29,3 мл (0,036 моль) 37%-ного формальдегида прибавляют при О С к раствору 21,4 г

(0,072 моль) 3- N-метиламинометил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло- (2,2,2)-окт-2-ена в 36 мл диметилформамида После кипячения с обратным холодильником- в течение 5 .ч и выпаривания смеси получают бесцветный остаток, к котоому прибавляют 1 л воды и 5 н. соляную кислоту, экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают 5 н. едким.