(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИ1ШРИДЙН.Л ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидинов или их,смесей, который может найти применение в фармацевтической промышленности.
В органической химии известен способ получения.фениловых эфиров алкияированием соответствующих фенолов .
Использование известного способа применительно к производным пиперидина позволило получить новые производные пиперидина или их соли, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Согласно изобретению предлагается способ получения производных пиперидина общей формулы 1
(В)„
/ /
о-енгСн-ен -N V-Kx ir-Hg Взо
где Я - одно- или двухкратно замещенный арилостаток, выбираемый из группы: фенил; нафтнл, тетраг-идронафтил, причем злместите-ь представляет собо.й низший
алкокси, низший алкенилркси, низший алкинил- окси,низший алкоксинизший алкокси,низший ал- килтионизший алкоксн.или фенилниаший алкоксн, Rj Водород или низший алкил, Hj- гидроксильная группа, . aEV - низший алкиле){овый остаток, разделяющий о&а атома азота двумя или тремя атомами углерода,
Ц - низший алкил, П . .1-4, и их солей, заключающийся в том, что соединение формулы
01К
BiO- СНгСН- ЙНг
N-1,
- . м
где iQflc, Кд, 5, П имеют указанные значения и R, означает арилостаток, замешенный гидрокрильной группой ив соответствующем случае другим заместителем,
подверга.ют взаимодействию с соединением общей, формулы ВтгИгде R представляет собий низший a.iкнл, низший , низший алкиннл, ниоший алкоксинизший алкил, низший алкллтионнзшцй алкил или фенилннзшнй алкил, 7 - этерифицироэ.анная в сложный эфир гидроксильная группа, например этирнфицированная галогенводородной; или ароматической сульфоновой кислотой, 11 целевой продукт выделяют в виде ос иования или солц.; Лучше осуществлять предлагаемый способ, используя металлическую соль, обыч но натриевую, соединения общей формулы Ц В качестве заместителей в-соединениях обшей формулы I могут быть следующие; 1 - замещенный или незамещенный феннл-или нафтилостаток, или замещённый 5, 6, 7, 8 - теграгидро-1-.или 2-нафтилостаток. Пред1ючтител э}1о применяют од нократно зa feщeн ый фенил- или нафтилоостаток, в частности однократ1ш замещенный фенилостаток. В качестве заместителей ,0 предпочтительны .бензнлокси, алнллокси или ме- токсигруппь). Дальнейшими заместителями арилоетатка 1 - могут быть другие .остатки указаююго типа, например алифатиче кие остатки углеводорода, в особенности низкие остатки углеводорода, которые могут быть также з.чмещенными. Примерами таких замещенных в соответ ствующем Случай Низших алифатических остатков углеводорода являются низщие алки группы, низшие алкенилгруппы, низшие алкипилгрунпы, низние алкоксинизщйе алки; группы, низшие алкилтионизшие алкилгругнПЫ; оксиниашие алкилгрлпы, галогеннизши аЛК4 ЛГруНПЫ. Лрилостаток может быть замещен iv.iKMit- следующими заместителями; алканоИЛ-, счлканоилокси, низшими алкилти(-, ациламиногруппами, атомам галогена, ци- ало-, амино-, и/или нитрогруппами. Кроме того, R. может быть замещен карбамоильными группами, например N - -низший алкилкарбамоил-, N, N -дшшзший алкилкарбамои/ -, N, N -низший алкиленкарбамоилгруппой, а также уреидогрупп15й, В указанных заместителях под термином низший алкил понимают остатки, содержащие в алкильной части до 7 атомов С, в частности до 4 атомов С, например метил, этил, и-пропил, изопропил, разветвленные или нераветвленные бутил, амил, гексил, связанные в любом положении, Низшив алкоксигруппы содержат в части низшего алкила до 7 атомов С, в частности до 4 атомов С, например , этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокс: 4 ..