Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D221/20 

женин 2 тетраметилен-, пентаметипен-, 1,4-метанопектаметйлен-или и4-этанопентаметиленсх;гатком тегра-ШЦ1 пснтаметияеда статок;

t - О шш 1; I

и - 1 шш 2.

В соединениях общейформулы I Rj в качестве 8ЛКИЛ-ИЛИ алкекнягруши представляет собой, например, , пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, пентйл-, кзопентил-, кеопентил-или гексилгрз,шпу и, предпочтительно, этилгруппу; в качестве алкенилгруппьз, например, аллил-, 1-метилаллил-, 2-метилаллш1-, 2-бутенил-, 1,2-диметилаллил , 3-метнл- 2-бутенил-, 2-пентенил-,. 2,3-диметил-2-бутенил или 2-гексенилгруппу; в качестве хлорзамещенной в соответствующем случае оксиалкилгр)щпы, напри1мер 2-ОКСИЭТИЛ-, 2-оксипропил-, 3-оксипропил-, 2ОКСИ-, 3-ОКСИ-, шэд 4-оксибутил-, 2-метил-, 3-окси пропил-, 2-окся- или 5-оксипентид, 2,2-диметил-Зоксипропил-, 2-оксигексил-, 6-оксигексил-, 1-метил4-оксипентил-, З-хлор-2-оксибутил-, 4-хлор-2-оксибутил-, 3-хлор-2-оксн-2-метилпропил-или 5-хлор2-оксипентилгрупиу и, предпочтительно, 3-хлор-2оксигруппу. Замещенные в соответствующем случае фенил-(иизиий алкил)-группы содержат в их низшей алкилгруппе предпочтительно 1 - 4 углеродных атома и предстагляют собой, например, фенэтпл-, о(-метйлбензил-, 2-фенилнропил-, оС-метилфенЭТНЛ-, 2-фенилбутил-Ш1и 4-фенилбутилгруппу и, предпочтительно, бензил или З-фенилпрошшгруппу, а также соответствующие замещенные в фениловом остатке согласно определению группь, например, 0-, я -или h -фторбензилгрушу, о-, Л-илн к -хлорбеизилгруппу, 2,4-, 2,5- 2,6-или 3,4-дихлорбензилгрутшу, О -, я -или н -бромбензилгруппу, о -, л -или « -метилбензилгруппу, и. -этилбен зил-или п/ -изолропилбензилгруппу, о -, м -или и, -метоксибензилгруппу, К -зтоксйбензил-, w пропоксибензил-, п -изопропоксибензил-, и.-6утоксибензил-, 2,4-диметоксибензилгруппу, 3,4-диме токсибензил-или 3,4,5-триметоксибензилгр а1пу, причем особенно важной является 3,4-дихлорбензилгрушш.

в ч формуле 1аадк в качестве негеминально двухвалентного, насыщенного алифатического углеводородаого остатка дредставлйет собой, например, пропилен-, тетраметиленз2-метилтриметилен-, 1-или З-метилтриметилен-, пентаметилен-или 2,2-диметилтриметияенгруппу и, предпочтительно, триметилени , в частности зтиленгруппу и Rj могут представлять собой водород, метил-или бензилгрупвы, может представлять собой, например, I - порролидинил-, пиперидино-, 2-метияпиперИдино-, 2,6-диметилпш1еридино-, гексагидро-1Н-азеПин-1-ил, 2-а2асШро (4,4)нон-2-ил-, 2азаспиро (4,5)дец-2-ил, 7-аз8свдро ((4,5)дец-7-ил2-азаспиро (5,5)ундец-2-ил-, сниро (норборнан-2,3 пирролидин) - 1-ил спиро(норборнан-2,3-пиперидин)- l-илгспиро (бицикло 2,2,2 октан-2,3-пирролидин)-1 -ил-или спиро (бицикло 2,2,октан-2,3 пирролидин) -1 -ил группу, причем,особенно важной является 2-азаспиро {5,5)ундец-2-ил-группа. j Соединения общей формулы 1 получают, если соединения общей формулы

J

(Я)

I «Гк

I (СУи С/

М/

сн.

