Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных 2-окси-З-аминопропана. Цель изобретения - расширение ар сенала средств воздействия на живой организм. Это достигается синтезом указанных соединений, основанным на известной реакции гидролитического расщепления оксазолидинов 1. Полу ченные соединения обладают лучшими свойствами,чем известные ранее стру турные аналоги 2 и 3 . Предлагается способ получения пр изводных 2-окси-З-аминопропана сЗще формулы Г H..-(Het4-0СН„- СН(ОН)Ш-lilH- где Het - пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил или их N-оки си; R - водород или метил; Rg - низший алкил, имеющий -до 7 атомов углерода, фенилалкил, имею .щий до 7 атомов углерода в алкильно части, который в соответствующем случае замещен низши И алкильныМи или низшими алкоксигруппами, имеющими до 7 атомов углерода, трифторметилом или галогеном, циано(низший)алкил или алкокси(низший)алкил, который этерифицирован в сложный эфир 37-членны1л циклоалканолсм или низшим алканолом, или фенил(низшим)алканолом, имеющим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответствующем случае замещен галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответствующем случае замещен у атома, азота одним или двумя низши tи алкильными остатками, имеющими до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, или низшим алкиленом, имеющим 3-7 атомов углеро да в алкильной части, окса(низшим) алкнленом или тиа(низшим)алкиленом, имеющим 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи или аза(низшим)алкиленом, имеющим 2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи; Rj - водород, галоген, цианотруппа, нитрогруппа, низший алкил. окси(низший)алкил,низший алкенил, имеющие до 7 атомов углерода, фенилгруппа, замещенная в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низ шим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил, окси, низший алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси (низший) алкенил , низший алкокси(низ ший) алкокси, низший алкилтио(низший)алкил, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший) алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси (низший) алкилена1Ли но, имеюшие 4-8 членов в кольце и 3-7 атомов углерода, окса(низший) гшкиленамийо, тиа(низший)алкиленамино, имеющие до 4-5 атомов углерода в низ шей алкиленовой части, аза(низший) ал киленамино, имеющий 2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой части, низ ший алкиламино, ди(низший)алкиламино имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоил амино или фенил(низший)алканоиламинО имеющие до 7 атомов углерода в низше алкильной части, фенильная часть которых в соответствующем случае замещена 1алогеном, трифторметилом, низ. шим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино., име ющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино(низший)алкил, низший алканоиламино(низший)алкилен, или фенил(низ ший)алканоиламино(низший)алкил или фенил(низший)алканоиламино(низший)ал килен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, которые в фенильной части замещены в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов у.глерода в низших остатках, низший алкоксикарбониламино(низ ший )сшкил, или низший алкоксикарбониламино (низший) алкилен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, амино(низший)алкил, низший алкилсуль фонил, имеющие до 7 атомов углерода, или карбамоил или карбамоил(низший)а кил, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, которые в соответствующем случае у атома азота замещены одним или двумя низшими алкильными остатками, имеющими до 7 ат мов углерода в низшей алкильной части, или низшим апкиленом с 3-7 атомами углерода в алкиленовой цепи, окса(низшим)алкиленом или тиа(низшим алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи, или 6 94 аза(низшим)алкиленом с 2-6 атомаг4и углерода в низшей алкиленовой цепи; п 1,2,3; R - водород, галоген, низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси (низший)алкил, амино(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший) алкокси, низший алкилтио(низший)алкил, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилсульфонил или низший алкоксикарбонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, окси, фенил, который в соответствующем случае замещен галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкоксиметилом, низшим алкокси или низшим алкенилокси, имеющими до 7 атомов углерода в низших алкильных или алкиленовых остатках или фенилтиогруппа, замещенная в соответствующем случае, галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющигли до 7 атомов углерода; низший алканоиламино или фенил(низший)алканоиламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, причес. фенильная часть