н-амилокси. Две низшпо алкоксигруппы, в частности две сиседние, могут быть связанными, напрнмо}) низшая илкилоцщшкси, обычно метилендиоксягруппа. Низшими алкенилоксиг|) явлкются, например, аллилокси, металлилокси или пропенилоксигруппы. Ндзшей алкинилоксигруппой является, например, пропаргилоксцгруппа. l изшиe алкоксинизшие алкоксигруппы содержат в части низшего алкила до 7 атомов С, в частности до 4 атомов С, например метоксиметокси, этоксиметокси, 1-метоксиэтокси. 4-метокси-л.-бутокси, З-метокс -л-бутокси, и предпочтительно З-метсжси Л-пропокси, 2-метоксиэтокси и 2-этоксцг ТОКСЙГруПиа. Аналогичное значение D части низшего алкила могут иметь низЩие алкилтиониэ шив алкоксигруппы, например, метилтиометокси, 2-этилтиоэтикси, З метилтио- -гЛ-пропокси, и в частности 2-метилтиоэтокси. t.-Низщие и N, Н -динизшие алкилкарбамоилгруппы содержат в части низшего алкила вышеуказа ные остатки. Н,К-Низщий aлкилeикapбa ioил содержит в части низшего алкилена, в частности бутилен-1,4 или эмиле1 -1,5. ГГримерами таких остатков являются И -метилкарбамоил, Ы, N -гдиметилкарбамоил, пирролидин5 карбонил, пиперидинокарбонил. Уреидогруппа может в случае необходимости быть замещена низшими алкильными группами с указанным выше значением низщего алкила или двухвалентными остатками, предпочтительно неразветвлен:ными или разветвлеш1ыми алкиленовыми остатками с 4-6 атомами С при непрерывной углеродной цепи или 4-5 атомами С при прерванной гетероатомами углеродной цепи. Низшие алкильные группы R и К имеют вышеуказанные значения. Низший алкиленовый остаток - лиейный или разветвленный остаток низшего лкилена, имеющий 2 или 3 атома в углеодной цепи. АЕ1( - предпочтительно незаещенный диметилен- или триметил ей остаок.. Следует отметить соединения формулы J, где п - незамещенный или замёшень1й , м-и/или И-положении низшим лкокси или низшим алкенклокси и в со-т тветствующем случае еще замещенный енил, t - водород или. низший алкил, И гидроксильная группа, - низший лкил, П - 1 4 и aei -днметилен- или риметилен. . . Следует отметить соединения формулы ;1 , 1дь Т - :зи 1гещенный низшим алкоксп или H 3mnNi алкенилокси и дальше в cooi ветствующем случае низшим алкилом, ниошим алкоксн, низшим алкегимом, низшим алкеиилохси, замещенным в соотвотствуюш случае низшими алкилгрупнамн карбамоил- остатком, низшим алкоксикарбонилам1ШОН)к шим алкилом, низшим алкоксииизшим алкок си, низшим алкилтионизшим алкокси, .низши алкоксиалкилом, низшим алкинилом, низшим aJ килтйoнизшим алкнло-м, оксинизшйм алки- лом, низшим алканоилокси, низшим алкилтио, в соответствующем случае замещенным уреидо и/или низшим алкинилокси. одно или двухкратно замегш.енныйфеН11лостаток, водород или низший алкил, R, гидро ксильная групна, Ял - низший алкил, причем П 1 и ciEl - диметилен или триметилен. В частности следует Г1одче{)кнуть соединения формулы I ,, где R - однократно заьмещенный низшим алкокси или низшим алкенилокси фенил, К2- водород или низший ал- кил, Kg- гидрокси/п.ная грунна, - ниэший , причем и afil - диметн- пен ил:1 триметилен. В частности следует отметить соединени формул.ы I, где R - од1ЮК|)ат11О замещенны Низшим алкокси или низшим алконилокси ф& нилостаток, пииерединостаток пе;5.