СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ\-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ ИЛИ \,\-ДИЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛАЛКИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1974 года по МПК C07D235/26 C07D277/68 C07D235/26 C07D277/68 C07D417/12 

1

Изобретение относится к области получения новых производных бензоксазолона или бензтиазолона или бензимидазолона, обладающих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогичными соединениями.

Предлагают основанный на известной реакции получения амидосоединений способ получения N-замещенных или Ы,М-дизамещенных аминокарбонилалкильных соединений общей формулы

где Z - атом серы, низшая алкилиминогруппа, А - низший алкилен (например, метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен и т. д.);

RI - водород, галоген (например, хлор, бром, йод и т. д.), низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. д.), низший алкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил и т.д.) или трифторметил;

Кг - водород, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил и т. д.) или окси (низший) алкил (например, оксиметил, оксиэтил и т. д.);

Кз - низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил и т.д.), галоид (низший) алкил (например, хлорметил, хлорэтил, бромэтил и т. д.), окси (низший) алкил (например, оксиметил, оксиэтил, 2-оксипропил и т. д.), низший алканоилокси (низший) алкил (например, ацетилоксиметил, прапаноилоксиэтил), низший алкокси (низший) алкил (например, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и т. д.), окси (низший) алкокси (низший) алкил (например, оксиметоксиэтил, оксиэтоксиэтил и т. д.), оксикарбонил (низший) алкил (например, оксикарбонилметил, оксикарбонилэтил и т. д.), низший алкоксикарбонил (низший) алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил и т. п.), фенил, который может иметь один или более низших алкилов