сн

в которой (пик имеют указанные для формулы 1 зна чения,

подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы HO-Si,(111)

в которой Uj имеет указанное значение,

в присутствии связывающего кислоту средства

0 или с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров соединений общей формулы Ш пригодны, напри5мер, сложные эфиры арен-и алкансульфоновьхх кислот, например сложные эфиры бензолсульфоновой кислоты, Jt-бромбензолсульфоновой, н -1олуолсульфоновой или метансульфоновой кислот, а также, в частности, сложные эфкфы галогенводородной

0 кислоты, например бромидь и хлориды, а в качестве шевдфических сложных эфиров серной кислоты диметилсульфат и дизтилсульфат. В качестве )еакщ1ониой среды и связьшающего кислоту средства можно применять избыток подлежащего взаимодействию

5 основного соединения общей формулы П. Предпочтителы о, о/щако, проводить взаимодействие в органическом растворителе, например зтаноле, бутаноле, диоксане или диметилформамиде, причем вместо из. быточного соединения общей формулы П предпочтительнее применять другое связывающее кислоту средство например третичное органическое основание, например этилдамзопропиламин, или неорганические основные вещества, например карбонат калия или натрия, для соединения освобожденной кислоты. Как

5 исходные вещества общей формулы II, так и реакциониоспособные сложные зфиры соеданений общей формулы , содержащие аминогруппу по определению, можно применять также и в форме их аддитивных солей с кислотами, из которых освобождают ос0нования )Н situ соответствующим количеством связывающего кислоту средства, например карбоната калия. Взаимодействия проводят предпочтительно при 50-Г80 С и в зависимости от температуры кипения применяемого реакционкоспособпого слож5ного зфира и растворителя, если необходимо, в закрытом сосуде. Дб1Я взаимодействия с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты нагревают, например, соединение общей формулы П в смеси форма)гьдегида и муравьиной кислоты в течение приблизитель0но 30 мин - 5 час по темпера гуры 70-100(.

Изготовление имидов общей формулы 1У можно проводить путем присоединения 2-метиленглутаримида или метиленсукцинимида к циклопентадиену или 1,3-циклогсксадиену и гидрированием оставшейся двойной связи. CHHteabi диенов проводят, например, при температуре прибл 1зительно 150- в присутствии или отсутствии разбавителя, например бензола, в закрытом сосуде с длительностью реакции примерно 16-36 час, причем применяют примерно эквимолярные количества диена и диенофила. В некоторых случаях более выгодно применять вместо имида его предстадиюв качестве диенофила и образовать замещенную в соответствующем случае имидгрутту только после оконченного синтеза диена. Например, указанные циклические диены подвергают взаимодействию сначала с 2-метилен-глутаронитрилом, получая 2-циано- 5-норборнен- 2-пропионитрил или 2циано-бицикло (2. 2. 2) окт-5-ен-2-пропионитрил. Каталитическим гидрированием оставщейся двойной связи этих динитрилов, например, в присутствии двуокиси платины при комнатной температуре и нормальном давлении в низшем алканоле и кипячением продукта гидрирования с концентрированной соляной кислотой получают имиды общей формулы 1 У.

Исходаое вещество общей формулы П применяют в соответствующем случае в форме соли. Необходимые исходные вещества можно применять в качестве рацематов, вьвделенных оптических антиподов. Вместо определенных рацематов можно применять их смеси.

Полученные новые гетероциклические спиросоединения общей формулы 1 переводят обычным образолг в Их аддитивные сопи с неорганическими и органическими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе, например диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, метаноле или этаноле, прибавляют желаемую в качестве компонентов соли кислоту или ее раствор и вьщеляют соль, выпавшую или выкристаллизовавшуюся непосредственно или после прибавления второй органической жидасости, например диэтилового эфира, к метанолу или ацетону.