в соответствующем случае замещена галогеном трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части; R - водород, галоген, циано, оксигруппа, низший алкил, низший алкокси(низший)алкил,амино(низший)алкил, низший гшкокси(низший)алкенил. низщий алкиламино, ди(низший)алкиламино или низший алкилсульфонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино, или незамещенный или замещенный в фенильной части галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в иизших остатках, фенил(низший)алканоилаг-шно, имеющий до 7 атомов углерода в низшей,алкановой части, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино(низший)алкил, низший алканоиламино(низший)алкилен или незамещенный или замещенный в фе 1ильной части галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси, или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил(низший)алкиноиламин о(кй зший)алкил или фенил(ни зший)алканоиламино(низший)алкенил. имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкоксикарбони амино(низший)алкил .или низший алкЪк карбониламино(низший)алкилен, имеющ до 7 атомов углерода в низших остат ках, с тем условием, что R и R. - водород, п и Rj имеют выше указан ные значения за исключением водорода, если Het - пиридинил или Rj водород и R и Rg имеют выше указа ные значения, если Het - пиразинйл, пиридазинил или пиримидинил. Изобретение касается также солей и N-окисей соединений формулы I. Соединения формулы I получают ки лотным или щелочным гидролизом окса золидинов формулы II о-сн -ш-сн, си Н- С--В.2 или их N-окисей или солей. где Het, R, R2, Rj, Н4 имеют вышеуказанные значения; X - двухвалентный остаток альдегида или кетона, карбонильная или тиокарбонильная группа. Гидролиз проводят в водной или водноспиртовой среде при температуре от 20С до температуры кипения смеси. Целевые продукты выделяют в виде чистых изомеров или их смесей, в ви де оптических антиподов, в виде Nокисей или в виде солей. Иcпoльзye иe в качестве исходных соединений оксазолидины .II получают путем взаимодействия соеди нений формулы Дл НО-СН -CH-CHg СН„ Ш,i -clK. 5 - -RH Rg, Het и п где R , Rj, 3 4 имеют вышеуказанные значения,а Z оз начает остаток, отщепляемый при нук леофильном замещении (например, хло бром и йод, нитрогруппа, низшая алкил сульфонилокси группа, например, метилсульфонилоксигруппа, низшая алкилсульфонилгруппа, например, метил сульфонилгруппа, низшая алкилсул финилагруппа, например, метилсульфинилгруппа, низшая алкоксигруппа, на пример, метокси-. или этоксигруппа, или а мониевая группа, например, тр метил- или триэтиламмониевая группа Взаимодействие проводят обычным образом в присутствии основного кон денсирующего средства. Подходящими конденсирующими средствами являются например, гидроокиси щелочных метал лов (гидроокись натрия или калия), гидриды щелочных металлов (гидрид натрия или калия), алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этилат калия И , в частности, трет.бутилат калия) . Пример 1. К0,5г гидрида натрия в 40 мл моноглима добавляют 4,9 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидина. Реакционную сйесь перемешивают в течение 2 час при 40-50°С, добавляют 2,9 г 2-хлор-6-метоксипиридина и нагревают 14 час с обратным холодильником.J Полученный раствор 2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси-б-метоксипиридина гидролизуют 2 н, соляной кислотой в течение 2 час при комнатной температуре без- выделения продукта. Аналогично получают следующие соединения:, 2- 3 изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси-4-фенилпиридин из 2-бром-4-фенилпиридина; 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси-5-нитропиридин из 2-хлор-5-нитропиридин а; . 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидиНИЛ-(5 )-метокси-3-метилпиридин из 2-хлор-З-метилпиридина; 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -мeтoкcи-5-мeтилa шнoкapбoннлпиридин из агшда 6-хлор-Ы-метилникотиновой кислоты. Пример 2. 27 г 2,3-дихлор-5-(тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридина, 25 г .5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидина и 4,5 г дисперсии гидрида натрия (55%ная суспензия в масле) в 250 мл моноглима кипятят 16 час с обратным холодильником и обрабатывают обычным образом. Получают 2-(3-изопропил-2-фенилоксизолидин-5-ил) -метокси -З-хлор-5-(тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридин. . П ри м е р 3. При перемешивании и охлаждении к раствору 16,0 г ,2,3-ди-xлop-5-мeтилaминoкapбoнилпиpидина и 18,5 г 5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидина в 250 мл гексаметанола в течение- часа добавляют 4,25 г дисперсии гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, вливают в 250 мл ледяной воды и экстрагируют (3x200 мл) эфиром. Эфирный экстракт упаривают и получают сырой 2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси-З-хлор-5-метилаьшнокарбонилпиридин. Пример 4. к 46,8 г 5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидинав 300 мл моноглима при 20-40 С по порциям добавляют 6,1 г дисперсии гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) и перемешивают в течение 12 час при 40с. Затем добавляют 11,0 г 5-(2-аминоэтил)-2-хлорпиридина и реакционную смесь перемешивают 18 час при UC. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магния и упари вают в BBKyyrie. Получают сырой 2 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ) -jMeTOKCH-S- (2-аминоэтил) -пиридин. Пример 5. К 27,5 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидина в 100 диметилформамида при 20- 40°С по порциям добавляют 4,8 г гидрида натрия (55%--ная суспензия в мае ле) и перемешивают в течение 2 час при 40Cf. Затем добавляют 12,7 г 2-хлор 4-метилпиридина, перемешивают при. 80°С 2 час, растворитель упаривсшт в вакууме, остаток растворяют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магния и уп ривают Получают сырой 2- 3-изопропил-2 фенилоксазолидинил-(S )-метокси-4--метилпиридин. Анапогично получают следующие соединения: 2- 3 изопропил-2 фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-5-метилпиридин; 2 3 изопропил-2-фенилоксазолиди (5 ) -метокси-3-этоксипиридин; 2- з изопропил--2 фенилоксазолидинил- (5 ) -метокси-6-метилпиридин; 2- 3-изопропил-2 фенилоксазолиди нил--(5 ) -метокси 3-этоксипиридин; 2- 13 изопропил--2-фенилоксазолидинил-{5 )-метокси-5 цианопиридин; 2- 3-изопропил-2-фенилоксаз.9Лиди НИЛ- (Б )-метокси-3-хлорпиридин; 4- з-изопропил-2-фенилоксаволидиНИЛ- (5 )-метокси-3-метилпиридип. Пример 6. Аналогично примеру 3, используя 15,6 г 2J, 3-дихлор 5 -н.-гексиламинокарбонилпиридина, 13,6 г 5-оксиметил 3-изопропил-2-фе нилоксазолидина и 3,15 г дисперсии гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 250 мл гексаметапола, получают 2- з-изопропил-2 фенилокса золидинил-{5 )-метокси-3-хлор-5-н гексиламинокарбонилпиридин. Пример 7. К1,2г гидрида натрия в 50 Ю1 .моноглима добавляют 11,0 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и в течение 2 час перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 5,7,г 2-хлорпиримидина в 20 мл моноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и 17 час нагревают при кипении. Отфильтровывают выпавшую неорганическую соль, фильтрат упаривают в вакууме и выделяют 2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил--(5 ) -метоксипиримидин в виде масла. Пример 8,К О,88 г гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют 8,2 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и перемешивают 2 час при комнатной температуре; по каплям добавляют 9,0 г 5-(N-гексилкарбамоил) 2 хлорпири / идина в 30 мл моноглима, перемешивают 18 час при ком898натной температуре, отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают, лолучают 5-(N-гексилкарбамоил)-2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил(5 ) -метоксипиримидин. Пример 9. КО,53 г гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют 4,8 г 2-фенил-3 изопропил-5-оксиметилоксазолидина и перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем прикапывают 5,0 г 2-диметиламино-4-хлор-5-карбоэтоксипиримидина в 30 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и в течение часа при 80°С. Выпавшую соль отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, маслообразный остаток содержит 2-диметилаг4ино-5-карбоэтокси-4- З-иэопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -метоксипири1 гадин, Пример 10. К суспензии 0,38 г гидрида натрия в 10 мл моноглима добавляют 3,1 г 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидина, перемешивают 2 час при комнатной температуре и добавляют 2,4 г 5-метилтиометил-2-хлорпиримидина в 10 мл моноглима. Перемешивают 2 час при комнатной температуре и затем нагревают 3 час при кипении. Отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат;упаривают в вакууме,получают 5-метилтиометил-2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5)-метоксипиримидин. Пример 11. К1,5г гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют 13,9 г 2-фенил-3-изопропил-5-о,ксиметилоксазолидина, перемешивают П1ри комнатной температуре в течение 2 час; при добавляют 9,0 г 5-этил-4-(6)-хлорпиримидина в 50 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и 1 час при 80с J отфильтровывают выпавшую кеор-. ганическую соль, а фильтрат упаривают в вакууме, получают 5-этил-4-(6)- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил(Б )-метоксипиримиднн (в виде масла) . Пример 12, 3,8 г гидрида натрия в 40 мл моноглима и 35 г 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидина перемешивает 