(например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. д.), галоген (например, хлор, бром, йод и т. д.), гидроксил, низший алкоксил (например, метоксил, этокснл, пропоксил, изопропоксил, бутоксил и т. д.) и HHSDJHft алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т. д.); фенил (низший) алкил (например, бензил, фенетил и т. д.); содержащий или не содержащий в бензольном кольце один или более низших алкилов (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. д.), галоид (например, хлор, бром, йод и т. д.), гидроксил, низший алкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопроноксил, бутоксил и т. п.) и низший алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т. п.), или группа формулы /Rt Ai-N/ где AI - низший алкилен (например, метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен и т. д.), R4 и Rs представляют собой низший алкил (например, метил, этил, прлоил,. ..дзйцррпцл,.. бутил, 2-метилпропил, циклогексил и т. д.), или фенил, или R4 и Rs вмебтё сНаходящимся между ними атомом азота представляют собой пяти-семичленную гетероциклическую группу (например, 1-пирролидинил, пиперидил, 1-пиперазинил, 4-низший алкил-1-ниперазииил, 4-фенил (низший) алкил-1-пиперазинил, 4-окси (низший) алкил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 4-(4-оксифенил)-1нпидеразинил, 4-(4хлорфенил)-1-пинеразинил, морфолил, 1-азепинил и т. д.) или группа формулы может представлять собой трех-семичленную гетероциклическую группу (например, 1-азиридинил, 1-диазепинил, 1-пирролидинил, пиперидил, 4-оксипиперидил, 2-оксиэтилпиперидил, 4-оксиэтнлпиперидил, 1-пиперазинил, 4низший алкоксикарбонил (низший) алкил-1пиперазинил, 4-(низший) алканоил (низший), алкил-1-пиперазинил, 4-окси (низший) алкил1-пиперазинил, 4-низший алканоилокси (низший) алкил-1-пиперазинил, 2,3,4,5 или 6-моНО-, ди- или тринизший алкил-1-пиперазинил, например 4-метил-1-нинеразинил, 4-этил-1-пиперазинил, З-метил-1-пиперазинил, 2,5-диметил-1-пиперазинил, 3,4-диметил-1-пиперазинил, 2,4,6-триметил-1-пиперазинил или 2,4,5-триметил-1-пиперазинил, 4-низший алкил-1-гомопиперазинил, 4-низший алканоил (низший) алкил-1-пиперазинил, 2,3,5 или 6-ди (низший) алкил-4-низший алкинил-1-пиперазинил, 2,3,5 Л-4-НИЗШИЙ алкинил-1-пиперазинил, /,о,о 6-ди (низший) алкил-4-низший алкенил1-пиперазинил, 4-низший алкоксикарбонил (низший) алкил-1-пиперазинил, 2,3,5 или 6-ди (низший) алкил-4-низший алкоксикарбоиил (низший) алкил-1-пиперазинил или 4-бензоил1-пиперазинил, 2,3,5 или 6-моно- или ди-низший алкил-4-окси (низший) алкил-1-пиперазинил, например 2,6-диметил-4-(2-оксиэтил)-1пиперазинил, 2,5-диметил-4-(3-оксипронил)-1пинеразинил или 2,5-диэтил-4-(3-оксипропил)1-пиперазинил, 4-фенил алкил-1-пиперазинил, незамешенный или замешенный в бензольном кольце одним или несколькими низшими алкилами, галоидом, гидроксилом, низшим алкоксилом или низшим алканоилом, например 4-бензил-1-пиперазинил, 4-(4-хлорбензил)-1пиперазинил или 4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил, 2,3,5- или 6-моно- или ди (низший) алкил-4-фенил (низший) алкил- 1-пиперазинил, имеющий в бензольном кольце или не имеющий один или более низших алкилов, атом галогена, оксигруппу, низший алкоксил или низший алканоил, например 2-метил-4-бензил1-нинеразинил или 2,5-диметил-4-бензил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пинеразинил, имеющий или не имеющий в бензольном кольце один или несколько низших алкилов, атом галогена, оксигрунну, гидроксил, низший алкоксил или низщий алканоил, например 4-фенил-1пинеразинил, 4-(4-метилфенил)-1-пиперазинил, 4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил, 4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил или 4-(2-бромфенил)-1пиперазинил, 1,2,5- или 6-моно или ди (низший) алкил-4-фенил-1-ниперазинил, имеющий или не имеющий в бензольном кольце один или несколько низших алкилов, атом галогена, оксигруппу, низщий алкоксил или низший алканоил, например 2-метил-4-фенил-4-пиперазинил, 2,5-диметил-4-фенил-1-пиперазинил, 2,5,4-триметил-4-фенил-1 -пиперазинил, морфолил, 1-азепинил и т. п.) при условии, что Rj - не водород, если R2 и Ra низший алкил или вместе образуют низшую алкиленовую группу или окса (низшую) алкиленовую группу. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы а ° и К 1 л-соон где Z, А, RI имеют указанные значения, или его соль, или реакционноспособное производное этого соединения подвергают взаимодействию с амином общей формулы в котором R2 и Ra имеют указанные значения. В качестве реакционноспособного производого соединения формулы II используют гаоидангидрид кислоты (например, хлорангидид, бромангидрид и т. д.) смешанный ангидИД кислоты (например, ангидрид алкилфосорной кислоты, ангидрид дибензилфосфорой кислоты, ангидрид галоидфосфорной кисоты, ангидрид диалкилфосфорной кислоты, нгидрид сернистой кислоты, ангидрид тиосерой кислоты, ангидрид серной кислоты, ангидрид алкилкарбоновой кислоты, ангидрид алифатической карбоновой кислоты, ангидрид ароматической карбоновой кислоты, ангидрид симметричной кислоты, и т. д.) амиды кислот (например, амид кислоты с имидазолом, амид кислоты с 4-замещенным имидазолом и т. д.), эфиры кислот (например, метиловый эфир, этиловый эфир, цианометиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир, пропаргиловый эфир, карбоксилметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, метоксиметиловый эфир, фенилтиоэфир и т. д.), и азиды кислот.

Примерами солей соединения П являются соли металлов (например, натриевая, калиевая, кальциевая соли и т. д.), аммониевые соли, соли органических оснований (например, триэтиламинная соль и т. п.). В случае использования соединения II как такового обычно требуется применение конденсирующего агента.

