(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
,,-ят V
18фир ЧЗррокснлыш-я rpyisjias гшл
вместе образуют artosci-o-pyiitiy, I с последуюащгд вьщзлениегл депееорсз про-
рукта; в Виде оснозания или соли.
Замешенным в соответствующем c-jjy ae apifflbHbiM остатком R| являетсн, например, 1-, 2- тти ь-шогократно заМешешвый фенил йпн нафтаи шгй незамешеиньШ феннл шш Еефгнп а тэюке замещеш-шй 5, 6, 7, в-твтрагидро ипа )ТЕльиый ocTa-i ток. В частности, применшот .1 ши 2-кра г но замешенный фенил шш нйг-гил и, в част uocTii, 1-кратно замешенный фенйп или н)тал и, предпочтительно 1-зфатно заме,швнный февдльный остаток. В .может быть замещен, напрет ер, алифатичес1сиь га остатками угпевояородаа в частности шзишми алифатическими ocTai aiym углеводо-; рода, которые могут быть таЬке замещен- , №MsJ. Примерами таких замещешплх в cooi; ьетствующем случае низших ает1фатгхчески% остатков углеводорода являются ниашие аяктвдгрунлы, низшие алкет-шлтрутаты, низшие алкинилгруппы, низшие алкокси-шгзшие ал ктшгрушгы, низшие алкиптио- низшие алкип-, гругавы, йкси-Ш13шне алкилгрушты, галоген, низшие алкилгрулпы, низший аякоксикарбошшамино-низшие алкштгрулпы и адиламшш -®тш1енгру ппы.)
Заместитель аршюстатка 1 может так- не и быть замещенной в соотве1х;т-ву ощем случае алифатгйеским остатком гглеводорода, который мохжт быть замещенным дальш терифишгрованнъгм в гфостой эф (ф хидрокси гюм,
Примерами1Та5шх ск:;татков являюзся зша шие алкоксигруппы, киашие алж.юшнипоксИ группы, ниашие алкиггйлоксигрупяь низший- -алкокси- низшие алкоксигруияы, низший алк1ттио- низшие алкокоигруипы, арилююшие алкоксигрулпы, например, феннл - ниашие алкоксигрушты, например, бензилоксигруппы, и оксигруппы.
R. может быть замещен также и следгтощимк заместителямиг алканоилгруппами, алканоилоксигруштами, низшими аякилтиогруппами, ациламиногруппаьли, атомами галогена, аиано- и/или штрогруппами,
Другими заместителями арилостатка 1 являются земешенные в соответствующем случае карбамоильные группы, например, М -низший алкилкарбамоил Н, N - дииизигай апкилкарбамо1-т или N, Ы - ниашгтй алкилев: карбамош.
Замещенная в соответствуюшем случае уреидогруппа может быть заместителем арилостатка 1 . Особеняо применяемыми заместителями в Н . являютхзя замешенные в соответствуюшем случае карбамоил, низшнй анкоксикарбо1гала шнонязший алкил,
янащий алкоксинизшие алкоксигруапьт, еци, лашпю-зйенйлгругшы, низшгий-алкилтйошз-:шие алкоксщтруллы, оксигрунпа и алканоил-г грутшы, цйаногруплы, в частности адашамн оХрушты и особенно низшие алкоксигрупды, | : низшие алкчлшшруппы, ннзшие алкеиилокси)Iгруппы и атомы галогена.j
Под НИЗШИМИ остатками понимают преж|Де .всего такие остатки, ко горые содержат
I1-7 атомов углерода, в час-гаостя йо 4 атоМОЕ.
; Низшие алкилы, например ме-тап, Эйш, |н-пропил шш изопропип, или неразветвлен(ные или раветвленные бутил, пентвл или |гексШ1, могут быть связаны в любом поло жении.
I Низшие апкоксигруппы {например,метокси,, ;этокси, Н нропокси,изопропокси, н-бутркси, Н амилокси) содержат дрещ1очтител шо i 1 7 атомов углерода, в частности до :4 атомов, причем йнзший алкия имеет указанное значение. Две низыгае алкоксигруппы, в частности две соседние, могут рыть связаны, например низший алкилендиоАри, например метиленциокси. ;1 Низшими алкенилами ЯЕШЯЮТСЯ, например, зинил, пропенил, аллил или металлил. Низ- f цимй алкенилоксиостатками являются, нафимер, аллилокси, металлилокси или npone-j 1ИЛОКСИ, Низший-алкокси-низшие алкилостат|f и - это, например, такие, которые содер|кат низший алкил с 1 -- 7 атомами углерода каждый, преапочительно до 4 атомов, на ример, метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, н-бутоксиметил, 2-(н-бутокси), 3(н пропокси)--прогшл или 2 меток-сиэтил,
I Низший алкокси-низшие алкоксиостатки -. это, те которые содержат низший алкил с 1 г атомами углерода каждый, предпон№Цельно до 4 атомов, причем низший алкил {меет указанное значение.
Примерами таких остатков являются, на- фимер, метокси-метокси, этоксиметокси, I 1™метоксиэтокси,, 4-.метокси-н-бутокси, 3- j |-метокси-н-бутокси частности, 3-меток. си-н пропокси, 2-метоксиэтокси и 2-этокси фтокси.
