Способ получения производных аминокислот или их физиологически совместимых солей Советский патент 1993 года по МПК C07C235/02 

зано выше; моно- или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил или гетероарил-(С1 -С8}-ал- кил с 5-7 или 8-10 кольцевыми атомами в цикле, из которых до 9 атомов цикла - углерод, 1-2 атомов цикла - сера или кислород и/или 1-4 атома цикла - азот, которые в гетероарильной части могут быть замещены, как указано выше;

RZ и Яз - одинаковые или разные, водород, Ci-Cie-алкил, алифатический ациклиеский ОСТаТОК формулы СаН2а-Ь-И, ГД6

двойные связи, если их число превышает 1, не кумулированы, а и b 2-18, целое число 2-18, Сб С12-арил или Су-Сго-аралкил, причем указанные арил или аралкил могут быть замещены в арильной части, как указано выше;

R4 и RS вместе с несущими их атомами

значают гетероциклическую кольцевую систему формул

ш

N

где n - исключая 1 или 2, .

R - водород, Ci-Св-алкил, Се-С12-арил, который может быть моно-, ди- или тризаме- щен Ci-d-алкилом, С1-С4-алкоксилом, гид- роксилом, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, аминометилом-С1-С4-элки- ламино, ди- (С1-С4}-алкиламино, С1-С4-ал- каноиламино,мети лендиокси,

карбоксилом, циано или/и сульфамоилом;

RI - водород, Ci-Сб-алкил, ()- арил-(С1-С4)-алкил или (C7-Ci3haponn-(Ci- или С2)-алкил, которые оба могут быть замещены, как указанный арил; моно-, или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил с 5-7 или 8-10 кольцевымы атомами, из которых 1-2 кольцевых атома - сера или кислород и/или 1-4 кольцевых атома - азот, который может быть замещен, как указано выше;

R2 и Rs - одинаковые или разные, водород, Ci-Сб-алкил, Се-С12-арил, (Ce-Ci2)- арил-(С1-С4)-алкил;

R4 и Rs имеют указанное значение.

Известен способ получения амидов взаимодействием аминов с кислотами 1.

Цель изобретения - синтез новых производных аминокислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами, с использованием известного способа получения амидов.

Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии соединения общей формулы II

R3OOC CH-N-H Л i

V RS

Ю где Ra-Rs имеют указанное значения, с соединением общей формулы III

15

HOOC-CH-NH-CH- CH2Vu FVCOOR2

где R-R2, n имеют указанные значения, в присутствии основания и/или агента конденсации с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически совместимой соли.

Пример 1. Октадециловый эфир 2-(М-)15-этоксикарбонил-3-фенилпропил(-5 -аланил)-цис, эндо-2-азабицикло(3.3.0}-ок- тан-З-5-карбоновой кислоты.

32 г Октадецилового эфира цис, эндо-2азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты вводят во взаимодействие с 6,7 г бутанола, 13,8 г М-(13)-карбэтокси-3-фенил- пропил(-5-аланина и 10,2 г дициклогексил- карбодиимида в 200 мл диметилформамида,

После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре осадившуюся ди- циклогексилмочевину отсасывают, концентрируют, обрабатывают 1 л уксусного эфира и встряхивают 3 раза по 500 мл с 5%-ным

раствором NaHCOa. Органическую фазу концентрируют, хроматографируют с помощью смеси уксусного эфира с петролей- ным эфиром в соотношении 2:1 через колонку с 1 кг силикагеля и таким образом

разделяют указанное соединение и реомерное (5,5,Р)-со.единение.

Пример 2. 1-(М-1)15(-Додецилокси- карбонил-3-фенилпропил)-5-аланил)-25, 3aR, 7аР-октагидроиндол-2-карбоновая кислота.

а). Бензиловый эфир 1-(М-)13(-додеци- локсикарбонил-3-Фенилпоопил-5-аланил)- 2S, 3aR, 7аН-октагидроиндол-2- карбоновой кислоты.

Ю мМоль Бензилового эфира S-аланил2S, 3aR, 7аР-октагидроиндол-2-карбонрвой кислоты растворяют в 30 мл безводного этанола. С помощью этанолького раствора гид- роксида калия в растворе устанавливают рН 7,0 и добавляют 1 гпульпверизованного мопекулярного сита (4А) и затем 10 ммоль до- децилового эфира 2-кето-4-фенилмасляной кислоты. Прикапывают медленно раствор 1 г цианборгидрида натрия в 10 мл безводного этанола. Спустя 20ч при 20-25°С реакционный раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в смеси уксусного эфира с водой. После выпаривания уксусно-эфирной фазы остаток хроматогра- фируют на силикагеле смесью уксусный эфир - циклогексан (1:4).

б). Полученное по а) соединение гидрируют в этаноле в присутствии палладия на животном угле (10%) при 20-25°С при молярном давлении. После отделения катализатора раствор смешивают с 0,5 н. этанольным раствором хлороврдорода вплоть до кислой реакции. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растирают с диизопропиловым эфиром для кристаллизации.

ПримерЗ. 2(М-Х25)-Этоксикарбонил- З-фениллропил ЬаланилН.ЗЗ.бЗН-аза бицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.

2,00 г (4,80 ммоль) 2-{М-{15)-Этоксикар- бонил-3-фенилпропил)-1 -аланил(-)15, 3S. 55(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл изобутанола, добавляют 0,1 мл концентрированной серной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15ч. После охлаждения растворитель отгоняют на ротационном испарителе и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Этот раствор промывают на одному разу водой, насыщенном водным раствором МаНСОз и снова водой, сушат над MgSO, концентрируют и отделяют от примесей путем хроматографии на 200 г силикагеля (растворитель метиленлх- лорид - уксусный эфир (8:2).

Выход: 51% от теории маслянистого продукта.

а -28,2° (с - 1, метанол). Этот продукт растворяют в эфире, устанавливают с помощью насыщенного раствора соляной кислоты в эфире рН 2, растворитель выпаривают и остаток кристализуют из диизопропилового эфира.

Данные для гидрохлорида:

т.пл. 123-124°С, +17,7°(с 7, метанол).

П р и м е р 4. Бензилгидриловый эфир 2-{М-)15(-этоксикарбонил-3-фенилпропил)- Ьаланил)(15, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-ок- тан-3-карбоновой кислоты.

2,07 г (4,97 ммоль) 2-{М-Х15}-Этоксикар- бонил-3-фенилпропил)-1 -аланил(-)15, 3S, 55(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-кзрбоновой

кислоты растворяют в 50 мл ацетона и при охлаждении льдом прыкзпывают раствор 1,16 г (5,98 ммоль) дифенилдиазометана в 50 мл ацетона, Затем растворяют, перемеши- 5 вают 26 ч при комнатной температуре, растворитель испаряют на ротационном испарителе и остаток очищают путем Flash- хроматографии на 150 г смликагеля (растворитель толуол-мэтанол 98:2). Выход: 2,55 г

0 (88%) маслянистого продукта. - -33,8 (с 1. метанол).