П р и м е р 5. 6,0 г (0,030 моля) спиро (бивдкло 2. 2- октач-2,Э-пиперидина) растворяют в 50 мл этанола, прибавляют 6,8 г (0,033 моля) фенэтилбромида и 10 г (примерно 0,07 моля) безводного карбоната кайля и кипятят в течение 16 час при перемешивании с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и коричневый фильтрат упаривают в вакууме (примерно 12 торр). Вязкотекучий остаток распределяют между 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды. Фазу метиленхлорида вьщеляют и водную фазу даажды промывают, применяя по 100 мл метиленхлорида. Объединенные растворы метиленхлорида сущат над сульфатом натрия и после этого упаривают в вакууме (примерно 12 торр). Получают Вязкотекучий l-фенэтил-спиро (бицикло. 2. 2J октан-2,3-пиперидин). Его растворяют в 50 мл простого эфира и при перемешивании прибавляют 10мл насыщенного эфирною раствора хлороводорода. Вынапшин I ;1ярохлорид отфилыровьшают. Псчле перекристашшзацни из ацетона получают 1 -фенэтклспиро (бицикло 2. 2- 2|октан-2,3-Ш1перидин)- м/фохлорид с т.пл. 263° (разложение).

Аналогичным образом получают 1 -бензил-спиро (бицикло 2. 2. 2 октан-2,3-пиперидин) и его гидрохлорад с Т.ПЛ. 195,5 - 197° (из ацетона), исходя из 6,0 г (0,034 моля) спиро (бищ кло{2. 2. 2 октан-2,злиперщщна), 6,4 г (0,037 моля) бензилбромида н Юг (примерно0,07 моля) безводного карбоната каЛИЯ.

Необходимый в качестве исходного вещества спиро(бицикло 2. 2. 2)октан-2,3пиперидин) получают следующим образом:

а) смесь из 150 г (1,88 моля) 1,3-циклогексадиена, 203 г (1,88 моля) 2-метш1енглутаронитрия-1 и 1,9 г (0,02 моля) гищюхинона нагревают в авюклаве при перемещивашш и максимальном давлении 5 бар в течение 20 час до 150°. Получаемую после охлаждения темно-коричневую смолу промывают мет ленхлоридом в перегонной колбе и pacтвopитt;J ы.1 паривают. Остаток фракционируют в глyбoкo f вакууме, причем получают смесь стереоизомеров 21даано-бицикло|2. 2. 2/:)кт-5-ен-2-пропионитрил, т.кип 124- 127° (0,5 торр);

б) 128,7г (0,69мОпя) 2-циано-бицикйо 2. 2. 5-ен-2-пропионитр1ша растворяют в 1,3 л очень чисто го метанола,прибавдяют 3тпалладинированиого угля (5% ) и гидрируют при 15 - 25° под нормальш.т давлением до90% от теоретического поглощения водорода. После фильтрации катализатора растворитель 1упаривают и остаток фракционируют, причем получают 2-1щано-бицикло|2. 2. октан-2-пропионитрил с Т.КИП.Н4 - 116° (0,01 торр); ; в) 105,2 г (0,56 моля) 2-циано-бицикло 2. 2.2, октан-2-пронконитрШ1а перемещивают с 1600 мн концентрирсюанной соляной кислоты и смесь кипя|тят в течение 10 мин в предварительно нагретой мас;ляной ванне1ФИ перемеашвании с обратным холо(дильником. Белый осадок, который осаждается еще до окончания кипячения, отф)ил1 тровывают после охлаждения смеси н остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После сушки в экссикаторе над полупятиокисью фосфора сублимируют белые кристаллы при 170°/0,1 торр, причем получа;ют спиро- (бицикло 2. 2. 2 октан-2,з-пиперидин) |2, б-дион с Т.ПЛ. 183-184°,