Примерами конденсирующих агентов являются М,1М-дициклагексилкарбодиилшд, N-циклогексил-Н-морфолиноэтилкарбодиимид, Nциклогексил-N-(4 - диэтиламиноциклогексил)карбодимид, Ы,Ы-диэтилкарбодиимид, N,Nдиизопропилкарбодиимид, М-этил-К- (3-диметиламинопропил) -карбодиимид, N,N-Kap6oнил-ди- (2-метилимидазол), пентаметиленкетен-Н-никлогексилимин, дифенилкетон-М-циклогексилимин, алкоксианетилен, 1-алкокси-1хлорэтилен, тетраалкилфосфит, N-этил-о-фенилизоксазолий-З-сульфонат, этилполифосфат. изонропилполифосфат, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, тионилхлорид, оксалилхлорид, трифенилфосфин и т. д.

Реакцию обычно ведут в инертном растворителе (на-пример, ацетоне, диоксане, ацетонитриле, хлороформе, дихлорэтане, тетрагидрофуране, этилацетате, пиридине и т. д.). В реакции может присутствовать основное вещество (например, карбонат щелочного металла, кислый карбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин и т. д.).

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. А. Смесь этил-2-оксо-З-бензтиазолинацетата (1,2 г), 2-(М,М-диэтиламино)-этиламина (1,8 г) и безводного этанола (1,0 г) нагревают с обратным холодильником 48 час. После отгонки этанола остаток экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Экстракт подщелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и встряхивают с хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением N- 2- (N,N-диэтилaминo) -этил -2-оксо-Збензтиазолинацетамида (2,0 г) в виде бесцветных чешуек; т. пл. 138,5-139,5°С. Это основание обрабатывают малеиновой кислотой обычным способом и получают малеат; т. пл. 125-128°С.

Б. Раствор этил-2-оксо-бензтиазолинацетата (600 мг) в избытке 1-(2-оксиэтил)-пиперазина

нагревают при 100°С в течение 20 час. После охлаждения добавляют большое количество воды, полученную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают водой и взбалтывают с 10%-ной соляной кислотой. Солянокислый слой промывают эфиром, подщелачивают 20%-ным раствором едкого натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой,

сушат и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этанола и получают (2-оксиэтил)1-пиперазинилкарбонилметнл -2(ЗН) .. бензтиазолинон в виде кристаллов; т. пл. 197-198°С (малеат).

В. Смесь этил-5-трнфторметил-2-оксЬ-3-бензотиазолинацетата (1,5 г) и морфолина (6,0 г) нагревают при 110°С 15 час при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь смешивают с хлороформом и нромывают водой, разбавленной соляной кислотой, и снова водой. Хлороформный раствор высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 3-морфолинкарбонилметил-5-трифтор: етил - 2(ЗН) - бензотиазолинон (0,65 г) в виде белых нгл; т. пл. 188- 190°С.

Г. Раствор этил-5-хлор-2-оксо-3-беизотиазолинацетата (4,0 г) в 1-(2-оксиэтил)-пиперазина нагревают при 100°С 24 час. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают БОНОЙ и взбалтывают с 10%-ной соляной кислотой. Солянокислый слой промывают хлороформом,

подщелачивают 10%-ным раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния н концентрируют. Остаточное масло (5,5 г) оставляют стоять

до образования крнсталлов, которые перекристаллизовывают из смеси этилацетата (40 мл) и этанола (15 мл), и получают (2-оксиэтил)-1-пиперазинилкарбонилметил)-5 - хлор2(ЗН)-бензотиазолинон (3,2 г) в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 159-161°С.

Аналогично получают соединения, следующие ниже.