Низшие алкинилостатки - это, в частное. FHs пропаргилоксиостатки, В качестве алка- ноилостатков следует назвать прежде всего; йизшие алканоилостатки, например, пропиоЖил- или бутирил, ацетил; anKaHOHnoKCHOCTaf- и - например такие, в которых алканоил фмеет указанное значение.
Низшие аЛкилмеркаптогруппы напримей, гакие группы, гае низший алкил имеет ука-4
I. значение. Примеры таких групп - (Ьтилмеркапто, изопрогишмеркапто, н-бутилмеркапто и, в частности, метилмеркапто. Низншй алю1лтиониз1Ш1в алкилы имеют, например, от 1 до 7 атомов С, предпочтительно до 4 атомов С, и являются, напри:мер, метйп-лиометилом, 2-этш1та:оэтилом, |3-метилтион 1-прошшом и, в чаЬтпоспи- - е «ШТИОЭТЙЛОМ, Низший алкилгио1шзшие алкоксигрушш, Гяалример, имеющее йибший алкил с 1 - 7 атомами С, предпочтительно до 4 атомов С 1 Примерами таких групп, являются, например |метилтио1л вкси, 2 этш1тиоэт6кси, 3 мв 31ялтио-н-пропокси и, в частносга, 2- мети даоэтокси. Оксииизшие алкипгруппы прежде всего такие, которые содержат 1-7 атомов С, I йреддочтителыю до 4 атомов С, где алкил 1.имеет указанное значение, например 2-окс .зтйл, 2 0кси--н- гфот1л и, в частности, океии етил. В качестве атомов галогена. в, (частности, применяют ai-oMbr фтора, брома Гйли хлора; галогеннизшие алкилы - например, {такие, где низший апкип нмеет указанное ;згшчение,. например, хлорме111л, -хлорэтил, дихлор метил н, в частности, трифторметил. j N низшие алкилкарбамойлгруппы содер-. указа1шый низший алкил. N ,W- дйнизiurae алкилкарбамоилхрухшь содержат згка еаз-шые низшие алкилы, N , мзшйй. .|алкиленкарбамойл содерясит в качестве йиз|шего алкилена бутиЛен 1,4 или пенти лен-1,5. Примерами таких остатков йвПйю1 csfii метилкарбамойл, М, N - дкметилкарбамоил, пирролидино-карбонил и пиперидинокарбошш, ; Замещенная в соотаетствующем сйучае 1уреидогруппа - такая, где свободная амй ногруппа может быть замещенной в соо в тствующем случае газшими алкйяамй гйе :низц.гай алкил имеет указанное значение, йаIпример, Ц , Н-димет{иураидогруппой или Ы, н - диэтилуреидогруппой. Если уре идогруппа замещена двухвалентными остаТками, то эти остатки могут быть перерван:ными И/ИЛИ замещенными гетероатомамн, представляют собой предпочтительно iraaЛгае алкиленовые остатки, которые могут быть неразветвленными,, или ;разветвленных ми и которые прежде всего имеют 4«6ато- ijMOB в углеродной цепи при непрерывной углеродной цепи или 4 или б атоМ&в углеро; да при перерванной ГеТероатомами углеродной цепи. В качест&е гетероаТомов могут быть названы кислород, сера и азот. Примера- митаких остатков являются бутилен-1,4,пентилен-1,5,гексилен-1,5,гексилен-2,5,гекси- лен-1,6;Г ептилен-1,6 3 оксапентилен 1,5,, |3-оксагексилен-1,6, З-я-иапентилен-1,5,-I 5 6 |2,4-flHMeTHn-3-THaneHTHneH l,5, 3-азапён лен -1,5, 3-низший алкил-3- эапентиле№-1, например 3-метип--3-азапентилен-1,5, или 3-ааагексилен 1,6. Применяемым уреидо является и N-низший алкилуреидо, например N -метилуреидо, и К|, Н -диниаший алкилурендо. Низший алкоксикарбонкламиноннзише алкилъг - это такие остатки, низший алкил которых и низший алкоксил имеют 1-7 атомов углерода, предпочтительно, до 4 атомов. Такими группами являются, например, метЬксикарбоннламшюметил, этоксикарбониламинометил, 4 мегоксикарбониламино-н-бутил, 2-этокс икарбониламиноэтил, 3-этоксикарбьниламино-н-пропил я, в частности, 2- MeTDKCHKap6oHHnaMHHD3Tfui и 3-метоксикйрбоНИламйн опил. А цил амин огруппы, в частности, такие, которые содержат в качестве аиильных остатков цикл оалифатические, ароматические, аралифагические и прежде всего алифатические 1йнЕпьНые остатки. Алифатические ацильные bcTaittaa формулы И - СО - в частности, такие, гДеЙ-1Шзший алкил, которвгй имеет ,указаН1 йе зкаЧёние. Циклоалифатические |аздвль11ые Остатки формулы 11-СО- представля1ют Собой такие, где S - йизкоалкилнроваййь1Й йИзшйй циклоалкил, прежде всего имеющий 3-7 атомов углерода, в частaigcTft 5-7 атомов, например, циклопропйл-j ИйклойейтйЛ- циклогексил- и