г) 50 г (0,24 моля) спиро (бицикло 2. 2. ,3-пиперидин)-2, б-диона прибавляют по порциям при перемешив1ании посредством соединительного щланга в течение 15-20 мин к смеси из 14 г (0,37 моля) литийалюминийгидрида в 3 л абсолютного прос того эфира. Температура во время прибавления не должна превышать 25°. Смесь кипятят в течение 32 час в атмосфере азота и с обратным холодильником. После охлаждения прибавля1бт по каплям 14

мл воды, 28 мл 2 н. раствора еДкого натра и 28 мл воды После перемешивания в течение часа смесь фильтруют под уменьщенным давлением и остаток хороию промывают эфиром. Фильтрат высушивают cyninjiaтом натрия и упаривают. Остаток фракиионирунч

глубоком вакууме и 11ол чают спиро (бииикло. 2. 2|й5Гзш-23 -и ервдйн);.кта. 95- 30/0,2 торр. Из этсго. основания при ipioMoro. язбмтошого эфирного раствора хлороводородз получая) широ (бигле-сле 2. 2, 2 октая-2,3 йШ1ерщшн)-гидрохлорвд с f,m, 207-208,5 (из.ацетош-эфира). И р и м 8 р 2. А шлогично гфимеру 1 получают 1Ч зтал( Щи, 28S 45Я )-спир(/(норборнан-2,з-пиперщу н)гидвохж)рид с t. пл. 254-257°, исходя из 5 г (0,030 моля) . ,aRS, 4SU) -широ (норборнан 2,3-шшерйяива), 5 г (0,046 моля) эщлбромида и 10 г (spjiMepHO 0,07 моля) безводного карбоната калия., , ., : .;..;:,. ,-,,© :, Ашлогшнр примеру 1 приучают: i -бензил- (iUS, SRS, 4SR)-cnHpo (норб9рнан,2,3-пиперадш) и ei-p гидрохлорид с т.ш1.201-204 (да метанолаэфира), исходя из 4,8 г (0,029 моля) (IRS t 2ИЗ, 4&E).-craipo (норборнан-2,3-щтер№дйна), г (0,037 моля) бензил ромада и 5,5 г (примерно 0,04 моля) безводного карбоната калия; l-(2-airuQm)-(jR8 ,SRS , 4&е)-сш1ро (норборкан- 2,3 -пиперидин) и его гидрохлоридс т.пл. 246247 (из метанола-эфира), исходя из 6,4 г (0,039 моля) (iR5 , ЯК5, 4S13 ).спиро (норборнан-2,3готер г лина)5:3,4 г (0,044 мрля) апяилхлорида и 6,2г . (примерно 0,045 йоля) безводного карбоната калия 1-изопропил-(1й& , 3RS, )-ero{po (норборшн-2,3 -аиперидин) и его гзадрохлорид.с т,ш1. 187190° (из метакола-эфира), исходя из 6,4 г (0,039 коля) (i S S , а R S , S R) -спиро (норборнан-2,3шшеридша), 5,4 г (0,044 моля) изопротшбромида. и 6;21- (пр1шерио 0,045 моля) безводного карбона.гакаявд; . . ., -(З.фе 1ил1тропил)- (iRS , 2 RS, 4 SR).спиро. (нор5ор шН 2,3-пяпер.1даш) и его гвдрохЛорид с .лл. 227-228 - (из метанола-эфира), исхоДя из 6,4 г (0,р39моля) )( ,).спиро (норборнан 2,/-яиперидина) 8,8 г (0,044 моля) 3-фенилпропил брошща и 6,2 г (примерно 0,Х)45 моля) безводного карбонатакад1ш;..;; . I-(3,4 дихлЬрбензил)-(IRS ,2J, 4SU;)-спиро (яорборнан-253-пдабридин) и его гидррхлорид с т.кл 240-245 (из Метанола эфира), исходя из 4,9 г. (G,p30 моля) (i g S., I RS, - g R ) - ciBfpo (норборнан2,3-ййперид «ш), 6,65 г (0,033моля) 3,4-длхлорбешщхлорида и 4j55 F (0,033 моля) безводного кар бонатакак5ш; . . : . : ; 1-2-(димеетламинр)-этил-(11г:5 „ 2FSi4:Sf2). спярЪ (норборнан-2,3-тшеридин),и из него ,при помощи из5дао,чнОй фумаровой кис-лохы получают , дифурмах с т.ял. ,290° (из датиЛенхлорйда-эфира), исходя-из4,1 г .