М-(2-Ы,К-диэт1 ламиноэтил)-5-хлор-2-оксо-3бензотиазолинацетамнд (т. пл. 127-128°С; малеат т. пл. 119-12ГС)

М-(2-Морфолинэтил)-2-оксо-3-бецзтиазолинацетамид (т. пл. 169-170°С)

(М,Ы-Диметиламино)-пропил -2-оксо-Збензтиазолинацетамид (малеат т. пл. 155-

156°С)

N- (4-Метил - 1 -пиперазинилкарбонилметнл) 5-хлор-2(ЗН)-бензотиазол1тнон (т. пл. 178- 179°С) М-Морфолинкарбонилметнл-5-хлор - 2(ЗН)бензтиазолинон (т. пл. 190-200°С)

(М,М-Диэтиламино)-этил -6-метнл - 2оксо-3-бензтиазолинацетами (малеат т. нл. 113-114,5°С) (М,М-Диэтиламино)-этил -6-этокси - 2оксо-3-бензтиазолинацетамнд Ст пл. 131°С)

3- (4-Фенил-1-пиперазинилкарбонилметил)-5трифторметил-2(ЗН)-бензтиазолинон (т. пл. 188-190°С)

3-(4-Метил-1-пиперазинилкарбоыилметил)-5трифторметил-2(ЗН)-бензтиазолинон (т. пл. 193-195°С)

(2-Оксиэтил)-1 - пиперазинилкарбонилметил -5-трифторметил-2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 166-167,5°С)

(2-Оксиэтил)-1 - пиперазинилкарбонилметил -4-хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 189-191°С)

(2-оксиэтил)-1 - Пиперазинилкарбонилметил -6-хлор-2(ЗН)-бе 13отиазолинон (т. пл. 171 -178°С)

4-Окси-5-хлор-2-оксо-3 - бензотиазолинацетанилид (т. пл. 249-251°С)

N-(2-oкcиэтил)-6-xлop-2-oкco-3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 222-223°)

3-(1-Пиперазинилкарбонилметил) - 5 - хлор2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 211-212°С)

(2-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 104-105°С)

3-(4-Ацетилметил - 1 - пиперазинилметил)-5хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 158- 160°С)

,5-Диметил-4-(2-пропил)-1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 145-146°С)

(3-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 118-120°С)

3-(2,4,5-Триметил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 167-173°С)

3-{4-Бензил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 152-154°С),

3-(4-Бензил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-трифторметил-2(ЗН) - бензотназолинон (т. пл. 183-184°С);

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -7-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 170-172°С);

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-1-этил -5-хлор - 2{ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 89-92°С);

(Ы-Метил - N - 2 - (оксиэтиламино)этил -5-хлор-2-оксо-3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 120-122°С)

Н-(2-Оксипропил-6-хлор - 2 - оксо-3-бензотиазолииацетамид (т. пл. 169-173°)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -6-ЭТОКСИ-2 (ЗН) -бензотиазолинон

3-(4-Метил - 1 - гомопиперазинил)-5-хлор2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 136-137,5°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -З-метил-6-хлор - 2(ЗН) - бензимидазолинон (т. пл. 171 - 173°С)

3-(4 - оксипиперидинокарбонилметил) - 5трифторметил-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 197-199°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -4-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 189-19РС)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -6-этокси - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 154-155°С)

М-(4-Этоксифенил) - 5 - трифторметил-2-оксо-3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 252- 254°С)

Ы-(4-Ацетилфенил)-5-хлор - 2 - оксо-3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 282-283°С)

Н-(4-Хлорфенил)-5-хлор-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 241-242°С)

Н-(2,6-Диметилфенил)-5-хлор-2-оксо - 3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 284°С)

(Н,М-Дициклогексиламино) - этил -5хлор-2-оксо-З-бензотиазолинацетамид (т. пл. 209-210°С)

N- 2- (N - Метил - N - фениламино) - этил -5хлор-2-оксо-З-бензотиазолинацетамид (т. пл. 155-157°С)

(М-МетиЛфениламино)-этил - 2 - оксо-3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 143- 145°С)

(2-Оксибутил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2-оксо - 3 - бензотиазолинон (т. пл. 95-98°С)

(2-Этоксикарбонилэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (малеат, т. пл. 152-154°С)