Пример 5. Октадециловый эфир 2-(N-)(15)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил(-1 -алан 1л)--г -(1(1S, 3S, 55)-2-азабицик ло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.

2,08 г (5.00 ммоль) 2-(М-Х15)-Этоксикар- бонил-3-фени лпропил(-1 -аланил)- (1S, 8S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 1,00 г (10,00 ммоль) гидроксикарбоната калия и перемешивают 90 мин при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают раствор 4,00 г (12,0 моль) 1-бромоктадекана в 20 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают 4 ч при 40°С. Растворитель удаляют на ротационном испарителе примерно при давлении 1 торр и остаток распределяют между водой и 0 метиленхлоридом.ч Органическую фазу отделяют, сушат над MgS04 и концентрируют. Из сырого продукта (5,40 г) после колоночной хроматографии на 200 г силикагеля (растворитель толуол - этанол 90:1) выделяют

2,05 (92%) продукта. 19,6° (с - 1. метанол).

5

Пример 6. Бензиловый эфир 2-(NXlS)бензгидрилоксикарбонил-3-фенилпропил( -1 -аланил)-(15, 3S, 55)-2-2азабицикло(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты.

а). Бензгидрильный эфир (2Р)-окси-4- фенилмасляной кислоты.

«раствору 7,40 г(41,1 моль)(2М)-окси-4- фенилмасляной кислоты в 200 мл абсолютного ацетона при охлаждении льдом в течение 20 мин прикапывают раствор. 10,1 г (52,1 ммоль) дифенилдиазометана в 400 мл

абсолютного ацетона и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растирают со 100 мл петролейного эфира. Получают 6.4 г кристаллического продукта. Маточный раствор выпаривают и путем колоночной хроматографии на 700 г. силикагеля (растворитель толуол - этанол 99:1) получают 6,0 г продукта. Общий выход: 12,4 г(84%), т.пл RR-Я9°С.

а 8 И1.8° (с 5, метанол).

718

«J.

б). Бензиловый эфир 2-{М-)15(-бензгид- рилоксикарбонил-3-фенилпропил)-1 -алани- л(-)15, 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3- карбоновой кислоты.

1,80 г (4,33 ммоль) Бензилового эфира 2М-третбутоксикарбонил-1 -аланил)-(1 S, 3S, 53}-2-азабицикло(ЗЛ.О)-октан-3-карбоновой кислоты растворяют в 4,5 мл трифторуксус- ной кислоты и в течение 90 мин перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают и для удаления эфирос трифторуксусной кислоты трижды отгоняют на ротационном испарителе вместе с толуолом. Остаток, состоящий из 1,90 г трифторацетатабензилового эфира 2-{Ьаланил)-(15, 3S, 55)-2-аза-бицик- ло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты, рас- творяют в 10 мл абсолютного метиленхлорида (раствор А).

1,63 г (4,71 ммоль) Бензгидрильното эфира (2Н)-окси-4-фенил-масляной %кислоты вместе с 0,4 мл абсолютного пирид ина растворяют в 25 мл абсолютного метиленхлорида и при -10°С в течение 20 мин прикапывают 1,41 г (5,00 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Затем охлаждающую баню удаляют и после достижения комнатной температуры растворитель выпаривают. Остаток фильтруют через 50 г си- ликагеля вместе с метиленхлоридом и концентрируют. Получают 1,70 г бензгид- рильного эфира 4-фенил-(2В)-трифторме- тил-сульфонил-оксимасляной кислоты в 10 мл абсолютного метиленхлорида (раствор Б).

К раствору А добавляют 1,0 мл (7,40 ммоль) триэтиламина и затем при 0°С медленно прикапывают раствор Б. Охлаждающую баню удаляют и реакционный раствор перемешивают 19 ч при комнатной температуре, затем промывают трижды водой, сушат над MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографически на 80 г силика- геля (растворитель. циклогекбан -уксусный эфир 8:2 и 7:3) и получают 0,06 г (30% от теории) желательного продукта. Т.пл. 9185°С, a rj° -55.2° (с 1, метанол).

Благодаря пригодным комбинациям, описанным в приведенных примерах методов, получают следующие соединения (обозначение циклических систем соответствует таковым для соединений общих формулы I и II):

HOOC-CH-N - С- CH-CH-OY CHj-Q B.t RS О R COOCjHs

HOOC-fH- H R, R,

0 5

0 5 0 5

0 5

5

8 где Ri CH(CH3)2

СН(СНз)СН2СН1, .

СН2-СбН5

СН2-СбНц (CHa-Cyclohexyl)

СН2-СбН4-ОСН3

СН2-СбН4-ОС2Н5

СНа-СеН -ОСзНу

СН2-СбН4-ОС4Н9 .

(CH2)4-NH4 (CH2)3-NH2 CH2-CH2-S-CH3

сн-сн

II II CHfC СН

V

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СНаСеНб

СН2-СбНц

СН2-СеН4-ОСНз

СН2-СеН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзНу

СН2-СбН4-Оп-С4Н9

(СН2)4-МН2

(CH2)3-NH2

CH2 CH2-S-CH3

сн-сн

И II

CHfC СН

СН(СНз)СН2СНз

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Нд

(CH2)4-NH2

(CH2)3-NH2

СН2-СН2-5-СНз

сн-ен

II II CHfC Ctt

V

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СеН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Н9

(CH2)4-NH2

(CH2)3-NH2

СН2-СН2-5-СНз

А А А

с

G

с с

А

о

А А

в в в

D

н

G G

с с

G D

В

с с с

Е I

Н Н G G Н Н

D D D

F N

I

I

Н Н О

I

сн-сн

II I

сне сч хсн

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СеН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Н9

(CH2)4-NH2 (СН2)з-МН2 СН2-СН2-5-СНз

сн-сн

II II

снг-с сн

У

снсснзЬ

СН(СНз)СН2СНз

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Нэ

(CH2)4-NH2

(СН2)з-МН2

CH2-CH2-S-CH3

сн-ш

II II CHfC- CH

V

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СН3

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Нэ

(CH2)4-NH2

СН2-СН2-5-СНз

сн-сн

II II CHfC СН

V

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СН2СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОС2Н5

СН2-СбН4-Оп-СзН7

СН2-СбН4-Оп-С4Н9

СН2-СН2-5-СНз

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

.