(0,) (iRS , a,RS, 4S,R ). сШфо-(исрборнан-2,3-пиперщеинз), (0,03 моля) 2-(диметш5ам1Шо)-этилхлориД-гидрохлорида и 10 г (примерно 0,,07 моля) безводлого карбона така-дая. Необходимый (IRS , -RS, ).спиро (норборнаи-2,3-пш1ериДин) получают .следующим образом:а) 426 f (4 моля) 2-метиленглутаронитрила, 264 г (4 моля) циклопентадиена, 4 г гидрохинона и 500 fvui бензола нагревают в автоклаве при перемеишвании прн 160° и максимальном давлений 3 &ip в течение 10 час. Полученную после охлаждешш смесь упаривают в вакууме (примерив 12 торр), остаток дважды экстрагируют, тфименяя по 1,5 л петрелейного эфира, я посла этрго дастиллирутот в глубоком вакууме. Получают сырой продукт в виде бесцветаого шсяа с т.кнп 115-128°/0,03 торр, которьШ растворяют в 300 мл этаНРла. При хранении зтогораствора в холодильннке в течение Ночи крнсталЛизуется 2-эксс цнано-5-но5Йорнеи-2-эндо-прРпиоНитрнл ст.ш1. . 6) 200 г (1,16 моля) 2-экср«цнано-5 Н1 борнанГ -эндопропионн грила тцрнрууя аналогичнР нримеру 16, причем, 2-зкco-шaнo-нcrpбopнa№2эндo-пpoJnиPш тplил с т. кнп. 120-1 8 /0,1 торр; в) 52,2 г (0,30 «ода) 2-эксо цвано-норбррнан-2эндопролионитрил {сшятяг акалОгично npHJMepy 1в с концентриррва шрй солянрй кнслРтрй с обрахным холоди.1ьникрм, причем, получаю {1RS , g RS,4 SP)спиро (нррбррнан-2,3-шп1ерида1)-2,б-даонст.пл. ,,J54-;i56°; .„,-, :, :,, ,/ .: , : . . г г) 63,6 г (0,32 моля) (I , а Й§, 4&11)-.спирр (нРрборнан-2,3-пдаеридйн)-2,6 -диона восстанавливают аналРгичнр примеру t при помощи лнтнй:алкэминийг1{дрндаЬ эфйре,яриЧем прлучают (1Й& ,5R5 ,458 )-спиро (нррборнанг2,Э -11Нперидин с т.кип. 50- торр. При помрщи зфирйвijFp раствора хлрроводрррда переводят этррснованае в (JRS ,2RS , 4 SR ).епаро (Норборнан-2 2,3-пиперидда)-гкдрохЛорид с г. ял. 157-160 (из метанода/ зфира). Ори м е р 3. 2,93 г (0,0177 моля) (i RS , аTiS, )-спиро (норборнан-2,3-адаеридина), 3,65 г (0,0197 моля) оС -метилбензилбромнда и 3,43 г диизопропилэтилаМйна растворяют в 60 мл бензРла и раствор перемевдивают примерно в течеийе 14 час при крмнатной температуре. После зтого реаК1{ИрнНую смесь промывают шесЛ ргцз водой н водные фазы экстрагируют отдельнР, по 50 мл простого эфира. Объединенные д {№аничёские фазы сушат над сульфатом натрий И упаривашт 6 вакууме (примерно 12 торр). OcTaBttjeecH основание ра тврряют в прострмэфире и. Перемешивая, йрибавляют 6/ыя насьпДеннргр эфирногорастворахлороводо РДа, Выпавший гидрохлорид 01тфильтровьшаю1 иперекристаллиздвываютиз ацетона, причем прлучают 1-{л-метяДбензил) (1Й$ ,2.5, 4$1Й)-спиро (норборнан-2,3пиперидин) гидррхлориД-гемигидратст.пл, 198200°. ;, :. : :;-; ,, / v: ,; ; /,;, , Пример 4. Аналогично примеру 1 получают, исходя из 17,9 г (0,1 моля) спиро (бндшсло 2.2.2 рктан- 2,3-пш1еридииа), следующие конечные про- ; ДУКТЫ: , .: , ; . - , , , ,;.:. , С 17,8 Г (0,1 моля) 1-(2-бррмэтил)-пярролидина 1-|2-(1-лирролидннш1)-этил -спиро (бйвдкл0 2.2. .2 октан-2,3-пиперидин) детидрРхлорид с т.пл. 300305° (из метанола/эфира); с 19,2 г (0,1 моля) 1-(2-бромэтил)-пиперидина 1-(2-г1Ш1ериданоэтил)-сш1ро (бицикло|2. 2. 2 октан2,3 -пиперидин) дигилрохлорид плавится при 280 (из метанола-зфира);