циклоГептиЛ. В йачестве ароматических или аралгй})атйчбских аййЛЬных -остатков следует отметить, найример, бензоил и нафтоил, или фенйЛнизшие алканоил, например, фениладеТИЛ-, оС - и р -фенилпропионил. Эти остатки MotyT быть замеше1гаыми. В качестве заместителей для ароматических и арат фа ических ацильных остатков, причем заместители предпочтительно находятСй у йолец, следует назвать, например, низшие алКилы, например атомы галогена, например фтор, бром, йод и, в частности, jutop, трифторметил и низшие алкоксигруппы. При этом замещение может быть одно-, дву- или многократным. Предпочтительно применяемыми aaiinbHbTNni остатками являются бензоил .и, в частности, апетил. Адиламино-этиленгруппы, в частности, это остатки формулы: |ByCONB -CR CHgгде Kj; - низший алкил, имеющий указанное значение, низшая алкоксшгруппа имеющая указашгое значение, аминогруппа, например, перв-, втор-, и трет- аминогруппьт, предпочтительно низший алкиламитго или динизший алкпламино, npif4eM низший алкил имеет указанное значение; Hi водород или низший ал)ЕШл .имеюйшй указанное значение К, - водород, НИЗШИЙ -апкил, имею-, ишй yifeiaHKoe адачение, карбркси или низший алкоксикарбонид, где низший апкоксил, , ет указанное значение;: Ig -водородилинияшийалкйЛ,име1О«; цийуказанно© значение. Низший алкилен-at l i частности линейный ил№рааветвленный остаток 1яашвго алкилена, имеющий 2 или 3 атома вур , , tepoflHDfi цепи, однако, может содержать Г;Ф0 7 в частности 4 атомов углерода. Ati нред почтительно представляет собой НЕзкоал1сн лированный диметилен- шли триметилен- , jB частности моно-замещешЕЫЙ, например, ййацгамг алкилом, имеющим указанное ана Lg,attHe и особенно незамещенный ДИМетилен|. или триметилен. Следуете в частностЙ8 оть етнть.соединенняя формулы I, где В - незамёщейайЙ или замещенный в О--, tW г и/иля w по яожении,фенил, ,-ilj - водород шидааип1|.; вякип, - гидроксильная гругаш, . шийалкнл, )R, - целоечнслоот О до 2 и aElc ннзкоалкшгарованйый в соответствующем случае диметилен рли триметилен. Следует далее подчеркнуть соединения формулы ij где 4 - арил, замещенный в соответствующем случае низшим алкилом, I низшим алкокси, инзшим алкенилрм, низшим алкенилокси, галогеном, галогеннизшим ал J калом, замещенным в соответствующем слу4 чае НИЗШИМИ алкилгруппами, карбамоилостаф ком, нваиим алкоксккарбонйламинокизшйм I алквлом, низшим алкоксинизшим, алкокси, адиламиноэтенилом, низшим алкилтионизшим алкоЕси, окси, низшим алкеноилом, низшим ,кялом, i низшим алкинилом, низшим алкилтиониашим алкилом, оксинизшим алкилом, ашим алканоилокси, низшим алкш vso, ашшамино, циано, нитро, уредо и/или / низшим . алкишшокси одно- или -двукратно I замещенный фенил остаток, Й.- водород, вшшшзший алкил, F -свободная гидррксиль ная rpyima, 84 низший алкиг1, причем и - О или 1 и alk.- замещенньгй в соответствующем случае диметилен- или трнметален. Далее, R. , может быть незамешенным фенилом или нж|1тилом. В частности, следует подчеркнуть соеди ВенЕя формулы i, где R -фенил, который однократно замещен низшим алкилом, Ш13Ш1|й алкокси, низшим алкенилом, низигам алке- шшокси, галогеном, замешенный в соответ-ствующем случае низшими алкилгруппами карбамонл, низший алкоксикарбониламино- т{зш1йй алкил, низший алкокси-низший алкокси, низший алканоиламинометил, низ|швй алканоиламинометил, низший алкилтио- sm |- -диаший алкокси, окси, шга алканокл, RJ, - водород, или киаший алкгнл. В ги фоксильная грутта, 1 - 1ШЗ- ший алкил, причем in О или i и alt моно-Шазший ал1Шлированный в соотБетсгв о щем случ&е диметилен или триметилен. : В частности, следует отметить соедЕне-ч ;нйя форму}р 1 1, где Ш. « ; однократнозаме|щенный низшим -алЕилом, низшим алкокси, низшим алкешшом, низшим алкеннлогсск, низшим алканоЕЛОМ, низшим алкапоклаб кнов окси, N - низшим алкил.