2 час при комнатной температуре, по каплям добавляют 23.5г 2-метилмеркапто-4-хлорпиримидина в 40 мл моноглима, перемешивают 1 час при комнатной температуре и нагревают 4 час с обратным холодильник мОтфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают в вакууме, получают -метилмеркапто-4-{3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5), -метоксипиримидин,.. Пример 13, К раствору 10,7 г 2,З-морфолинил-5-метилпиразина и 16.6г 2-фенил-3-иэопропил-5-оксиметилоксазолина в 130 мл гекс 1метапола при перемешивании при в течение 30 мин добавляют 3,6 г гидрида натрия {50%-ная суспензия в масле). Перемешивают 1 час при и в течение суток при комнатной температур после чего реакционную смесь вливают в 500 МП ледяной воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 200 lл 1 н. серной кислоты и в течение 15 час перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, водную фазу нейтрализуют концентрированным раствором щелочи и снова экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристшшизуют из смеси эфир-пентан. Получадот 2- 3-изoпpoпилaминo-2-oкcипpoпoкcи) 3-гюрфолинил-5-метилпиразин, т.пл. 77-78°С, гидрофумарат пол чают из фумаровой кислоты, т.пл. 183 184°С (из метанола-эфира). Пример14. Аналогично методике примера 11 из 8,5 г 2-хлор-З-аллилоксипиразина получают 2-(3-изо пропиламино-2--окси-пропокси) -3-аллил оксипиразин; фумарат; т.пл. 149-150 {из метанола-ацетона). Пример 15. 6,5 г пропил-2-фенилоксазолидинил-{5 )-ме токси-6-метоксипиридина в смеси 40 мл моноглима и 10 мл этанола и 20 МП 2 н. соляной кислоты 2 час перемешивают при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 30 мл воды и 50 мл эфира, водную фазу зацелачивают концентрированной щелочью и 3 раза экст рагируют этилацетатом. После высушивания и упаривания экстракта получают 2-(З-изопропиламино-2-оксипррпокси)-6-метоксипиридин, фумарат, Ч.пл. 140-14l°C (из метанола-аце-;тона). Пример 16.. 7,4 г 2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 } -меток си-4-фенил пиридин а подверг ELTOT гидролизу аналогично ieтoдикe примера 15, получают 2-(3 изопропиламино-2-оксипропокси)-4-фенилпиридин, фумарат,т.пл. при 1-71-173°С (из мета нола-ацетона) . Пример 17. 6,Вг сырого 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ) -метокси-5-нитропиридина г, jaлогично примеру 15 подвергают гидролизу, затем с помощью содового раствора значения рН доводят до 3 и продукт выдел яют согласно примеру 15 Получают 2-(3-изoпpoпилaминo-2-oкcипpoпoкcи)-5-нитpoпиpидин, т.пл. 117123 С (из изопропанола). Пример 18. 40 г сырого -изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ) -метокси-3- метилпиридина в 150 мл этанола гидролизуют 30 мл б н. соляной кислоты в течение 3 час при 20°С;обработку ведут аналогично примеру 15. Получают 2-(3-изопро8910пиламино-2-оксипропокси) -3-метилпиридин, т.кип. 130-140/0,03 мм рт.ст., фуг/1арат,. т .пл. 153-155°(из метанолаацетона) .. П р и м р -19. 22 г 2-(3-изопропил-2-фенилоксазолинидил-(Б )метокси-5-метиламинокарбонилпиридина в 200 мл этанола гидролизуют 30 мл 6 н. соляной кислоты в течение 4час при 20°С, обработку реакционной смеси ведут аналогично примеру 15. Получают 2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-метиламинокарбонилпиридин, т.пл. 118-120°С. Пример 20. К4,2г гидрида натрия (55%-ная дисперсия в масле) в 150 мл диметоксиэтана при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 24,3 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидинав 50 мл диметоксиэтана. Перемешивают в течение 1,5 час при 45°С, добавляют 19,96 г З-хлор-6-морфолинопиридазина, далее реакционную смесь нагревают в течение суток до кипения, охлаждают до 20°С, подкисляют 15%-ной соляной кислотой и тщательно перемешивгиот в течение 2 час, Диметоксиэтан удаляют в вакууме, а остаток экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают 5н. гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором поваренной соли, упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле в системе хлороформ - метанол (9:1). После кристаллизации из смеси хлористый метилен-эфир, получают 3-(3-изопропиламино-2-оксипропокси) -6-морфолинопиридазин, т.пл. 112-113°С Пример 21. 12,5 г (2- 3-изопропил- 2-фенилоксазолидинил- (5 ) 1 -метоксипиримидина в 60 мл 1 н. серной кислоты нагревают 0,5 час до кипения; выделившийся бензальдегид экстрагируют эфиром, к водной фазе добавляют для нейтрализации серной кислоты необходимое количество раствора гидроокиси бария и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток подвергают перегонке; в результате получают 2- ( 3-изoпpoпилa линo-2-oкcипpoпoкcи ) -пиримидин, т. кип. 140° С/О, 0,5 мм рт.ст. ,.„гидрооксалат, т.пл. 181-182° (из ацетона). П р и м е р 22. Аналогично примерам 15-21 получают следующие соединения: , 3-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-2-(н.