О с 24,2 г (0,1 моля) N -бензил-N-метил-3-бромГ1ро(1иламина 1 (бензилметиламино)-этил|-спиро (бицнкло 2.2.2 октаи-2,3-пиперидин), точка Ш1 дчгидрохлорида 275-280 (из метанола/эфира); с 21,6 г (0,1 моля) 2- (2-хлорЭтш1)-азаспиро S.S увдекана (азаспиро 5.5 ундец-2-ил)-этил -спиро (бчцикло 2. 2. 2 октан-2,з-пиперидин), точка плавления дигндрохлорида 260-270 (из метанола/эфира)..Применяемый в качестве исходного вещества 2(2-хлорэтил)-азаспиро 5.5 ундекан полу1ают следую щим образом: 16,5 (0,10 моля) 2-азаспиро 5.5 ундекана раствор ют в 50 мл зтанола и прибавляют по каплям в течение часа с обратным холодильником к смеси из 10 г (0,10 моля) карбоната калия и 7,2 г (0,05 моля) 2-бром-1-хлорэтана в 100мл зтанола. Затем смесь кипятят еще час с обратным холодильником и после охлаждения выпаривают в вакууме (12 торр) полностью при Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида лромыв&ют раздельно 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат сульф-атом натрия и вьшаривают в вакууме (около 12 торр), причем получают 2- (2-хяорэтил) азаспиро 5.5J ундекан в виде прозрачного масла. , П р и м е р 5. 0,6 г (0,026 г- атом) натрия растворяют в 150 мл этанола и к полученному раствору этоксида натрия прибавляют по очереди 5,2 г (0,02 моля) «С -(хлорметил)-(IRS ,ai2S,4SU)-спиро (норборнан-2,3-пиперидин)-1-этанола и 3,5г (IRS , 2 R S , 4 S S )-спиро (норборнан-2,3-пиперидина). После этого кипятят реакционную смесь в течение 16 час в атмосфере: азота с обратным холоди льником и после охлаждения упаривают в вакуума (примерно 12 торр). Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды, используя по 50 мл хлороформа. Экстракты хлороформа промывают отдельно по два раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме (примерно 12 торр), причем получают 1,3-бис- (1RS , 2 ИЗ, 4S R )-спиро (норборнан-2,3-тшеридин)- }-ил}-2-пропанол. Его переводят в дигидрохлорид при помощи избыточного эфирного хлорводорода и он плавится после перекристаллизации из метанол-эфира при 160 (разложение). Необходимое в качестве исходного соединения хлорметилсоединение получают следующим образом:24,9 г (0,15 моля) (1RS , SPS, 4511)-спиро (норборнан- 2,3-пиперидина) и 25 г карбоната калия взмучивают,в 100мл этанола и прибавляют 15,0 г (0,11 моля) зпихлоргидрида (1-хлор-2,3-зпокситфопана), причем смесь нагревают до 40®. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре И упаривают в вакууме (примерно 12 торр) Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды, применяя по 50 мл хлороформа. Экстракты хлороформа промывают отдельно трижды, применяя по 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл 2 н.соляной кислоты.