55

сн-сн

II II CHfC СН

t-

хь

СН(СН3)2

СН2-СбН5

СН2-СбНц

СН2-СбН4-ОСНз

СН2-СбН4-ОС2Нг)

СН2-С6Н4-Оп-СзН7

CH2-C6H4-On-C/jHg

сн-сн

. II

c-Hf сч хсн

СН(СНз)2 СН(СНз)СН2СНз СН2-СеН5 СН2-С6Нц

СН2-СбН4-Оп-С4Н9

р р

м

D

D D Q

N

N

р

Q N D

сн

сн

If

сн

СН(СНз)СН2СНзQ

СН(СНз)СНзСНзI

СН2-СбНцО

СН2-СбН11Q

Результаты по примерам 7-82 приведены в табл. 1, по примерам 83-85- в табл. 2, по примерам 86 и 87 - в табл. 3.

Пример 88. 4(№-)15(-карбэтокси-3-фе- нил-пропил)-5-бензил(-экзоспиро)бицикло (2.2.2)-окнтан-2,3-пирролидин-)арбоновая кислота.

а). Сложный М-(15-карбэтокси-3-фенил- пропил)-5-лаурилбензиловый эфир.

3,4 г (10 ммоль) этилового эфира 2-{S)- трифторметилсульфонил-окси-4-фенилмас- ляной кислоты и 5,9 г (15 ммоль) тозилата сложного L-лейцилбензилового эфира смешивают в 50 мл абсолютного СН2С)2 и после добавки 4,2 г триэталамина перемешивают в течение 6,5 ч при комнатной температуре. После концентрирования раствора продукт выделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан - уксусный эфир 9:1). Получают 3,2 бесцветного масла.

Н-ЯМР 5(м.д.) 0.85 (дуплег. СНШ) 1,2 (триплет, СНз), 1,8 (мультиплег. СН2), 2,6 (мультиплет, СН2), 3,3 (мультиплет, СН), 4,1 (квадруплет, СН2), 5,1 (синглет, СН2)7,3(син- глет.СН).

б). К|-(1-5-Карбэтокси-3-фенилпропил)- S-лейцин.

3,1 г полученного в а) бензи ювого эфира гидрогенолитически расщеплчют с помощью 500 мг Pt/C (10%) в 200 мл этанола. После отфильтровывания катализатора и концентрирования раствора получают 2,3 г бесцветного кристаллизата карбоновой кислоты с т.пл. 120-121°С.

Н-ЯМР б .(м.д.) - 0.9 (дуплет, СНз), 1,25 (триплет, СНз), 1,8-2,1 (мультиплет, СН2), 2,7 (мультиплет, СН2), 3,3 (квадруплет, СН), 4,25 (квадруплет, СНа), 7,2 (синглет, СН).

а). 4-(М-)15(-Карбэтокси-3-фенилпро- пил)-3-лейцмл-экзо-спиро-бицикло(2,2,2)-о- ктан-2.3-пирролидин-5-карбоновая кислота.

2 г (6,2 ммрль) М-(1-5-Карбоэтокси-3-фе- нилпропил)-8 -лейцина и 1,9 г (3,9 ммоль) бензилового эфира экзоспиро-(бицик- ло)2.2.2-октан-2,3-пирролидин-5-карбонов- ой кислоты в 100 мл диметилформамида вместе с 4,3 мл триэтиламина и 6,5 мл ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты перемешивают в течение иочы при комнатной температуре. Реакционный раствор обрабатывают уксусным эфиром и встряхивают дважды с водным раствором №НСОз, а также по одному разу с водным 10%-ным раствором лимонной кислоты, водным насыщенным раствором NaHCOa и водным насыщенным раствором NACI. Органическую фазу после этого отделяют, высушивают и концентрируют, Сырой продукт с выходом 2,8 г с помощью колоночной хроматографии (силикагель. толуол - уксусный эфир 95:5) разделяют на оба диастереомера. Для каждого бензилового эфира получают по 1 г чистого продукта,

1 г Первого диастереомера гидрируют с помощью.Pd/C в 40 мл этанола. Получают 780 мг кристаллической карбоновой кислоты с т.пл. 131-132°С. Величина вращения

-2,8° (с 1, метанол).

860 г Второго дистереомера гидрируют с помощью Pd/C в 35 мл этанола, Выход после отфильтровывания катализатора и концентрирования раствора составляет 720 мг. Вещество спекается, начиная с 65°С.

Величина вращения -22,2° (с 1, метанол).

Пример 89. 4((15)-карбоксил-3-фе- нилпропил)-5-лейцил(-экзо-спиро-)дицикло (2.2.2)-октан-2,3-пирролидии)-5-карбоновая. кислота.

102 мг (0,2 ммоль) Карбоновой кислоты из примера 88 в) помещают в водный 4 н. раствор КОН до полного растворения. Раствор наносят на ионообменник (R Амберлит R120) и элюируют 2 %-ным раствором пиридина. Выход составляет 70 мг.

Величина вращения а п +3,9° (с 1, метанол).

Следующие соединения формулы II получают аналогичным образом (обозначения циклических систем соответствуют таковым для соединений общих формулы I и II).

П р и м е р 90. 1- М-{15)-Карбзтоксибутил)-5-аланил)-октагидроциклопента (Ь)- пиррол)-2-карбоновая кислота.

а). Этиловый эфир DL-2-трифторметил- сульфонилокси-пентановой кислоты.

0 5 г (34 ммоль) Этилового эфира 2-окси- валериановой кислоты и 2,85 г (35,9 ммоль) абсолютного пиридина растворяют в 100мл абсолютного CHzCte в атмосфере защитного га за, охлаждают; до 0°С и смешивают с ан5 гидридом трифторметансульфокислоты в количестве 9,66 г (34 ммоль). После нагрева- . ния до комнатной температуры перемешивают в течение 6 ч. После концентрирования раствора полученный сырой продукт очища0 гот с помощью колоночной хроматографии (силикагель : петролейный эфир - CH2CI2 6:1). Выход составляет 9,3 г бесцветной слегка вязкой жидкости.

ИК-спектр: 2880-3000; 1770, 1420;

5 1200-1220; 1150, 620см 1

б). Бензиловый эфир М-(1-5-карбэтокси- бутил)-5-аланина.

4,9 г (17,6 ммолдь) Полученного сложного эфира трифторэтансульфокислоты рас0 творяют в 70 мл абсолютного CHaCte вместе С 4,08 г гидрохлоридз Z-аланинбензилового эфира (19 ммоль) при добавке 5,4 мл триэтиламина и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют, сы5 рой продукт обрабатывают уксусным эфиром и промывают трижды водой, высушивают и концентрируют. Диастерео- меры разделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан 0 уксусный эфир 5:1). Выход составляет на изомер 500 мг. Выделенный в первой фильтрации диастереомер имеет 5,5-конфигура- цию. Н-ЯМР (м.д.) 0,9 (триплет, СНз), 1,3 (триплет, СНз), 1,35 (дуплет, СНз); 1,4(муль5 типлет, СНз); 1,6 (мультиплет, СНз); 1,9(н- глет, СН); 3,3 (триплет, СН); 3,4 (квадруплет, СН); 4,2 (мультиплет, СНа); 5,15 (квадруплет, СНа финил); 7,4 (синглет, СН ароматические).