бутиламинокарбонил)-пиридин, т.пл. 65-67 С,, 2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-3-пропилпиридин, 2- (з-изопропиламино-2-оксипропокси)-3-нитропиридин, З-диметиламино-2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиридин, 2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-метоксипиридин, И ,/ 2- ( 3 --И зопропкламино 2--оксипрол ок си) 5 (2 метоксиэтил) -штпидин, 5 ацетилад%-шноматил -2-- (З-изопро™ пиламино -2-оксипропокси) -пиридин, 2-:х:лор--3 (З-изопропиламино-2-окси ПрОПОКСИ) ПИРИДЛН, 2... (3- и 3 о пр о п и л амин о 2 - о ; си пр о п о к си)- 3,5 диметилпиридин, . 2 (3-изопропиламино-2--оксипропокси) . (2-метоксиэтил) -пириддин 2™ (3-изопропиламино- 2 оксипропокси)-5-карбонилметилпиридин, 2 (3-нзопропиламино-2-оксипропокси)-З-аллнлоксигшридкн, 3-(3-изогфопиламино-2 оксипропок си} б оксипиридин,J 2-(З-иэопропиламино-2-оксипропокси)-5 оксипнридин о И р и м ер 23. Аналогично приме рам 20-21 получают следующие соедине .ния: 2-(3 Нзопропиламиио-2-оксипропок си)-4-ацетиламнно-5 циа1юпкримидян, 2- (3 изолропиламино™2--оксипро1юкси)5-(2-метоксикарбониламиноэтил)-пири1 1идин, 2- (3 Изопропиламино-2-ок-сипропокси) 6--мети.ппиримидин, 2- (3 иэопропкламино-2-оксипропок си)-5 фенилпиримидин, 3(3 изопропнламкно 2-оксипропок си) б метокси11иридазин, ачгш. 115116° С, 3- (з-изопропилагиыо--2-оксипропок 6-хлорпяридазин, т.пл„ 98-9 9 С, 3 (3-иэопропиламино 2--оксикропок си)-гшридазйн, т,пл, 91-9З С. Пример 24, 40 г 2 { (3 трет.6утил 2-фенилоксаэолидил-(з ) -метокси -3-этокси- б метилп1 ридина переме):1 ивагат в 150 г.1л 2 н, серной кислоты в течение 2 час лри 20- 30-С Раствор экстрагируют 50 мл эфира, во ную фазу отделяют,., подщелачивают кон центрированным раствором едкого нат ра, экстрагируют хлористым метиленом и упаривают. Остаток (25 г желтого масла) перегоняют при 110-115 С/ /0,02 мм рт.ст. Полученньтй З-этокси -2-(3-трет.бутиламино 2-оксипропок си)-б-метилпиридин с 0,5 эквивалент ми фумаровой сислоты дает нейтральны фумарат, т.пл, 169-170 0 .(из метанол-ацетона) . Исходное вещество получают .следую щим образом, К 17,1 3 3-этокси 2-хлор--б-метилпиридина и 25,8 г 5 оксиметил-3-трет бутил-2-фенилоксазолидина з 300 мл гексаметапола добавляют в течение 1,5 час 4,8 г дисперсии гийрида нат рия (5Б%-ной дисперсии в масле) при 0-5С. Реакционную смесь перемешичас при- 20--30°С и 16 час при Всшт 2 70°С, потом выливают в ледяную воду и 2- { (. бутил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси -3-этокси 6 метилпиридкн экстрагируют 500 мл эфиpet. Оставшийся после упаривания эфи 89 ра съфой продукт используют далее без .цополнительной очистки, Аналогично получают следующие соединения (в скобках приведены условия реакции и растворители для экстракции) . 2-(3-нзопропнл 2-феянлоксазоИз . лидинил(5 } Метокси 4-метилпиридина {этанол/4 н. . соляная кислота; ночь при 20; эфир, хлористый метилен) 2- (3-изoпpoпилa инo 2-oкcипpoпокси)4-метилпиридин, т,кип. 1201ЗО С/О, 1 рт. ст, , фумарат т„п.п. 13б--139с (из ацетона). Из 2 {3 изопропил-2-фенилоксазо лидинил -(5 ) -метокси 5-метилпиридина (этанол/4 н, соляная кислота ночь при 20 эфир, хлористый метилен) 2- (3-изопропила.шно 2 оксипропокси) -5-метилпи,ридин, т,кип. 120-130с/ /0,1 мм рт.ст., т,пл. б2-67 0; Фумарат, т.пл, 149-151°с (из ацетона). Из 2 {3-изопропил-2-фенилоксазо лидинил(5 )-метокси-б-метилпиридина (зтанол/4 н, соляная кислота 1 час эфир, хлористЕЛй метилен) 2- (3-изопропиламино-2-оксипропокси) 6-метилпиридин, т. кип. 1 /0,04 .мм рт.ст,, фумарат, т.пл. 164- 165°С (из ацетона). Из 2 {3 изопропил--2-фенилоксазолидинил-(5)-метокси-3-этоксипиридина (этанол/4 н, соляная кислота; ночь при 20° эфир, этилацетат), 2-нзопропиламино-2 оксипропокси) -3-этоксипиридин, т.кип. 130-140°С/ /0,03 ttiA рт.ст., фумарат, т.пл. 142 - 144°С (из метилэтилкетона), Из 2-(3-изопропил-2 фенилоксазолидинил-(5 )-меТокси-3-хлор-5(метил аминокарбонил)-пиридина (2 н. серная кислота; 4 час., при 20°С; эфир, этилацетат) 2- (З-изопропиламино-2-оксипропокси) З-хлор-5- (метиламинокарбонил)-пиридин, т.пл. 130-132°С фумарат т.пл, 133-136°(из ацетона). Из 2™ (3-изoпpoпил-2 фeншIOKCaзo..-fц лидинил-(5 ) метокси-3-хлор 5-н. гек(2 н. серная силаминокарбонилпиридин ки слот а; 4 .. ч а с. при эфир, этилацетат) 2(3-изопропиламино-2 оксипропокси) -3 хлор--5-н. гексиламинокарбонилпиридин, т.пл. 131-132 с, фумарат.,, т.пл„ 170 172с (из ацетона). Из 2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 } -метокси-5-цианопири- дина (2 н. серная кислота;4 час. при эфир, хлористый метилен) 2 {3 -изопропиламино-2-оксипропокс и) -5-цианопиридин, т.