-1ме1цё}тый И2 водород или низин1й алкил, , -окси и otBk -диметилен. В частности следует отметить соодине- НИН формулы I, где И - однократно замещ нный метокси или аллилокси, фенил, пи- перидиностаток незамещенный, TR -водород или метил, Rjj -окси и aEk -диметилен, В частности следует нодчеркнуть; i-|l- з-{ мг-метоксифенокси)-2-ОКОЙ- -1-пропил j -4-ниперидил т-2-имидазолидиио 1- Jl-|3-( п-аллнлоксифенокси)-2-окси-1-п ю.пилЗ-4-пиперидил|-2-имидазолидинол; 1-((о-метоксифенокси)-2-ОКОЙ-3 -пропил -4-пипериаил -3-метилимидазолидинон- -2; 1- 1-Г2-{о-п-ди.метоксифенокси)-2-окси-1-пропил -4-пиперидил -2-имидазолиди- нон; 1-41- З-(2-метокси-4-диэтилкарбамоилфеноксн)-2-окси-1-пропил -4-пипериди -2-имидазолидиноН; ив частности 1-}l- 3- -(o-мeтoкcифeJюкcи)-2-бкcи-l-пpoш л)-4-пипepидилl-2-имидaзoлидинoн. Реакционно способная, этерифицирован- ная в сложный эфир гвдроксильная группа :2 в соединении IRjj Z является, в час-юности, этерифицирова)шой сильной органи-. ческой или неорганической кислотой, прежде всего галогенводородной кислотой, например хлористоводородной, бромйстоводо- родной или ЙиД11СГОВ.)Ои, 1ЛИ aJ...iЧ И- ческой (;ульфонив,)й клслатин, .H.;ii;(;jiM:.,fi бп;золсульфоноапп,- 11-б.10мС)011.-зо.к;у;и.ф11)|Ли1й или н-толуолсу/1ьфоницой, в lacTjiOCTii Z обозначает Хлор, б))ом или. йид. Для осущс-ствло)1ия ;;)(:моги иредиочтптельно я{.)имсняют соодиие)1иа Ц в виде оги N er;ui u4c-cKou с;,)ли, iiaiij)UMep натриевой, или работйьэт в п -л1сут- ствии связывающего кислоту сродсть-.i, is частности средства, KOTOJJOO o6|:.:t- зовать соль с соединением фо)мулы Ц ii,4примор в нрисутствии алкоголята, В зависимости ol условий роакдин и ис-- ходных веществ целевые продукты получают в свободном виде или в виде их солей. Таким o6iJa30M, можно получать, например, основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствуюшиМ случае и полу- моно, сескви-, или нолигиДрати этих .солей. Соли предлагаемых соединений можно переводить обычными сно.:обами в свободные основания, например, нрименяя основные средстьс), в частности щелочи или ионооб менники. Свободные основания с Он-аничес- кими или неорганическими кислотами могут образовать соли. Для получения солей применяют такие кислоты, как галогенводо- родные, например хлористоводородную,серные, например серную; фосфорную, азотную, хлорную, алифатическую, алиш1клическую, ароматическую или гетеродиклическую кар- боновую или сульфоновую кислоты, ЦПнри-. мер муравьиную, уксусную, иро1Т1 Оновую, Ш1тарнуто, рликолевую, молочную, яблочную винную, лимонную, acKOp6HHOBNTo, малсишовую, оксималеиновую, нировиноградпую, фумаровую, бензойную, ))-аминобензойиую, антраниловую, п-оксибензойную, салншкпшу, п-аминосалициловую, эмбоНовую, метанеул).фоновую, этансульфоновую, оксиэтансулы}глновую, этиленсульфоновую, галогенбензол сульфоновую, толуолсулы})оновую, нафталинсульфоновую или сул 5фанш1овую кислоты; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли предлагаемых соед1шений, например пикраты, можно применять для очистки полученных свободных оснований, переводя свободные основания в. соли, отделяя их и из солей onsrrb освобождая основания. Целевые продукты в зависимости от ис-г ходных веществ могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат минимум 2 ассиметри- ческих атома углерода, в виде смесей рацематов и/или в виде чистых геометри- ческих изомеров или в-виде их смесей. ГГолученные изомерные смеси на основе физикс химических различий составных часте.й можно расщеплять .