кар©аЯоилом,;Шги |галогеном феянд, j, « водород илл шг-зигьй |алкил, . - гйдроксила П О и а11с- диме |,тилен. В частности, следует отъ етить пипери™ йины формулы , где Кд - ошгбкратпоза. мещенный метилом, метокси, алякпом, аллш1окси, окси, ацетиламино, пропконилом; Н метйлкарбамоипом кпя хлором фенил, RJ- водород шш метил, -Kj - гидроксил, ,11-0 и 0.11«.- диметилен, В частности, следует подчеркнуть: 1- f 1 (м -метоксгфенокси)™2--окси,1 -пропилЗ 1гаперидил-4|- -имидазопиди|нон 2; 1- |l- 3 -аллилоксифенокси)---2 .-окси--1 протщ1 -згилеркдил 4| -m, дннoн-2; 1 1 |1 - 3.{ п-ацетамидофенокси) -i { 2-оксИ-1 пропил J -гатлеридил-4| -имидазогпидшгон- 2| 3 {п«-окс14енокси)2-окси-1-пропил -тпюрид т-4| - имнйазо™ лидтюн--2 1- |l (о-а1 лиш|)е1шкси)™ - 2 окси--1 11рош1л1 -тшеридхШ 4) -имвдазоллдгшоН 2; l-|l-. 3(о™хлорфенокси).окси--1-прогги.л J - тШерндип--4 j -нглида-золиfmniOH 2j 1- (о Метокс1Ёренок:си)--2 окси-1-проггилЗ -п1шер идип -4 -З-метили| мидазолидинон 2| |1™ Г2-(о,п.-димет окснфенокси) 2 окси-1;пропил3 -пиперидипi 4 .-имидазолидйнон ™ 2) i , 1-| 1 - (2 - lйeтoкcи-4 даsтилкapбaмDиriфeнoкcи). -пиперидил™4 .-аыидазо 1:лидинои-2; 1- з-(2 хлор« 4.ац8тами4 ;1нс4|енокси)-2 окси 1--про1гап пипери,шет-4|4 |-имидазолидиыон 2; -1- ,4-.дйхлор .феноксн )-2--окси--1 пропил -пидерйдкл-4 имидазолидинон 2;; 1- | 1.- ,3-(л-14- метилкарбамоилф енокси)-2 оксИ 1 ПропилЗ Ш перидил-4 J имидазопидинои-2 ; l.|l- - (о-метилфенокси) -2-.окси 1- Пропил -пи перндил-4 ) имидазолидиноН 2 и, в частности, 1- |1- (о-метоЕсифенокси) ; -юкси-1 пропил J nHnepHffEi.4--4 ) -имидазолидинон-2. Этерифицированная в сложный эфир Гидроксильная грртпа 2. -это, в частности, Этерифицированная сильной оргаггаческой гши неорганической кислотой, прежде всего ;Гал.огёнводрродной кислотой, например .хлористоводородной, бромистоводородной йодкстоБодородной кислотой, далее серной или органической супьфоновой кислотой например ароматической сульфоновой кисло,той, например бензолсулвфоновой, чь-бром . бенэолсульфоновой или -tir-толуолсульфоновой :КИслотой, ги роксильная группа, - это ,;хлор, бром или йод. . При применении реакционноспособного слолшого эфира в качестве исходного материала предпочтительно работают в присут-ствии основного конденсатора и/или с избът|г :ком соешшения формулы 111. В зависимости от условий реакций и исходных веществ целевые продукты получают в свободном Виде или в виде их солей. i Таким образом можно получать, например, основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и полу-, моно-, сескви- или полигидраты этих со|Лей. I Соли получаемых соединений можно переродить общеизвестным образом в свобод- ;ные основания, например, применяя основяьте средства, например щелочи или ионорбМенники, С другой стороны, полученньйЬсвобоД ные основания вместе с органическими или нео Паническими кисл отами могут образовать со- j ли. Для по.пучения солей, в частности, пр.именяют кислотьт, например галогенврдород-; i;Hbie кислотыв например хлористоводородную серную, фосфорную, азотную, хлорную, али-; фатическую, алицтаслическую, ароматическую, или гетероциклическую карбоновую или сул4фоновую кислоту, например муравьиную, -укЬусную, пропионовую, янтарную,; гликолевую полочную, яблочную, винную, лимонную, ас-4 корбиновую, малеиновую, оксималеиновую,. |нли пировиноградную кислоты, фумаровую, ; {бензойную, п -аминобензойную, антраниловую, 11.оксибензойную, салициловую или Пг-амино|сали1щловую кислоту, эмбоновую, метансуль фоновую, этансульфоновую, оксиэтансуль- : фоновую, эгиленсульфоновую, галогенбензо |сулв|)оновую, толуолсульфонйвую, нафталин-; ;Сульфоновую или сульфаниловую кислоты; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли, например ., можно применять для очистки полученных свободных оснований, переводя свободные i ;основания в соли, выделяя их и из солей i опять освобождая основания. г Пpeдлaгae гьre соединения в зависимости . jOT исходных веществ и рабочих режимов мо ,Гут быть получены в виде оптических анти1подов или рацематов; или, если они содер- ;жат минимум 2 acим feтpичecкиx атома (утЛерода, и в виде смесей