пл. 124-12бС (из ХЛОРИСТ01ГО метилена) . Из 2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метокси-5-(2-a шнoэтил)-пиридина (4 н. серная кислота; 3 час, при 20°С; эфир, хлористый метнлен) 5- (2-амлноэтил) -2- (3 изопропи Й1мино 2-оксипропокси) -пиридин; т,кип. 140--150°С/0,005 №i рт.ст. Из 2- (.З-трет-бутил-2-фенилоксазолидинил-5 )-метокси-3-этоксипиридина (этанол/4 н. соляная кислота; 2 час при , эфир) 2--(3 -трет.бутиламино-2-оксипропокси)-3-этоксипиридин, т.кип. 130°С./0,03 мм рт.ст., фумарат. т.пл. 170-172°С (из бутанола), Из 2(3-изопропнл-2-фенилоксазо лидинил-(5 )-метокси-3-хлорпирпдина (этанол/4 н, соляная кислота; 3 час. при 20°С; эфир, хлористый метилен) гидрохлорид 2-(3 изопропиламино 2-оксипропокси)-3-хлорпиридина, т.пл. 167-leS C (из метанола-этанола) . Из 4-(З-изопропил-2-фенилоксазолиДинил-(5 )-метокси-3-метилпиридина(этанол/4 н. соляная кислота; 2 часа при 20°С; э(1)ир, хлористый метилен) 4-(3-изопропилами нр-2-оксипропокси)-3-метилпиридин, т.кип. 145°С(0,02 мм рт.ст,, фума т.пл. 167-169 0 (из изопропанола) . Из 2- ( 3-изопропил 2-фенилоксазолидин-5-ил)-метокси-З-хлор-5-(тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридина (2 н. серная кислота; 4 час. при эфир, хлористый метилен) З-хлор-2- (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-5-оксиметилпиридин, т.кип. 170-180°С/0,04 мм рт.ст., фумарат, т.пл. 205-207°С (из метанола) . Из 3-метил 2- .| 2-фенил-3- (4-фенил-2-бутил)-оксазолидин-5-ил -метокси -пиридина (этанол/4 н. соляная кислота; 3 час. при 2Q°Cf эфир, хлористый метилен) 2- 2-окси-З-(1-метил-3-фенилпропиламино)-пропокси -3-метилпиридин. Исходное вещество получают сл.едую щим образом. 31,1 г 2-фенил-З-(1-фенил-З-бутил)-5-оксиметилоксазолидина в 150 мл диметилформамида в течение 18 час подвергают взаимодерТствию с 6,5 г дисперсии гидрида натрия (55%ная дисперсия в масле и с 34,4 г 2-броМ-З-метилпиридина. Получают сырой 3-метил-З- | 2-фенил-3-(4-фенил -3 бутил)-оксазолидин-5-ил -метокси -пиридин. Пример 25. 5,2 г 2-(3-изопропилоксазолидин-2-ОН-5 ил)-метокси -4-фенилпиридина кипятят в см ,си 70 мл этанола и 20 мтз 2 н. едкого натра в течение 16 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между 100 мл эфира и 20 мл воды. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 40 мл 2 н. соляной кислоты, рН экстракта доводят до щелочного значения концентрированным раствором едкого натра и выделившеес масло экстрагируют эфиром. Получают 2-(2-окси-З-изопропиламино-пропокси) -4-фенилпиридин, нейтральный фумарат т.пл. 171-173°С. Пример 26. Аналогично приме ру 13, из 9,4 г 2-хлор-З-(2-метокси914этокси)-пиразина получают 3-(2-метоксиэтокси) -2- (3-изопропиламино-2-оксипропилокси)-пиризин; фумарат кристаллизуется из метанол-ацетона, т.пл, 120-121 С, Пример 26. Смесь 0,3 г окиси 3-(З-изопропилоксазолидин-2-окси-5-ил)-метокси -6-метилпиридина, 1,30 мл этанола, 1,0 г гидроокиси натрия и 1 мл воды нагревают до кипения 6 час при перемешивании. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и растворяют в этилацетате. После высушивания и упаривания растворителя получают масло, которое дважды кристаллизуют из эфира. Получают окись 3-(2-окси-З-изопропиламино-пропокси)-6-метилпиридина-1 т.пл. 87-89°С. Пример 27. 1,6 г 5-аллилокси-2-((З-изопропил-2-фенилоксиизолидинил-(5 )-метоксипиримидина в 6 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения, раствор охлаждают, экстрагируют бензальдегид-эфиром и добавляют к водной фазе 3 мп 2 н. раствора едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в небольшом количестве ацетона и добавляют раствор 0,5 г щавелевой кислоты в 2 мл ацетона, получают гидрооксалат 5-аллилокси-2-(3 изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидина, т.пл. 152-153°С (из ьтетанол- ацетгона) . Применяемый в качестве исходного материала 5-аллилокси-2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метоксипиримпдин получают следующим образом. К cycneHBHii 0,13 г гидрида натрия в 5 мл моноглима прибавляют 1,2 г 2-1Ьенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидива и перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем добавляют 1,2 г 5-аллилокси-2-метилсульфонилпиримидина в 20 мп моноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и нагревают 10 час до кипения. Раствор фильтруют, фильтрат упаривают Б вакууме, маслообразный остаток 5-аллилокси-2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5)-метоксипиримидин используют дальше без дополнительной очистки. Пример 28. К 44,7 г 2,3-дихлорпиридизина и 70,5 г 2-ферп л-3-трет.бутил-5-оксиметилоксазодп дина. в 300 мл гексаметапола в течение часа добавляют при перемешивании 13,1 г суспензии гидрида натрия в парафине (55%-ной суспензии в масле) при О-5С. Реакционную смесь перемешивают 15 час при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт упаривают в вакууме.