0 в). М-(1-3-Карбэтоксибутил}-3-аланин.

600 мг (1,95 ммоль) Бензилового эфира (диастереомер А) гидрируют в 34 мл этанола с помощью палладия на угле. Катализатор затем отфильтровывают и раствор концет5 рируют в вакууме. Продукт осаждается в виде белого твердого вещества с т.пл. 137°С и выходом 430 мг.

г). 430 мг (1,98 ммоль) N-O-S-Карбэток- сибутил)-5-аланина и 486 мг (1,98 ммоль) бензилового эфира (--(-)-октагидроциклопента-(Ь)-пиррол-2-карбоновой кислоты в атмосфере азота растворяют в 20 мл диме- тилформамида, охлаждают до-10°С. смешивают с 1,5 мл тризтиламина и 2 мл ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты. Перемешивают в течение 1ч при -10°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Раствор обрабатывают в 200 мл уксусной эфира и промывают насыщенным водным раствором NaCI. После высушива- ния и концентрирования раствора диасте- реомерные соединения разделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан.-- уксусный эфир 9:1). Выход составляет 360 мг. Оба дийтереомера гидри- руют с помощью Pd/C в этаноле и после концентрирования раствора осаждают в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 91.1-{М-{15)-Карбоксибутил)- г-аланил(-)октагидроциклопента(Ь)-пиррол (-2-)карбоновая кислота.

60 мг (0,17 ммоль) Карбоновой кислоты (пример 90) вмешивают в 2 мл 4 н. водного раствора КОН до растворения вещества. После этого раствор помещают на сильнокис- лый ионообменник и элюируют с помощью водного 2 %-ного раствора пиридина. После концетрирования раствора выход составляет 39 мг.

Аналогично полученным в примерах 90 и 91 соединениям можно синтезировать следующие соединения общей формулы

Н

35

R3OOC-CH-N-C-CrT-N-CH(CH2)rr R4 R5 О Tli COOK2

гдесп 2; Ri CH3; R2 C2H5; Ra Н, а также R и часть молекулы

Н

К3оос-рнRH КЗ

замещены соответственно приведенной табл. 4.

Пример 92. Трифторацетат бензило- вого эфира 2-(3-аланил)-(15, 3S. 55)-2-азаби- цикло(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты.

а). Бензилрвый эфир 2-(М-трет-бутилок- сикарбонил-5-аланил -IS. 3S, 55)-2-азаби- цикло(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты.

. 5 10 15

20

25

30

35

40

45

50

55

61.5 г (0,251 мол) Бензилового эфира (1S, 3S, 55)-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-карбо- новой кислоты, 47,5 г (0,251 моль) ВОС-1- аланилана и 173 мл (1,2.5 моль) абсолютного триэтиламина растворяют в 1025 мл абсолютного диметилформамидз, по каплям до- бавляют 252 мл 50%-ного раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в дихлорметане при -5°С, перемешивают 30 мин при -5°С и продолжают перемешивать 4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяют в водной фазе и в этилацетате. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и испаряют,

Выход 93,2 г (89%), маслянистый продукт.

б). Трифторацетат бензилового эфира 2- (5-аланил)-(15, 3S, 53)-2-азабицик- ло(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты.

93,2 г (0,224 моль) ВОС-2-производного смешивают при 0°С с 235 мл абсолютной трифторуксусной кислоты и перемешивают 2,5 ч при 0°С. Избыточную кислоту удаляют в вакууме при 25°С и остаток кристаллизуют из 1000 мл абсолютного диизопропилового эфира, Выход 82,6 г (86%). Т.пл. 148-150°С.

П р и ме р 93.

2). н-Октиловый эфир (1S, 3S. 55)-2-аза- бицикло(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты.

2а). Бензиловый эфир 2-трет-бутилокси- карбонил-(1 S, 3S, 53)-2-азабицикло- (3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты,

К раствору 40,0 г (0,163 моль) бензилового эфира (1S, 3S. 55)-2-азабицикло(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты и 23,4 мл (0,163 мл) абсолютного триэтиламина в 300 мл абсолютного метиленхлорида при 0°С медленно по каплям добавляют раствор 39,2 г (0,180 моль) дитрет-бутилдикарбоната в 60 мл абсолютного метиленхлорида, перемешивают 15 мин при 0°С и продолжают перемешивать 1 ч при комнатной1 температуре. Реакционный раствор промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и испаряют. Выход 55,6 г маслянистого продукта -1,2° (с 2, метанол).

26). 2-трет-бутилоксикарбонил-(15, 3S, 55}-2-азабицикло-(3.3,0)-октан-3-карбонов- ая кислота.

55.6 г (0,161 моль) бензилового эфира гидрируют в 2л этанола при комнатной температуре на 4 г палладия на активированном угле (10%) о течение 2,5 ч. Катализатор отсасывают и фильтрат испаряют.

Выход 37,3 г (90%), а &5 22,7°С (с - 1, метанол).

2в). н-Октиловый эфир 2-трет-бутилск- сикарбонил-(15, 3S, 55)-2-азабицикло- (3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты. 32,3 г (0,127 моль) Кислоты примера 26) и 25,3 г (0,258 моль) гидрокарбонатз калия перемешивают в 500 мл диметилформамида 1,5 ч при 40°С. После охлаждения по каплям добавляют 48,9 г (0,253 моль) 1-бромоктана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляют в воду, трижды экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором .гидрокарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют и сырой продукт очищают (44,3 г) с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (900 г, элюиругащая смесь толуолэтанол 95:5 или 99,5:0,5) двумя порциями.

Выход 35,4 (76%), маслянистый продукт.

« &5 +5.7°С (с 1, метанол).

Аналогично получают н-октиловый эфир 2-трет-бутилоксикарбонил-(1Р5, 3RS, 5RS)- 2-азабицикло(3,3,0)-7-октен-3-карбоновой кислоты, М-трет-бутилоксикарбонил-S-npo- лин-н-октиловый эфир,

2г). н-Октиловый эфир (1S. 3S, 55)-2-аза- бицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

2,6 г (7,0 ммоль) ВОС-соединения из примера 2в) медленно перемешивают при ,0°С с 9 мл трифторуксусной кислоты в течение 1,5 ч. Избыточную кислоту испаряют в вакууме, остаток вносят в воду, подщелачивают бикарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу еще раз промывают водой, высушивают, испаряют и продукт быстро подвергают дальнейшему взаимодействию.