рацематов и/или 60 д 5 в виде чистых геометрических изомеров кги их емесей. Полученные изомерные смеси можно р -шеплять общеизвестным образом на оба геометрических изомера, например, путем хроматографии на подходящей стацидна)ной фазе, например, применяя образующий комплексы соединение тяжелого металла, например соединение серебра, предваритель но обработанный силикагель, окись алюми:Ния, или образованием, соединения с тяжв пым металлом, например, KOf nneKca с нитратом серебра, их разделе1гае на чистые иэо;меры, например, фракционированной кристаллизацией и последующим освобождением чис.ггых изомеров. : Полученшзте чистые изомеры например стране-изомеры, можно превращать) например, фотохимическим путем, облучением Ьветом подходящей дпидаг волн предпочти;тельно, в подходящем растворителе, наприJMep алифатическом углеводороде, или в (присутствии подходящего катализатора, в изомеры противоположной конфигурации, на пример в цис-изомеры. Смеси рацематов можно расщеплят на 2 диастереомерных рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристалли.зации. ( Полученные рацематы можно разделить, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, при помоши микроорганизмов или взаимодействием с образующей с рацематическими , соединениями соли оптически активной кислотой и разделением полученных таким образом солей, например, на основе их различной растворимости на диастереомеры, из которых можно освйбож- дать антиподы. В частности, применяемыми оптически активными кислотами являются, например, Д-и Л-формы винной, ди-о-толуоЛвинной, яблочной:, кгандальной, камфарсульфоновой или хинной кислот. Пелесообразно выделять более эффективный Л-антипод. Пример 1. Раствор 1О г 1-(о-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана и Ю г 1-(пш1еридш1 4)-.нмидазолидинона-2 в 5О ип танола нагревают при 8 О в течение 4 час упаривают в вакууме. Остаток растворякИг 1ОО мл 2н. СОЛ5ШОЙ кислоты, экстрагиуют эфиром и водную фазу подщелачиват 1О н. раствором едкого натра. Выдеяется 1- |l- 3-{о-метокснфенгжси)-2окси-1-пропил пиперидил-4 } -имидазолигаон-2р который после перекристаллизации з этанола имеет т. пл. 138, Гидрохлоид имеет т.пл. с ПрЕменяекшй в качестве исходного теркла 1(гагаеридил-4)-нмидазолндааон-2 получать следующим образом, К pacTBOpyi47 г 4- 1ушно1Шридана в 2ООми диме вформамида прЕбавляоот по каплям53г -хпорэталиаоцианата и рещщиотзсую смесь о ремешваакут в течение часа. После прибавпекия 4ОО мл веды выпадает /N -(4 )-Н- (i-хяерэтилмочевина, looTOрая после пврекрясФашшизацив из воднш сжирта имеет т. иа. 120-122 4, 66 г N -(4нгнф «и 1)- М-р-зогорэтилм64ешвы| нагревают с раствором 12 г 9тязшт1 натрия в 4ОО мл этайола с обратным sooпошшышком в течЁйше 2 час. Получают 1-{4-гафидил)нам дазолида нпн-2 с т. пл. 5-:2О6 С. 13 г 1(4ишридил)-«мй-т дазолидшюна-2 гкщзируют в 15О мл cnBp-f та в присутствия 1,5 г 1С о-ного рутення на угле при 15О° 5И|зи давлении в 15О aTa,V После ако1гташ«я 1 ©глошет я водорода каад-лизатор гтфшЕЬгровывают, упаривают и перекркстадл1(аоаывают иа метште яхлорнда петролейкого «фэкра. Получают 1-{щш8ри- : дил-4 -икшдаэрлиданон . пл. 154 -158I - 1 Пример 2. 15 г 1(Чу5его1«;ифе. )2,3-®по о1етролана и 15 г 1-( ридая-4 )-«мида0ой.йдщгона 2 нагревак т в течение 4. час 8 О Св Ю мл этанола и затем уиаривают в вакууме, К остатку ngH- бавляют 1CXD мл 2н. соляной кнсяогы и экстрагируют эфиром. Воотый слой пододепа чйвают Ю н.рас1«вором едкого натра и экстрагируют хлорвстьгм метшюном. После упаривания рас1®ор1йтеля получают 1 4 1 - L3(8 -MeTOKCB$eHOOKCH)-2-oKCH-l-пропил -пиперид1ш-4 -имидаэояидинон 2 в виде вязкогю маюла, фумарат имеет т, пл. 192-193°е. П р и м е р 3. Раствор 15 г l( лилокс8фенокси)-2,3-впоксш1ропана и 15 г 1-(шшериднл-4)-«мидагйзлйДИНОна-21в ЗО мл спирта нагревают в течение 4 час гфи 9О в затем ре испионную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворшот в 2 н. соляной кислота, экстрагируют эфгфом и к водной фазе гфибавлшот 1О н. раствор едкого натр до щелочной реакотга, Экстрагируютметиленхлоридом и упари-f вают растворитель. Получают I- i 3 -(tt-аллттоксифенокси)-2 0кси-l- iporoinД -пиперидил-41 «мидазолкдинон-2, который после перекристаллкаацнк из этанола имеет (Т. пл. 132-133С.