остаток растворяют в 300 мл 2 н. серной кислоты, перемешивают 2 час при комнатной температуреэ и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют смесью бензол эфир (1:1). Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси бензол-петролейный эфир; получают 3-хлор 2-(3-трет.бутиламино-2-окси 1-пропилокси)-пиразин ; т . пл . 105-10 бС.
Пример 29. 31 г сырого 3-трет . бутил-5- { 3-циаипиридин--2 илок симетил) 2-фенило{ сазолидина в 50 мл 2 н соляной кислоты выдерживают 4 часа при 20 30с, экстрагируют 100 мл эфира,, водную фазу подщелачивают концентрированным едким натром (30 мл), а выпавшее масло экстрагируют этилацетатом. После удаления растворителя получают 1-треТобутиламино-3- (3--цианпиридин 2 илокси) -2-пропанол, нейтральный фумарат, т„пл. 228-230 с (из метанол-диоксанвода). .
Исходный продукт получают следующим образом,
К 24,4 г 3-трет,бутил-5-оксиметил -2-фенилоксаэолидина в 100 мл диметиформамида добавляют 4,2 гидрида натрия Реакционную смесь 1 час перемешивают при 40°С, охлаждают до 20-С и добавляют в три приема 36 г иНгТрила 2 хлорникотиновой кислоты. Затем перемешивают 3 часа, упаривают в вакууме, добавляют 30 мл воды и экстрагируют 200 мл эфира. Полученный после удаления эфира сырой 3-трет.бутил 5-(З-цианпиридин-2-илоксиметил)-2-фенилоксазолидин используют дальше без дополнительной очистки.
Пример 30. 1,6 г 5-аллилокси-2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )1-метоксипиримидина в б мл 1 н. соляной кислоты 10 мин нагреваю до кипения, охлаждают, бензальдегид экстрагируют эфиром; В водную фазу добавляют 3 мл 2 н. едкого натра, выделякзщееся основание экстра1 ируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в небольшом коли.честве ацетона и добавляют раствор 0,5 г щавелевой кислоты в 2 мл ацетона. Выкристаллизовывают гидрооксалат 5-аллилокси-2- {з-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидина, т.пл. 152ISS C (из метанол-ацетонаГ.,
Применяемый в качестве исходного продукта 5-аллилокси-2- 3-изопропил 2-фенилоксазоЛидинил-(5 )J-метоксипиримидин получают следующим образом
0,13 г .гидрида натрия 1,2 г 2-фе , НИЛ-3-йзопропил-5-оксиметилоксазолндина в 5 MJI диметоксиэтана 2 часа перемешивают при комнатной температуре
Добавляют 1,2 г 5-аллилокси-2-метилсульфонилпиридина в 20 мд диметоксиэтана, 2 час перемешивают при комнат ой температуре к нагревают 10 час до кипения. Выпавшую неорганическую соль отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, полученный маслянитый 5-аллилокси-2- (з-изопропил-2-фенилоксазолидииил-(5 )-метоксипиримидин используют дальше без дополнительной очистки.
Пример 31. 33 г 2-(. бутил 2 фенилоксазолидинил-(5 ) метокси-5-цианпиридина перемешивают при 20-30с в течение 4 час со 100 мл 2 н. соляной кислоты. Реакционную смесь промывают 100 мл эфира водную фазу подщелачивают концентрированным едким натром, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом (2х хЮО мл). После пpo iывки насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфат магния, упаривают этилацетат, получают сырой 2-(3-трет бутиламино-2-оксипропокси)5-цианпиридин, т.пл. 132-134с (из этилацетата); нейтральный фумарат т.пл. 220221С.
Пример 32. Аналогично примеру 13 из 10,7 г 2-хлор 3-морфолинил-5 метилпиразина и 15,5 г 2 фенил-3- (l-фенил-З-бутил) -5 оксиметилоксазолидина получают (1 фенил-3-бу тиламино)-2-оксипропилокси -3-морфо линил 5--метилпиразин; ..фумарат т.пл. 134-136с (из метанол-ацетона)
Пример 33. Аналогично примеру 13 из 11,1 г 2-хлор-З-фенилтио пиризина и 13,2 г 2-фенил-З-изопропи -5-оксиметилоксазолидина получают 3-фенилтио-2 {3-изопропиламино-2-оксипропилокси)-пиразин, т.пл. 70- 7lc (из эфир-петролейного эфира) ; фумарат, Т..ПЛ. 167-IGS C (из изопропанола).