Выход 1,8 г (95%), маслянистый продукт.

Аналогично получают н-октиловый эфир (1RS, 3RS, 5Р5)-2-азабицикло(3.3.0)-7-октен- 3-карбоновой кислоты, S-пролин-н-октило- вый эфир.

Пример 94. 3-Октиниловый эфир метансульфокислоты.

К раствору 7.56 г (60 ммоль) З-октин-1- олаи 12,45мл(90ммоль)триэтиламина в 225 мл метиленхлорида при 10°С в течение 30 мин по каплям добавляют 7,47 г (65 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Реакционный раствор, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната на0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

трия и снова водой, высушивают и испаряют.

Выход 11,9 г (97%). маслянистый продукт.

Пример 95. н-Октиловый эфир 2-(N- )15-этоксикарбонил-3-фенилпропил-алани- л)-(15, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты.

2.07(5 ммоль) 2-(М-)15-этоксикарбонил- 3-фенил-пропил(-5-аланил)-(15, 3S, 55)2- азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбо новой кислоты (рамиприла) и 0,50 мг(5 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида 1,5 ч при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют раствор 1,16 г (6 ммоль) 1-бромокатна в 20 мл диметилформамида и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Путем добавления 0,1 н. HCI устанавливают рН б, разбавляют водой, трижды экстрагируют метиленхлоридом и соединение органические фазы высушивают, испаряют и очищают колончатой хроматографией на 120 г силикагеля (элюируют смесь толуол - этанол 95:5).

Выход 2,35 г (89%), маслянистый продукт.

-23,9° (с 1. метанол)

Пример 96. Кислый малеинат н-окти- лового эфира 2-(N-)1 S-этоксикарбонил-З-фе- нилпропил(-5-аланил)-(1 S,3S,

55)-2-азабицикло(3,3.0)октан-3-карбоновой кислоты.

528 мг (1 ммоль) полученного по примеру 96 амина растворяют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 116 мг (1 ммоль) мелеиновой кислоты в 4 мл ацетона. Растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход 0,51 г(79%), бесцветные кристаллы. Т.пл. 89-90°С.

Пример 97. Кислый малеинат 2-окта- нилового эфира 2-(М-)15-этоксикарбонил-3- фенилпропил(-5-аланил)-(1 S,35.

55}-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновЪй кислоты.

2.08г (5 ммоль) 2(N-(1 S-этоксикарбонил- 3-фенилпропил-5-аланил)-(15, 3S, 55)-2-аза- бицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты (рамиприла) и 1,00 г гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида 1,5 ч при 40°С, охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 2,3 г(12 ммоль) Е-12- бром-2-октена в 20 мл диметилформамида. Реакционный раствор перемешивают 4 ч, добавляют 500 мл воды, трижды экстрагируют этилацетатом. соединенные экстракты дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды водой.

высушивают, испаряют и сырой продукт очищают (3,4 г) тонкойслойной хроматографией на 125 г силикагеля (элюирующая смесь, циклогексан - этилацетат 8:2 и 1:1). Получают 1,93 г (83%) маслянистого продукта, который переводят в кислый малеинат.

Выход 2,0 г, бесцветные кристаллы. Т.пл. 81-84°С.

Пример 98. Кислый малеинат 3-окти- нилового эфира 2-(М-)15-н-октилкарбонил- 3-фенилпропил)-5-аланил(-15, 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты,

4,9 г (11,8 ммоль) -2-(N-)1 S-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил-5-аланил)-(1 S, 3S, 5S}-2- азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты (рамиприла) и 2,4 г (23,6 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 90 мл диметилформамида 2 ч при 40°С, затем добавляют раствор 2,41 г(11,8 ммоль) мези- лата из примера 3 в 30 мл диметилформамида и перемешивают последующие 9 ч при 40°С. Реакционную смесь разбавляют водой, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (5,6 г) очищают с помощью хроматографии на 200 г силикагеля (элюирующая смесь толуол - этанол 99:1). Получают .3,45 г(56%) маслянистого продукта, из которого 1,3 г переводят в кислый матеинат.

Выход 0,8 г, бесцветные кристаллы, т.пл. 68-70°С.

П р и м е р 98. Кислый малеинат этилового эфира 2-(М-)15-н-октил-карбонил-3-фе- нилпропил)-5-аланил)-(1 S,3S,

55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

1,43 м (2,8 ммоль) Карбоновой кислоты перемешивают в течение ночы, испаряют, остаток вносят в этилэстат, трижды, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (1,16 г) очищают тонкослойной хроматографией на 80 г силикагеля (элюирующая смесь толуол - этанол 99:1). Получают 0,62 г (42%) маслянистого продукта, который переводят в кислый малеинат.Выход 0,50 г, бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86°С.

Пример 99. Кислый малеинат 5-нони- лового эфира 2-{М-(15-этокси-карбонил-3- фенилпропил)-5-аланил(-1 S,3S,

55)-2-азабицикло(3,3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 1,97 г (7,5 ммоль) трифенил- фосфина и 0,72 (5 моль) 5-нонанола в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям

добавляют при 0°С раствор 1,31 (7.5 ммоль) диэтилового эфира азадикзрбоновой кислоты в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 10 мин. затем при 0°С до- 5 бавляют раствор 2,08 г (5 ммоль) 2(N-(1S- этоксикарбонил-3-фенилпропил)-5-алэнил) -(1S, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3.0)-октан-3- карбоновой кислоты (рамиприла) и 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемеши0 вают 1 ч при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор испаряют, вносят в этилацетат, дважды промывают 2 н. раствором едкого натра и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой

5 продукт (5,0 г) очищают двукратно тонкослойной хроматографией на 200 г силикагеля (элюирующая смесь а) толуол - этанол 99:1, б) метиленхлорид - этилацетат 9:1). Полученный продукт (1,74 г 64%) переводят

0 в кислый малеинат.

Выход 1,6 г (49%), т.пл. 103-105°С. Пример 100. Бензгидроловый эфир 2-(N-(15-метилоксикарбонил)-3-фенил-про - пил)-5-аланил(-15, 3S. 55)-2-азабицикло5 (З.З.О)-октан-З-карбоновой кислоты.

К суспензии 2,95 г гидрита пероксида . никеля в 12 мл эфира при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,59 г (3 ммоль) бензофеногидразона в 12 мл эфи0 ра, перемешивают 1 ч, фиолетовый раствор отсасывают через целлит и испаряют. Пол- 3 ммоль дифенилдиазометана растворяют в 32 мл абсолютного ацетона и при охлаждении льдом по каплям добавляют к

5 раствору 1,31 г (2,5 ммоль) 2-(Ы-метилокси, карбонил-4-фенилпропил-5-аланил)-(1 S, 3S,

55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой

кислоты в 32 мл абсолютного ацетона. После

этого продолжают перемешивать 38 ч при

0 комнатной температуре, испаряют, сырой продукт очищают колончатой хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь толуол - этанол 99,5:0,5 или циклогексан - этилацетат 8:2).