Метансул1 фонат имеет.т.пл, 154-157 0. П р и м е р 4. Нагреваютем 15 г 1- -( 11- енакдоксг фенокси)2,3- поксипропана й 15 г 1(4-пщ1ерНйИл)-2 имндазолиданона B ЗО мл этанола при вОСя последующим упаиван1;€ем растворителя получают 1 | (-бензююксифешш)--2-оЕсИ(1-продал imперидил-4||/ мидааолидин н-2ст. гш, 166 C«i П р н м е р 5. Смесь из 15 г 1-(itt . ааетаминсх|)енокси) -эпоксипролана, 15 г 1 ( 4-1шперидш1)-2«ймйдаза ЗИДИнона н Ю мл спирта нагревают при SO Свтёче;нне 3 час и уиарнвают в вакууме. Ос-таток растворякгг в 2 я. соляюой кислот©8 экс-зфагируют эфиром и затем водную фазу лЬдЩе |лачивают Ю н. раствором едкого натра. Получают 1- |1 3--(п-ацетамидс4еноЕси)| -Зюксв 1-«фонил5 -шшеридил--4. -имидазо-, яидннон 2, который после перекристалляза-х |шш иа этанола KivieeT т. пл. .16 2-16 5 С, |Гйдрохлорвд имеет Т.ПЛ. 257-259°С. П р и м е р 6. Смесь нз 15 г .(© -алгшлфенокси)2,3 эг1Оксш1ропана, IS г ; 1(4--1шперидш | 2-.имидазош-щинона нЮ мл снирта нагревают в течение4 час при 8О С |и затем упаривают. Остаток растворшот в «2ОО мл 2 н, соляной кислотьь эксграгирзто-т :©фиром и водную фазу подщелачивают Ю н. раствор омедассгго натра.. l-|l-tз-(0 Aллил;фенокси) -2-окси l-npomm J -пш1еридт№ 4 % I-имидазолидиноЕ 2 выделяется в ьиде масла, ;Гадрохлорйд имеет т,Ш1, 186-189°С, Пример, Смесь из 15 г 1-(о-аллилоксйфеноКси)-2,3-этоксгатропаиа, 15 г -З.Г- (4-т5перйдил ) 2-ймидазолидйнона и 4 5 мл: этанола нагревают в течение 4 час при9О°С и упаривают в вакууме, Оста1чзк растворяют в 2ОО мл 2 н.соляной кислоты, экстрагируют эфиром ti водную фазу подщелачивают концентрированным раствором едкого натра, : Выпавший 1- fl з(6-аплилоксифенокси)™2--окси-1-пропилЗ ттеридил-4| -имида- , Кэолидинон-2 взбалтывают с метнленхлори- дом. Оставшееся после высушивания и упа(ривания метипенхлорида масло pacTBopsnoT IB 44 мл этанола. После прибавления Ю,5 г циклогексилсулы|)аминовой кислоты получают Ш1КЛогексилсул;Е4|амат, который после перекристаллизации из этанола имеет т,пл.128-13О°С. П р и м е р 8. Раствор ЗО г 1(0 -метоксифенокси)-2,3-эпоксштропана и ЗО г 1 {пиперкдил 4) -3-метилимидазолид1иноиа в 1ОО МП этанола нагревают при 90 Сате чение 3 час, растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1ОО мл 2н, соляной кислоты, экстрагируют эфиром и водную фазу пошцелачивают Ю н, раствором едкого натра. После экстракции мети|ленхлоридом и упаривагош растворителя по лучак)Т 1- fl- ГЗ-(0 Метоксвфенокси)2:«j-C KCH-l-npomoiJ -пиперидаш- -j -3- мети1 лкмйдазолидишн 2 в виде масла, Гидро хлорид после перекристаллизации иа эта ;нрла/эфира нмеет тлш, 17 2-|С.Применяемы ;В качестве исходного материала 1(тше ридкл-4 )-3-метйликгадазопидатнон-2 можно получить; гидрировавшем 1(4-1гаридил)-Э метнли.гидазолидинона-2 с в ка честве катапи;затора. Соединение имеет Т.пл. 6О 64Нс. , П р, и м е р 9. Аналогично примеру 1 из 1(п«;|(-ме-тилкарбамоилфенокси) -12,3 Эпоксипропана и 1(пиперидил-4)--имидазопйшгаона-2 получают 1- |l 3--(п,№ I -метилкарбамоилфенокси) - 2 -окси- 1«-проI гтл-Т Пиперидил™4 j -ймидааолидинон 2 который лоеле перекристаллиэашш из этил ацетата имеет т.пл.}180-182 С, нейтраль ный фумарат, перекристаллнаовашгый из . I метанола/а||ира, имеет т.пл. 194-196%. Пример Ю. Аналогично примеру 1 1 подучают из 1-(0 -метилфанокси)2,3 Эпоксилропана и 1-(тшеридил-4)и угада золидинона- 2 1 1 3-(о-метилфенокси --2-окси-1 пропил Диперидил-4 {-имидазолидинон-25 с т.пл. 114-116.0. Пример 11. Аналогично примеру получают из 1-(о хлорфенокси)-2,3 эпокси пропана и 1-(пиперидил-4)-имидазолиди.но-на 2 1-fl- СЗ--(о хлорфенокси)-2-окси-1 пропил 3 -пиперидга--4 | -имидазолидинон-- 2 с т.