,5-Диметил-4-(2-оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 139-141°С)

3-(2,5-Диметил - 4 - этоксикарбонилметил-1пиперазинилкарбонилметил)-5 - хлор - 2(ЗН)бензотиазолинон (т. пл. 131-138°С)

3-(2,5-Диметил-4-аллил - 1 - пнперазинилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 136-137°С)

(2-Ац.етоксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (малеат, т. пл. 199-200°С)

(2-Изобутирилоксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 123- 125°С)

3-(4-Ацетилметил - 1 - пиперазинилкарбонилметил) - 5 - трифторметил-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 170-172°С)

(2-(3,4-Диметоксифенил) - этил -1-пи1перазинилкарбонилметил-2-(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 188-191°С)

(2-Изобутирилоксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинои (т. пл. 111-113°С)

(2-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - трифторметил-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 152,5-154°С)

(2-Ацетоксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (хлоргидрат, т. 1ПЛ. 248-249°С)

М-(2-Морфолиноэтил)-5-хлор - 2 - оксо-3бензотиазолинацетамид (т. пл. 171 - 172°С)

Н-(4-Этоксифенил)-5-хлор-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 253-254°С)

Ы-(2-Оксипропил)-5-трифторметил - 2 - оксо-3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 154- 155°С)

Ы-(2-Оксипропил)-6-хлор-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 169-173 С)

- 3-(2,5-Диметил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 285-288°С)

(1-Этоксикарбонилметил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 152-154°С)

3-(1-Пиперазинилкарбонилметил) - 5 - трифторфенил-2(ЗН)-бензотиазолинсн (т. пл. 163-165°С)

(1-Метил-2-оксиэтил) - 1 - пиперазинилметилкарбонилметил - 5 - хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 102-105°С)

- Метил - 1 - пиперазинилкарбонилметил -2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 155- 15б°С)

(М,М-Диэтиламино)-этил - 5 - трифторметил-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 131 -132°С)

М-(2-Ацетоксиэтил-2)-5-хлор - 2 - оксо-3-бензотиазолииацетамид (т. пл. 144°С) и т. д.

Пример 2. А. Смесь 6-хлор-2-оксо-3-бензтиазолинуксусной кислоты (5,04 г) и тионилхлорида (50 мл) нагревают с обратным холодильником 2 час и затем отгоняют тионилхлорид. Полученный таким образом 6-хлор-2-оксо-3-бензтиазолинацетилхлорид растворяют в смеси бензола (60 мл) и хлороформа (30мл). Полученный раствор по каплям добавляют к смеси бензола (12 мл), 2-аминоэтанола (3,4 г), воды (5,6 мл) и карбоната натрия (1,4 г), охлажденной при перемешивании ледяной водой. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 мин и после добавления воды (70 мл) еше несколько минут. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа с получением N(2-оксиэтил)-6-хлор-2-оксо - 3 - бензтиазолинацетамида (2,0 г) в виде белых кристаллов; т. пл. 222-223°С.

Б. Смесь 5-хлор-2-оксо-3-бензтиазолинуксусной кислоты (4,4 г) и тионилхлорида нагревают с обратным холодильником несколько часов, затем тионилхлорид отгоняют. Полученный 5-хлор-2-оксобензотиазолинацетилхлорид растворяют в бензоле, раствор по каплям добавляют к смеси 2-(2-аминоэтокси)этанола (4,0 г), карбоната натрия (2,2 г), воды (12 мл) и бензола (40 мл), охлаждаемой при перемешивании ледяной водой. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час и при 60°С 30 мин. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, собирают и перекристаллизовывают из воды с получением М-(2-оксиэтокси)-этил5-хлор - 2 - оксо - 3 - бензотиазолинацетамида (3,6 г) в виде бесцветных чешуек; т. пл. 133- 134°С.

Аналогичным способом получают соединения, следуюш;ие ниже.