10 экстрагируют раствор бО мл хлороформа я уиар:,и.-,ают в вакууме (примерно 12 торр). Пол)™€;;и.Ыч крас новатые кристаллы перекристаллизовывают из ацетона/эфира, причем получают -(хлорл- ешл)(1 RS; 2Й5, 4SR).cnHpo (норборнан-2,3-п1шеригши)- 1-эт2НОЛ-гидрохлорид с т.пл. 199-201°. ;. Пример 6. 5 г (0,030 моля) (laS, S RS, 4SE)-. спиро (норборнан-2,3v пиперидина) раство)Ю1 в :смесииз 4,15 г (0,09 моля) 90%-ной муравьиной к::ислоты и 30 мл (примерно 0,4 моля) 35%-кого водг.оropacl opa формальдегида и перемешисаю и течение 14 час при 100. После охлаждения смесь доводят до щелочной реакиик при помощи 50 мл 20 &-нот-о раствора едкого натра и экстрагируют трижды, )еняя по 50 мл эфира. Эфирные экстракты промыгза от .отдельно по два раза насыи1.енным раствором хпористого натрия, сушат сульфатом натрия и ynapi-шают в вакууме (примерно 12 торр). Остаток переводят в фумарат обычным образом. Получают 1 -метил- (1йо, 2RS, 4 5й)-спиро (норборнан-2,3-пиперидин)-фумярат (1:1) с т.пл. 184-187. .Формула изобретения Способ полу-чения гетероциклических сш росоед; нений общей формулы { -I НЧ (сн,), Х 4 .К I /сн. в которой i означаеталкипгруппу мзксн,/},-. i. 6 углеродными атомами, оксиалкилгруппу, ruiiviCiuoHную в соответствующем случае хлором, в коогмй связи с кольцевь М атомом азота, с oKciirpynuoi ъ с имеюадамся в -соответствующем случае атомом хпора находятся у различных углеродных атомои, ii ко.торые имеют по меньщей мере 2 или 3, NKiKCiuviyM 6 углеродных атомов, алкенипгрупиу с 3-6 углеродними атомами, 2-пропинилгруппу, фенил- (ни-ллт лу-.кил)-группу, замещенную в соответствующем случае от одного до трех раз галогеном, алкипили алкоксигруппами, или основной остаток частнч ной формулы I а в которой алк - негеминально двухвалеь-глый насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2-5 углеродными атомами или 2-окч;1ирнметиленостаток;R, , Rj имеют указанные для Rj значения, за

/л:к.(1ием остатка частишой формулы 1а, и ;л сч-ге могут оз ;ача1Ь также замещенный в соотисгсгвующем случае низшими алкилгруппами тетp;i метилен-до гсксаметилеаостаток, этилеиоксиэтиленостаюк или замещенный в свою очередь в (юложенми 2-тетраметилен-, пеатамепщен-,,l -Me/KI

СОУ„

Н.,

в которой kn л k имеют указанное в формуле I значения.

подвергают взаимодейетвию с реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы Ц

HO-Sj,

SO&iJl

гганопеитамешлен или 1,4-лано11ентамегиленостатком тетра-или пенгаметилепостагок; н означает О или 1; к 1 или 2,

g чли их аадигивных солей с кгтслотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы ||

,Л

в которой RJ имеет указанное в формуле 1 эначе1ше,

в присутствии связывающего кислоту средства или с формальдегидом в присутствии муравышой кислоты с последующим вьщелением целевого продукта а свободном виде или переведением его т соль известными приемами.