пл. ISd-lSl С нейтральный фумарат, перекристаллизованный из метанола/зфжра имеет тлш. 172-173%(смокает 17О°С.). ; П р и м е р 12. Аналогично примеру :иа 1-(2-метокси-4- N-метилкарбамоилфе;нокси)-2,3«-эпоксипропана и 1-(пиперидил1 4)-имидазолидинона-2 получают 1 {1-{3 -(2 метокси-4- М -метилкарбамоилфенокси) :-2 окси 1 пропил п-иперидил 4 - -имидазолидинон-2, который после перекристал- лизацииизизопропанола имеетт. пл, 104.-1О7 : Пример 3. Аналогично получают ;сяедующие соед11нения; а)1- |l СЗ-|п- оксифенокси)-2-окси| 1 пропил} пиперидил--4} яг,тцаэопшюл--2. с т.пл. гидрохлорида 238°С, б) 3-(о оксифенокси) ;продилЗ -пиперидил-4- I -имидазолидинон-2 с т.пл. 183--1850С. Пример 14. Раствор 6,56 г 1,-(о голилокси} -2,3 эпоксипропана и 7,7 г 1-(шшеридил 4)2-оксогексагидроп1фими- :дина в 5 мл этанола нагревают 3 час ЗОми при температуре 6ami , а упаривают в вакууме. После растирания с этилацетатом начинается кристаллизация, По1лучетш1е кристаллы смештгвают с водой, 96 отсасывают и перекристаллкзовывают из этйпацетата/пе ролейного . Полушют J.,™ З- (о- олилокои)-2--окск-1-пропил} -4-{3- оксогексагндро-1--т1римидинш1 )-пипе ридан с т.пл. 145-14 . Применпеьдый в качестве исходного вещества 1-(пиперидил-4 )-2-оксогексагидротфимидин можио получить следующим образом. К раствору 18,8 г 4-ам;шошфидина в 8О мл димeтилфopмa raдa прибавляют по каплям в течение 2 час при комнатной теКШературе ЗО г -хлорпрошшизоцнаната PI затем перемешивают еще 24 часа. После 1упарива1-шя демитилформамида-при :80°Св |вакууме водостро№ого насоса растворя|ют 4s 27 г остатка в 25 мл метанола и при демпературе кипегшя прибавляют при перемешивании в течетгае 2О мни раствор IjlO г метилата натрия в 25 мл метанола, Затем кипятят еще час с oopaTifbjM холо/дальником. Выпавший хлорид натрия отх})ильт |Ьовывают, раствор упаривают в вакууме и вдтатпк перекристаллиаовьшают из хлороформа/петролейного афира. Получают 1-(пиридил 4).оксогексагидрош1рнмидин с т. пл, 18О-18 С. 17,7 г 1--{пирид И.11-4)2 оксогексагидролиримидина гидрируют в 18О мл воды в |i присутствии 2,5 г рутения на ;угпе при 7е1 тературе и давлетга ;12О ати. Почщзекращегоп поглошетш водорода катализатор отфильтровывают, упари1вают досуха и перекристаллиаовывают из 5 шорО5|зорма/петролейного эфира. Получают |1(пилеридшт--4 )2-оксогексаги/дроггарими (ДИН с т. пл. 2О7 21О°С. Пример 15. Раствор 9 г 1-(о-метоксифвнокси)-2,3-эпоксхшропака и &, 15 г ;1„{4.-гашеридил)--2 ОКсогексагидропирими |ДИна в 7 мл абсо1гютного этанола нагре|Вают в течение 5 час при 95 С и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаляизовывают из этилацетата/петролейного эфира. Получают 1- Сз (о-метокси фенокси)2-окстшропил} 4(2-оксогекса гйдpo-l-пиp 5 тадтfнип)-пиперидин с т,пд, С. 17,1 г этого основания :|растворяют в 1ОО мл абсолютного этанола И к раствору прибавляют 5,5 г фумаровоЛ кислоты в 1О5 мл абсолютного этанола. При прибавленлш |)тфа выпадает фумарат 1- (о--метоксифенокси)-2 оксииропилД-4-( 2 0ксогексаг-идро-1 п(1римидиния)-пипе; ри дин-а (Itl) с т. л л. 149-15 1° С. Пример 1G, Раствор 1О,4 г 1- -п.-(2 метоксиэт11л)-ч|) -2,3-эпокскропана и 0,15 г 1-(1-пт пе;)Ндил1-); :-оксоексагидро1га Гиди1ш в 7 г.-л абсолютно о эта-пола нагревают в течение 5 час при Эо С и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристалпизовывают из этиаацетата/петролейного эфира. Получают l-|3-fii-{2-Meтоксиэтил)-феноксиЗ -2-оксипропил -4 (2-оксогексаги;о)о-1-пиримидинил )-1Пшери дин с т.пл. 113-11 С. 18,5 г этого основания растворяют в ЗО мл абсолютного этанола и к раствору прибавляют 5,5 г фумаровой кислоты в 1О5 мл абсолютного этагголр. При прибавлении .эфира выпадает yuapat 1- | З- й- 1етоксиэтил )-фенокси - 2--оксштрогпоУ-4- (2-оксогексагищ)о- 1-пиримидшюл) -пи{(еридин (2:1) с т.пл. 157-15 °С. Пример 17. Раствор 1О,35 г 1- (1Ь«оетам1{дофеноксн) -2,3-эпоксилропана и 9,15 г 1-(4-ч1Ипериднл}-2-оксог«ксагидр пиримидина в 1О мл абсолютного этанола нагревают до 95 С. К смеси прибавляют Ю мл абсолютного этанола и нагревают еще 5 час. По окончании реакции упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из абсолюттюго этанола/эфира. Получают 1- 13- . (П -адётамидофенокси -2-оксш1рошшЗ - (2-оксогексагидро-1-гафимидинил)-пиперидин с т.