5Выход 1,63т (95%), маслянистый продукт.

.а -57,9° (с 1. метанол). Пример 101. н-Октиловый эфир 2-(1М-(3-Циклогексил-15-этоксикарбонил-пр- 0 опил)-5-аланил-(15, 3S. 55)-2-азабицик- ло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.

1.8 г (6,7 ммоль) Октилового эфира, пол ученного по примеру 2 г), 1.92 г (6,7 ммоль)

М-(3-циклогексил-1$-этоксикарбонил-проп

5 ил)-5-аланина и 4,6 мл абсолютного триэтиламина растворяют в 30 мл абсолютного

диметилформамида, охлаждают до -5°С и

медленно добавляют по каплям 6,7 мл 50%ного раствора ингидрида пропанФсо.фоновой кислоты в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, до 200 мл добавляют воды, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, испаряют и сырой продукт (3,1 г), очищают тонкослойной хроматографией на 120 г силикагеля (элюирующая смесь : толуол - этанол 99:1).

Выход 2,48 т(69%), бесцветное масло,

а &5 -26,4° (с 1, метанол).

Пример 102. Бензиловый эфир 2-(N- (15-этоксикарбонил-н-тридецил)-5-фенила- ланил}-(15, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-ок- тан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 2,1 г (5 ммоль) N-(1 S-этокси- карбонил-н-тридецил)-5-фенилаланина и 1,4 г (5 ммоль) бензилового эфира (IS, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты в 80 мл абсолютного диметилфор- мамида по каплям добавляют последовательно 3,5 мл (25 ммоль) абсолютного триэтиламина и 5,0 мл 50%-ного раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в метиленхлориде и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем выливают в воду, многократно экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты промывают водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают испаряют и сырой продукт (3,15 г) очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь циклогексан - этилацетат 7:1).

Выход 2,76 г (85%), маслянистый продукт.

-8,0° (с 0,97, этанол).

Пример 103. Бензиловый эфир 2- (М(15-н-октилоксикарбонил-3-фенилпропи- л)-5-аланил)-(15, 3S, 55)-2-азабицик- ло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 9,3 г (21,7 ммоль) трифтора- цетата, полученного по примеру 16), в 100 мл абсолютного метиленхлорида при 0°С последовательно по каплям добавляют 6,0 мл (43,4 ммоль) абсолютного триэтиламина и 9,2 г н-октилового эфира 4-фенил-(2Р-) .трифторметансульфонилоксики - масляной кислоты, растворенных в20 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают 2.5 ч, трижды экстрагируют водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (11,4 г) очищают путем тонкослойной хрома0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

тографии на 450 г силикагеля (элюирующая смесь циклогексан - этилацетат 9:1,8:2.7:3). Выход 6.85 г (54%), маслянистый продукт.

« Ь5--35,1°(с- 1, метанол).

П р и-м е р 104. Трет-бутиламмоний-(2- N-(1 S-н-октилоксикарбонил-З-фенилпропи - л)-3-аланил)-(15, 3S, 53)-2-азабицикло- (3,3,0)-октан-3-карбоксилат.

5,45 г (9,2 ммоль) Бензилового эфира, в 300 мл этанола гидрируют при комнатной температуре на 1 г палладия на активированном угле (10%) в течение 20 мин. После отсасывания катализатора и испарения растворителя получают 4,1 г (89%) 2-(М-(13-н- октилоксикарбонил-3-фенилпропил)-3-ала- нил(-13, 3S, 53 2-азабицикло(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты; 1,3 тэтой кислоты смешивают в этаноле с 190 мг трет-бутиламина, растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход 1,27 г (86%), бесцветные кристаллы, т.пл. 142-143°С.

П р и м е. р 105. н-Октиловый эфир 2-(N-(13-карбокси-3-фенилпропил)-3-алан - ил)-(13, 3S, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты.

2,65 г(5ммоль)Этилацетата растворяют в 18мл тетрагидрофурана, добавляют7,6 мл 1 н. раствора едкого натра и перемешивают при комнатной температуре 348 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 7,5 мл 1 н. соляной кислоты. Раствор испаряют, остаток суспендируют в воде, дважды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, испаряют и сырой продукт (2,05 г) очищают путем хроматографии на 80 г силикагеля (толуол - этанол 9:1). Полученный продукт (1,15 г, 46%) растирают в 50 мл петролейно- го эфира, ставят на холод, отсасывают и высушивают.

Выход 0,83 г, бесцветные кристаллы. Т.пл.56-61°С.

При применении подходящих исходных соединений и при использовании описанных способов получают, кроме того, следующие соединенеия в соответствии, с изобретением.

Пример 106. н-Октиловый эфир 2-(М-(13-этоксикарбонил-н-гептил)-3-алан - ил)-(13, 3S, 55)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты.

Пример 107. н-Тетрадециловый эфир 2-{Ы-(15-этоксикарбонил-3-фенилпропил}-5 -аланил)-(15. 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты. 6° -19,8° (с 1, метанол).

Пример 108. Кислый малеинат 2-ок-тан-3-карбоновой кислоты. -51,4°

тинилового эфира 2-{М-(13-этоксикарбонил-(с 1 метанол)

3-фенилпРопил)-5-аланил(-13 33,ti р и м е р 120. Кислый малеинат н-окбЗ -азабициклоСЗЗД-октан-З-карбоновойТИЛОБОГО эфира щм -)13-этоксикарбонилкислоты. 1. пл. /0-72 С.5 феноксипропил(-3-аланил}-3-пропилина. Т.

Пример 109. н-Октиловый эфирпл Ю5-107°С

2ЧМ-)15-изобитилоксикарбонил;-3-фенилп- пример 121. 2-{М-)15-этоксикаРбоРопил(-3-аланилН15. 3S, 53)-2-азабицик-Нил-н-тРидецил(-3-фенилаланилН15, 3S.

ло(3,3,0)-октан-3-каРбоновой кислоты,53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-каРбоновая

-23,7° (с 1, метанол).Ю кислота +2 (с 1 метанол)

Пример 110 н-Октиновый эфирПример 122. Бензиловый эфир 2-(М2ЧИ1S- октилоксикарбонил 3-фенилпроп-)13-этоксикаРбонил-н-тридецил(-3-аланил)ил -3-аланил)-(13. 33, 53)-2-аэабицик-(1S 3S 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карло(3,3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.1g бонойбй кислоты.