Н-метил-5-трифторметил-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 223-224°С)

Ы,Ы-Диэтил-5-хлор-2-оксо - 3 - бензтиазолинацетамид (т. пл. 148-149°С) N-(2-Оксппропил)-7 - хлор-2-оксо-З - бензотиазолинацетамид (т. пл. 189-191°С)

М-(2-оксипропил)-5-хлор-2-оксо - 3 - бензтиазолинацетамид (т. пл. 155-156°С)

Ы-(2-Оксиэтил)-5-хлор-2-оксо - 3 - бензтиазолинацетамид (т. пл. 223-224°С)

Ы-(2-Оксиэтпл)- -метил-5-хлор - 2 - оксо-3бензтиазолинацетамид (т. пл. 115-117°С)

3-(1-Пиперазинилкарбонилметил) - 5 - хлор2(ЗН)-бензотиазолпнон (т. пл. 211-212°С) 5-Хлор-2-оксобензотиазолин - 3 - илацетилглицинэтиловый эфир (т. пл. 194,5-195,5°С)

5-Хлор-2-оксобензотиазолин - 3 - илацетилр-аланинэтиловый эфир (т. пл. 150-151°С)

5-Хлор-2-оксобензотиазолин - 3 - илацетилглицин (т. пл. 246-247°С)

5-Хлор-2-бензотиазолин - 3 - илацетил-раланин (т. пл. 187-189°С)

(2-Окснэтнл) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -6-хлор - 3(ЗН) - бензтиазолинон (т. пл. 174-175°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 159-161°С)

3-(4 - Оксипиперазинилкарбонилметил) .- 5хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 178- 181°С)

(Н,Н-Диэтиламино)-этил - 2 - оксо - 3бензотиазолилацетамид (т. пл. 138,5-139,5°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -2 (ЗН)-бензотиазолинон (малеат,

т. пл. 197-198°С)

3-Морфолинокарбонилметил - 5 - трифторметил-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 188- 19Q°C)

3-(4-Метил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 178-179°С)

3-(4-Фенил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил) - 5 - трифторметил - 2(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл. 188-190°С)

3-(4-Метил - 1 - гомопиперггзинилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗН)-бензотиазолон (т. пл. 136-137,5°С)

3-(2-Этоксиэтил)-5-хлор-2-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 171 - 173°С)

(2-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 104-105°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -3-метил-5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 171-173°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -3-метил-6-хлор - 2(ЗП) - бензимидазолинон (т. пл. 172-174°С)

(2-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -3-метил-6-хлор-2(ЗП) - бензимидазолинон (т. пл. 202-206°С)

3-(4-Ацетилметил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 158-160°С)

11

,5-Диметил-4-(2-пропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолиноп (т. пл. 145-146°С)

(3-Оксипропил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5-хлор-2(ЗН) - бензотиазолином {т. пл. 118-120°С)

3-(2,4,5-1 риметил - 1 - пиперазинилкарбонил Метил)-5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. )

3-(4-Бензил - 1 - пиперазипилкарбонилметил)-5-хлор-2(ЗИ)-бензотиазолинон (т. пл. 152-154°С)

3-(4-Бензил - I - пиперазинилкарбонил.метил)-5-трифтормстил - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 183-184°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -7-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т. пл. 170-172°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -1-этил-5-хлор - 2(ЗН) - бензотиазолинон (т.пл. 89-92°С)

М-2- Ч-метил-Н-(2-оксиэтил) - 5 - хлор-2-оксо-3-бензотиазолинацетамид (т. пл. 120- 122°С)

М- 2-Оксипропил -6-хлор-2-оксо - 3 - бензотназолинацетамид (т. пл. 169-173°С)

(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -6-этокси - 2(ЗН) - бензотиазолинон и т. д.