пл. 218-221 Гифохлорид после перекристаллизации из метанола/эфира имеет т.пл. 26О-26 РС. Пример 18. Раствор 9,225 г 1-(о-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана и 9,15 1-(4нпяшеридил )-2-оксогексагищ50пнримидина в 7 мл абсолютного этанола нагревают в течение 5 час при ЭСРс и упаривают в Вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 1Ороформа/петролейного эфира. Получают (о-хлорфенокси)-2-ч ксипр шш 3 -4- (2-оксогексагидро- 1-пиримидинил ) 4шперидин с т.пл. 15О-153 С. 12,7 г основания растворяют в 6О мн абсолютног этанола и прибавляют к раствору 4,О5 г фумаровой кислоты в 77 мл абсолютного |этанола. При прибавлении этилацетата и эфира выпадает фумарат 1- СЗ- ( о -хлорфенокси)-2-оксш1ропил -4- 2-оксогексагидро-1-пиримш1Инил)-пиперидина (2:1) с т.пл. 169-171 С. Пример 19. Раствор 1О,3 г 1-(о-аллилоксифенокси )-2,3-эпоксипропана и 9,15 г 1-(4-ш1перидил)-2-оксогексагидрошфимидина в 7 мл абсолютногч этанола нагревают 5 час до 9о С и, затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают КЗ изо1фопанола. Получают 1- З(р-аллилоксифенокси )-2-оксипротш1 -4-(3-оксогексагидро-1-пиримидитш )-пилери дин с т, пл. 122-125 С. 8,45 г этого основа тй pacTBCfiJiKJT i( 5О KIJI абсголюч- ного этанола и прибавляют к р(к;твору 2,52г фумаровой кислоты в 5О мл абсолютного этанола. При добавлении эфира выпадает фумарат (о-аллилоксифенокси)-2-оксшфотш -4- (2-оксогексагидро-1-пиримидтгал)-пиперидина (1:1) с т. пл. 154-156°С. Пример 2О. Раствор 1О,8 г 1-{ П -метоксифенокси )--2,3-эпоксипропана и 10,15 г 1-(4-4гаперидил)-кмидазолидинона-2 в 1О мл абсолютного этанола нагревают в течение 5 час до и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ВО мл 2 н. сопаткой кислоты, экстрагируют хлористым метиленом и затем подщелачивают концетрироват1ым раствором едкого натра. После экстракции хлористым метиленом и упаривания растворителя получают 1- 3-(п -метоксифенокси)-2-оксипропил -( 2-оксо-1-ймидазолидинил )-пиперидин, который после перекристаллизации из изопропанола имеет т.пл. 148-150 С. 13,7 г основания растворяют в 4О мл абсолютного этанола и прибавляют 20,7 мл 1,9 н. раствор хлористого водорода в этаноле. При охлаждении выпадает (Л-чм етоксифенокси)-2-оксипропил 3-4- {2-оксо-1-имидазопидинил ).-штеридин-гидрохлорид с т. пл. 2b9-r211°C. Пример 21. 11 г 3- (о -метокснфенокси)-2-оксипропилхлорида и 9 г 1-(пиперидил-4 )-имидазолидинона-2 кипятят с 8,4 г бикарбоната натрия в 2ОО мл изопропанола в течение 18 час с обратным холодильником. После этого упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1ОО мл 2 н. соляной кислоты, экстрагируют эфиром и доводят водную фазу до шелочной реакции прибавлением Ю н. раствора едкого натра. Получают 1- |l- 3-{ О-метоксифенокси)-2-окси -1- пропил J -пиперидил-4 -имидазолидинон-2,который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 138°С и идентичен с описанным в примере 1 продуктом. Формула изобретения Способ получения производных пиперидина обшей формулы1Ь - гл . 4 N-F, Я,V где RI - замещенный в соотв -nxn-uyjoшем случае арилт, остаток; IRZ ояс Р« Д нисиьнй «лки;г; 17Ш B. - гидроксильная группа atV - остаток ниашего алк11ЛвШ1, который разделяет оба атома авота друг отдруга 2 или 3 5 атомами углерода R - нйвший aлкил| п - целое число от О до 2, или их солей, отличающий1С я тем, что соединение обшей формулы ..RjOCK .CHCHj l, inoABepratoT взаимодействию с соединением обшей формулы Г516,8 (К)„ г шм /-н H-R 1И .1 у / вif .О. ,, где, Rj , R, Tl,,, и и aU имеют ||укавашыв вначевив X ги/чрокоилншя группа} 10% . т«9 вфипираваняая в сложный вЦиф гядроаоюговая группа, либо X и iL вместе о(авуют апоксигруппу, с посяедукшшм выделением целевого npi пукта в виде основания -или соли.