а Ј -18,6° (с 1, метанол).П р и м е р 123. Бензиловый эфир 2-(N-)

Пример 111. н-Октиловый эфир1Р-этоксикарбонил-н-тридецил(-5-аланил)2-{Ы-(15-н-октадецилоксикаРбонил-3-фени-(IS, 3S, 53)-2-азабицйкло(3,3,0)-октан-3-карл-пропил)-3-аланилН15,33,53)-2-азабицик-боновой кислоты.

ло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.2Q Пример 124. Бензиловый эфир 2-{М-)

а,5 -15,2°(с 1 .метанол).. IS-н-октадецилоксикарбонил-З-фенил-про

Пример 112. н-Октиловый эфир 2 пил(-3-аланил)-(15. 33. 53)-2-азабицик-(МЧ13-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-3- ло(3.3,0)-рктан-3-карбоновой кислоты.

аланил)спиро/бицикло(2,2,2)-октан-1,з 28,6° (с 1, метанол).

пирролидин)-5 ,3-карбоновой кислоты.25 Пример 125. Бензиловый эфир 2-{NПример 113. Кислый малеинат н.-но-)13-метилоксикарбонил-3-фенилпропил(-3

нилового эфира 1 -{NX13-этоксикарбонил-3-.)-(S 33, 53)-2-азабицикло(3.3.0)-окфенилпропил-3-аланил)-спирр(бицикло(2.2 ,тан-3-каРбоновой кислоты. - а &5 -63.2°

.2)-октан-2,3 -пиРРолидин)-5 3-карбоновой(с 1 метанол)

кислоты. Т.пл. 110°С.30 Пример 126. Кислый малеинатЗ,3-диПример 114 Кислый малеинат н-де-фенил-5-пропилового эфира 2-(N-)1S-3TOKцилового эфира 1 -(15-этоксикарбонил-3-сикарбонил-3-фенилпРопил(-3-аланилН15,

фенилпРопил)-3-аланил-спиРо(бицикло(2.2,33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-каРбо,2 октан-2,3 3-каРбоновой кислоты. Т. пл.новой кислоты. Т. пл. 122-124°С.

96 С. .35 П р и м е р 127. Кислый малеинат 5-ноПример 115. н-Октиловый эфир нилового эфира 1 -{М-)1 -этоксикаРбОнил-32-(И1 S-этоксикарбонил-З-фенилпропил)-фенилпРопил-3-аланил)спиро/бицикло(2,2

3-аланил(13, 33, 53 2-азабицикло(3,3,0)-ок-.2 окта-2-,3 5-пиррйлидин)-545-каРбоновой

тан З-карбоновой кислоты. -7,0°кислоты. Т. пл. 121°С.

(с- 1,16, метанол), Пример 128. Трет-бутиламмоний

Пример 116. н-Октиловый эфир2-{М)13-н-октадецилоксикарбонил-3-фенил2-(Ы-)13-этоксикарбонил-3-фенилпропи-. пропил (-3-аланил)-{15, 33, 53)-2-азабицикл(-Я-аланил)-(13, 33, 53)-2-азабицик-ло(3,3,0)-октан-3)-карбоксилат. Т. пл. 133ло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.135°С.

а Ь5 18,0° (с 1, метанол). - .Л р и м е р 129. Трет-бутиламмоний

Пример 117. н-Октиловый эфиа2ЧМН15-метилоксикаР6онил-3-фенилпРоп2{М)1Р-зтоксикаРбонил-3-фенилпропил(-Я-ил/Л1ланилН18 е35 53)-2-азабицикаланил)-(15, 33, 53)-2-азабицикло(3,3.0}-6к-- ло(3.3.0)-октан-3-кар6оксилат. Т. пл. 164.тан-3-карбоновой кислоты. +9,4°50 Аннулирование ингибиРования (анну(с - 1, метанол).лированиэ постепенное): у мышей - амнеПример 118. н-Октиловый эфирЗия. вызываемая скопеламином.

2-(Ы-)13-этоксикарбонил-3-фенилпропил{-, Метод.

3-аланил)-(13, 33, 53)-2-азабицикло(3,310)-7-для каждого опыта или на одну дозу октан-3-каРбоновой кислоты. бРалинеменее 10жывотных(мышиобыкно+21,2° (с 1, метанол).венные, мужские особи массой 20-25 г). ИсПРимер 119. н-Октиловый эфир 2-{N-)пользовали систему, состоящую из двух

13-этоксикаРбонил-3-фенилпРопил(-3-ала-камеР. Световую камеру освещали лампой

нил)-(1К. 3R, 5Р)-2-азабицикло(3.3.0)-7-ок 100 Вт, которая давала, кроме яркого света.

повышенную температуру. Мышь помещали в световую камеру, которая связана с темной камерой через отверстие, в котором были размещены фотоэлементы. Как правило, жывотное в этой световой камере держа- тели 20-25 с, после чего его изучали в темном отверстии и затем пускали а темную камеру, которая затем закрывалась автоматически дверцей типа гильотины.

В темной камере животное получает электрический разряд силой тока 1 мА длительностью 1 с. Это болезненное ощущение животное запоминает при испытании.

После таких тренировочных испытаний животные делили на две группы. Одну из них обрабатывали в течение 5 мин перед испытанием скополамином в количестве 2 мг на 1 кг животной массы. Другая группа получала солевую инъекцию, чтобы условия эксперимента были сравнимы.

Через 24 ч проводили анализ, данные которого рассматриваются как результаты.

Затем мышей вновь помещали в освещенную камеру. Большинство животных, которым не давали скополамин, перед тре- нировочным испытанием помнит болезненные ощущения и не входит или длительное время не входит (примерно 280-300 с) вновь в темному камеру.

Животные, получившие инъекцию ско- поламина на 24 ч раньше, входят в эту камеру со значительно меньшим опозданием по сравнению с животными первой группы.

При тренировочных и испытательных циклах анализируемое соединение приме- няется за 60 мин до начала испытания или тренировки. Контрольные животные получают только один растворитель, DSD-rpyn- па (анализ на задержание) сравнивалась с группой CSC (анализ на задержание).