. Пример 34. Аналогично примеру 1 из 8,2 г 2,3 дихлор-5-метилпиразина 11 г 2-фенил-3-изопропил-5 оксиметилоксазолидина и 3,4 г 50%ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле получают 2-хлор-З-(3-изопропиламино-2-оксипропилокси)-5-метилпиразин, т.пл. 109-110°С (из бензола); фумарат, т.пл. 164-1б5°С .(из метанол-эфира) .
Пример35. 8,5 г 5-(Ы-гексилкарбамоил)-2- 3-изопропил-2-фенилокс золидинил- (5 ) -метокси-пиримидина в 25 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения, охлаждают, бензалдегид экстрагируют эфиром и к отделённой водной фазе добавляйт 13 мл . Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 5 (Н-гекс.илкарбамоил-2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-пирими17
дин, т.пл. 114 115°С; гидрооксалат, т.пл. 149-150°С (из ацетона).
Пример 36. 9,О г 2-диметиламино-5-кар6этокси-4-(6)- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-меток сипиримидина в 45 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения, охлаждают, выделившийся бензальдегид экстрагируют эфиром и к водной фазе добавляют 23 мл 2 н. щелочи.Выделяющееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и добавляют раствор 2,9 г щавелевой кислоты в ацетоне. Получают оксалат 2-диметиламино-5-карбэтокси-4-(6)-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидина, т.пл. 155 15б°С (из метанол-ацетона).
Пример 37. 7,0 г 5-(2-метоксиэтил) -2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )-метоксипиримидина в 24 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения и охлаждают После обработки как в примере .36 получают масло, которое растворяют в изопропаноле и добавляют раствор 2,3 г фумаровой кислоты в 30 мл изопропанола. Отгоняют растворитель, остаток разбавляют ацетоном, полу-, чают гидрофумарат 5-(2-метоксиэтил)-2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси) -пиримидина, т.пл. 103-104°С (из метанол-ацетона).
Пример 38. Аналогично приме рам 36 и 37 и 4,9 г 5-метилтиометил-2- (3-изопропил-2- фенилоксазолидинил-(5)-метоксипиримидина получают гидрофумарат 5-метилтиометил-2-(3-изопропиламиио-2-оксипропокси) -пиримидина, т.пл. 142-143с (из изопропанола).
П р и м.е р 39.Аналогично примеру 36 из 20,5 г 5-ЭТИЛ-4-(6) - (з-изопропил-2-фенилоксазолИдинил-(5)-метоксипиридина получают 5-этил-4- (6) - (3-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидин, т.пл. 56-58°С (из циклогексана); гидрофумарат, т.пл. 136- (из изопропанола).
Формула -изобретения
Способ получения производных 2-окси-3-аминопрр.пана общей формулы
Нз
О-СН-СН(ОН)-СК-NH-C-R ,
Ьi I и
И.
где Het - пиридйнил, пиразинил, пири дазинил, пиримидинил или их N-окиси;
R - водород, или метил;
Rg - низший алкил, имеющий до 7 атомов углерода, фенилалкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкиль59089 18
ной части, который в соответствующем случае замещен низшими алкильными или низшими алкоксигруппами, имеющими до 7 атомов углерода, трифторметилом или галргеном, циано(низший) алкил или карбокси(низший)алкил, 5 который этерифицирован в сложный эфир 3-7-членкым циклоалканолом или низшим алканолом или фенил(низшим)алканолом, имеющим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, котоJQ рый в соответствующем случае замещен галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкильной части, который в соответствующем случае замещен у атома азота одним или двумя низшими алкильными остатками, имеющими до 7 атомов углерода в алкильной части, или низшим алкиленом, имеющим 3-7 атомов углерода в
20 ,алкильной части, окса (низшим) алкиле- ном или тиа(низшим)алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в алкиленовой цепи или аза(низшим)алкиленом, имеющим 2-6 атомов С в алкиленовой
25 цепи;
Rg - водород, галоген, циано, нитро, низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкенил, имеющие до 7 атомов углерода, фенилгруппа, замещенная в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов в
gg низших остатках, фенил, окси, низший
алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкенил, низший алкокси(низший)алкокси,низший алкилтио(низший)алкил, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкил40тио(низший)алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси(низший)алкиленамино, имеющие 4-8-членов в кольце и 3-7 атомов углерода, окса(низший)алкиленамино, тиа(низший)алкиленамино, имеющие до 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой части, аза(низший)алкиленамино, имеющий 2-6 атомов углерода в низшей алкиле50 новой части, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино или фенил (низший)алканоиламино, имеющие
55 ДО 7 атомов углерода низшей алкильной части, фенильная часть которых в соответствующем случае замещена галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низ60шим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, ,или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоилами65 но(низший)алкил, низший .алканоилами