Пример 3. А. Смесь 5-хлор-2-окси-3-бензтиазолинуксусной кислоты (5,0 г) и тионилхлорида (50 мл) нагревают с обратным холодильником 2 час, затем тионилхлорид отгоняют. Полученный таким образом 5-Хлор-2оксо-3-бензотиазолинометил хлорид растворяют в безводном бензоле (50 мл), раствор по каплям добавляют к смеси безводного бензола (100 мл), азиридина (2,3 г), карбоната калия (5,03 г) и воды (15 мл), охлажденной до 5-10°С при перемешивании. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре 10 мин, затем промывают 10%-ным раствором карбоната натрия и водой и высушивают над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из безводного бензола с получением 5-хлор-3-(1-азиридинилкарбонилметил)2(ЗП)-бензотиазолинопа (5,0 г) в виде белых гранул; т. пл. 137-139°С.

Пример 4. Смесь этил-6-хлор-3-метил-2оксо-1-бензимидазолинацетата (0,5 г) и 2(М,Ы-диэтиламино)-этиламииа (2,5 г) нагревают при 20 час. Реакнионную смесь растворяют в хлороформе (100 мл) и промывают водой. Хлороформный слой экстрагируют 10%-ной соляной кислотой, солянокислый слой промывают хлороформом, подщелачивают 10%-ным раствором едкого натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола н петролейного бензина с получением (М,Ы-диэтилами12

но)-этил -6-хлор-3-метил-2 - оксо - 1 - бензимидазолииа ацетамида (0,2 г) в виде белых кристаллов; т. пл. 124-125°С.

Б. Смесь этил-5-хлор-3-метил-2-оксо-1-бензимидазолинацетата (0,3 г) 1-(2-оксиэтил)-пиперазина (1,0 мл) нагревают при 110°С15час. Реакционную смесь соединяют с этилацетатом, промывают водой и экстрагируют с 10%-ной соляной кислотой. Соляцокислый

экстракт промывают хлороформо.м и подш,елачивают 10%-ным едким натрием при охлаждении льдом. Щелочной раствор экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают над сульфатом магния и унаривают под пониженным

давлением. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и нерекристаллизовывают из этилацетата с получением (2-оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5хлор-З-метил-2-оксо-бензимидазолина (0,3 г)

в виде бесцветных игл; т. пл. 173-174°С.

Аналогичным способом получают соединения, следуюш,ие ниже.

(2-Оксиэтил) -1-пиперазинил-карбонилметил -3-метил-6-хлор - 2(ЗН) - бензимидазолинон (т. пл. 172-174°С);

(2-Оксинропил - 1 - пиперазинил-карбонилметил -3-метил-6-хлор - 2(ЗН) - бензимидазолин (т. пл. 202-206°С).

Предмет изобретения

Способ получения N-замещенных или N,Nдизамеш,енных аминокарбонилалкильных соединений общей формулы

Д 0

1

хТ1,

ACO-li

где Z - атом серы или низшая алкилимииогруппа;

А - низший алкилен;

RI - водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил или трифторметил;

R2-водород, низший алкил, или окси (низший) алкил; Кз - низший алкил, галоид (низший) алкил,

окси (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкил, окси (низший) алкокси (низший) алкил, оксикарбонил (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил, не замеш енный или замеш,енный одним или несколькими низшими алкилами, галогеном, оксигруппой, низшим алкоксилом или низшим алканоилом, фенил (низший) алкил, не содержащий или содержащий в бензольном кольце один или несколько низших алкилов,

атом галогена, оксигрунпу, низший алкоксил или низший алканоил, или группу формулы

RI Re

AI -N

где AI - низший алкилен,

R4 и RS - низший алкил или фенил, или вместе с атомом азота R4 и Rs образуют пятисемичленное азотсодержаш,ее гетероциклическое кольцо, или группа

R.

/

-N -R.

представляет собой трех-семичленную гетероциклическую группу, при условии, что RI - не водород, если Rz и Ra - низшие алкилы или вместе образуют низшую алкиленовую группу или окса (низшую) алкиленовую группу,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

B,-frV

/

/

N

А-со OK

где Z, А, RI имеют указанные значения, или соль, или реакционноспособное производное этого соединения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

/Кг

HN(

R,

в которой Ro и Rs имеют указанные значения,

с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.