Результаты опытов приведены в табл. 4-9.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислот общей формулы I

R3OOC-CH-N-C-C-NH-CH-(CH2)n R R/t R5 О Ri COOR2

где п 1 или 2;

R-водород, Ci-Cie-алкил;

Сб С12-эрил, который может быть моно-, ди- или тризамещен Ci-Ca-элкилом, зл/оксилом, гидрокси, галогеном, нитро амино, аминометилом, Сг-Са-алкиламином,

метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом,карбамоил;

R i - водород. С 1 - Cia-алкил, Се - Cia-; алк йл. который может быть замещен, как указано выше,

моно- или бициклический, при необходимости частично гидрированный гетероа- рил или гетероарил-С1-С8-алкил с 5-7 или 8-10 кольцевыми атомами, из которых до 9 кольцевых атомов являются углеродами, 1- 2 кольцевых атома - серой или кислородом, и/или 1-4 кольцевых атома - серой или кислородом, и/или 1-4 кольцевых атома - азотом, которые в гетероариле могут быть замещены, как указано выше;

RZ и Яз - одинаковы или различны, водород, С1 С1в-алкил, алифитический, алицик- лический остаток формулы СаН2а-ь+1, где двойные связи, если их число превышает 1, не кумулируются, а и b - 2-18, целое число, Се-.С12-арил или С7 С20-аралкил, причем указанные серии или арилкил остатки могут быть замещены варильнойчасти, как указано выше;

RA и RS - вместе с несущими их атомами означают гетероциклическую кольцевую систему формул

ш

N

5 0

5

0

5

или их физиологически совместимых солей, исключая соединения формулы I и их солей, где п 1 или 2;

R - водород, Ci-Ce-алкил, Сб-С12-арил, которые могут быть моно-, ди- или тризамещен С1-С4-ЭЛКИЛОМ, С1 С4-алкоксилом, гид- роксилом, галогеном, нитро, амино, аминометилом, С1-С4-алкиламино, ди-(С1- С4)-алкиламино, СС1-С4)-алканоиламино, метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом;

RI - водород, Ci-Сб-алкил, Сб-С12-арил, С1 С4-алкил или С -С13-ароил-(С1- или Cz)- алкил, которые оба в арильной части могут быть замещены, как описано выше, моно- или, бициклический, при необходимости частично гидрированный гетероэрил с 5-7 или 8-10 кольцевыми атомами, из которых 1-2 кольцевых атома - атомы серы или кислорода и/или 1-4 кольцевых атома являются атомами азота, который может быть замещен, как указано выше;

R2 и Ra - одинаковые или разные, водород, d-Сб-алкил, Сб-С 12-ар.ил. Сб-С12-арил- С-|-С4-алкил;

R4 и RS имеют указанные значения.

отличающийся тем. что соединение общей формулы II

fUOOC-CH-N-H X I ч R5

iHOOC-CH-NH-CH-(CH2VR RlCOOR.,

Использование: лекарственные средства, с неоотропным действием. Сущность изобретения: продукт рбщей формулы I R3ooc-CH-N- C-C-NH-CH-ICH я; Ri.R5 О R, COOU, Изобретение относится к способу получения новых химических соединений или их физиологически совместимых солей в ка- . честве лекарственных средств с неоотропным действием общей формулы I Н3оос-сн-ы- с с-ын-онсн2у-ц Кц R5 ° Ri COOR2 где n 1-2; R-Н.алкил, серил; Ri -Н, алкил, гетероарил; R2 и Кз - Н, алкил; RA и RS - гетероциклическая кольцевая система, Реагент : R3OOC-CH-N-H Л I Ч R5 где Rs - Rs имеют указанные значения. Реагент II HOOC-CH-NH-GH-(CH2VR RICOQR2 где R - Ra и п указанные значения, в присутствии основания и/или агента конденсации. 9 табл. где п 1 или2; R-водород, Ci-Cie-алкил, Сб-С12-арил, который Может быть моно-, ди- или тризаме- щен Ci-Cs-алкилом, С1-С4-алкосипом гид- рокси, галогеном, нитро, амино, аминдметилом, С1-С4-алкиламином, мети- лендиокси, карбоксилом, циано и/или суль- фамоилом, карбамоил; Rl - водород; Ci-Cie-алкил. Cf -Ci2- арил, который может быть замешен как ука00 СО о со со от И

где R, Ri, R2, n имеют указанные значения, в присутствии основания и/или агента конгде Rs-Rs имеют указанные значения,10 денсации с выделением целевого продукта

подвергают взаимодействию с соединени- в свободном виде или в виде физиологиче- ем общей формулы IIIски совместимой соли.

v

R500C-CH-N-C-CH-NH-GH-CHf-CH9-C: 3I 1 1 II2 2 Riv R50 CH3 COOR2

«

(Таблица 1

Продолжение табл. 1

Продолжение табл. 1

Продолжение табл. 1

гот; -нн-сн-снгсн2)

0 COOR,

CH2-COOR;2

4V NH-CH-CHrCH @

R3OOC 0

COOR2

R

ноос-сн-му % R5

Аннулирование ингибиторного эффекта Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах

Таблица 2

Таблица З

Таблица 4

Таблица 5

октиловый эфир 2-(Ы-(18-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-(1--аланил)- 41S, 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоноврй кислоты

И. ::..: .

УС-Н;

л . ;с-со-о-(сн2)7-снз с-н

с-с-нс«с

Н 0-CH-NH-CH-CH2-GH2-C 4)C|

сн,. сог

ъ С с

Q-CHj-CHj Аннулирование ингибитарного эффекта Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах

Таб

-Бензиловый эфир 2-(N-(13-этоксикарбонил-Зтфенил-пропил}-1 -аланил- -(1S, 3S, 53)-2-азабицикяо(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты. .

Н

(1

А

с-со-о-сн-с с

()

с-с

н со-сн-мн-сн-снг-сно-еОс

IIС С

СН2

0-СН2-СНЪ

Продолжение табл. 5

шах

Таблица 6

()C

с-с

Ос

Аннулирование ингибитарного эффекта Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах.

-2-{М)1-5-карбоэтокси-тридецил(-5-аданил}-(15. 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)- -октан-3-карбоновой кислоты

VY

сох

соон

CH-NH-CH-(CHi)irCH3

СНЪ Ср-0-СНг-СНз

Аннулирование ингибитарного эффекта

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах.

-{15-карбоэтокси-3-фенилпропил(-8-)-этоксифенил-аланил эксо-спи- о-(бицикло(2.2.2)-2.3-5-пирролидин)-5-5-уи-карбониловая кислота.

1 - ..

с с е-с /i i с. с /с-соон

N-.

CO-CH-NH-CH-CHo-CHrC Ч)С Iii L

сн2 . со-о-сн2-снэ ц

Ц-С С-О-СН -СНз

.с с , -

Аннулирование ингибитарного эффекта

Та

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах.

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

атриевая соль М-(1-5-карбоэтокси-3-фенилпропил)-5-лейцил-эксо-спи- о-(бицикло(2,2.2)октан-2,3-пирролидин)5-ил-карбоно8ой кислоты.

СФС

I

С С

с

ч./

N I

-C-COONQ

со-сн-мн-сн-сн,2-снгс( ,)с

СН«ГОС С

.н

Лн

нэсхчсн3

со

Продолжение табл.9

ГО

со