общеизвестным об- paaoNi на оба, чистых геометр1 Ческих изомс jxi, например путем хроматографии на иод- ЛОДащей стационар юй фазе, например, применяя образующее комплексы соединение T желого металла, в частности соединение се ребра, продварительно обработанный силика галь, окись алюминия, или образова51Ием соединения с:тяжелым металлом, например комплекса нитрата серебра, их разделением Б виде соединений чистых изомеров, нанри- мер, фракщюнироьанной кристаллизацией, и последующим освобождением щютых изом ров. Полученные чистые изомеры, например транс-изомеры, можно .превращать общеизвестным образом, например фотохимическим путем, в частности облучением светом подходящей длины волны, предпочтительно в подходящем растворителе, например алифатическом углеводороде, или в .присутствии подходящего катализатора, в изомеры противоположной конфигурашш, например вцис-изомеры. Смеси рацематов на основе физико-химических различий составных частей можно расщеплять на 2 cтepeoизo iepныx чистых рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации. Полученные рацематы можно разложить обш.е(1звестным образом, например перекрис таллизацией из оптически активного раство теля. При номощи микроорганизмов HJ№ вза имодействием с образующей с рацемическими соединениями соли витически активной кислотой и разделением полученных таким образом (;олей, например, на ocHoiie их раз личной 1астБоримости на диастерьомеры, я кото{ч х можно освобождать янтиподы, В частное применявхг следуюШие оптически активные кислоты; D и L формы винной, ди-1 -толуилвинной, яблочной, миндальной, кам(|)41рно-сульфоновой или хинной Кислит. иелоо;ообразно выделять более эффективный L -антипод. Н экспериментальной части температуры указаны в градусах Цельсия. П р им е р 1. К О,5О г (о-окси фг;нокси)-2-г)ксипропил -4-(2-окср-1- имидаз9лидинил)-пиперидина, раствиреиного в 2О мл диметилформам да, прибавляют eS мг суогонзни гидрида натрия 55% в паумфиновом масле) и перемешивают 1 час 20-30 . Затем нрибавл.яют 0,23 г мзтнлйодтта и реакиионную смесь перемег. Л1иг)ают 18 .нас при 20-3Q . Гастворитель yif, и вакууме,, остаток -промывают 5 мл нентана. К нерастворившемуся остагку прибавляют 30 мл этилацетаха и. 3. хы 6 н,раствора едкого натра. Орга;п чсскую фазу 3KCTparHi:jyioT еще раз 3мл 6 и. . вора. едКот-о натра, .сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Г1олучакуг желтое ,acлo, пepeкpиcтлллJlЗiiJШuй котарого из этанола нолучают чистый метоксифонакси)-2-оксипропил}-4( 2--ак1.;о.. -1-имидазолидннил)-пипе.ридин с Т. ил. 138с гид)OXJiopид которого гшавится при 158 160 Выход 35%. Ир и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают следующие coeдинeнияi l-|l-13( N1-к;етоксифонокс1)-2-oкcиH|JJнил}-4-П11перидил1р2-имидазолидинон (к1асло т, пл. фумаратг 102-193 )j 1-11.- З-Си-аллилоксифенокси)-2-оксипро- пил -4 аипериди; 2-имндазоЛидиион, т, пл. 132-133 (их ); т.пл, Мс- т;1)1С льфопата 154-157 . 1-|1- 3-(г -бенз1ичоксифенокси)-2-оксипронил.}-4 Пипес идил|-2-имидазолидинон, т. пл. 166 ; l4l-|5-(о-аллилоксифенокси)-2-оксипропил}-4-иипериди; 2-имидазолидпнон (масло), т. пл. циклогсксйлсульфоната 128-130 (из этанола); 1-|1-г 3-(о-метоксифепокси)-2-оксипропил -4-1П1Перидилу-3-метнл-2-имидазолидинон(масло), т. лл. гидрохлорида 172 (иа этанола-э)и.ра);: 1-|1-|3-( 2-метокси-4-метилкарбамой. фенокси)-2-окси-1-npoHujy-4-пинepи./vилj- -2-имидазолидинон, т. пл, 104-106 (из изопропанола); 1-13-(о-метоксифенокси)-2-оксип}.1онил -4-( 2-оксогексагидро-1-ниримидинил)-11инервдин, т. ил. 13О-133 ; т. пл. фумарата 1497-151 (из этанола-эфира); (о-аллилоксифеиокси)-2- Oкcипpoиил -4-(2-оксогексагидро-1-1Шримидинш1)-пиперидин, т.ии 122-125 ; т. 1Ш. фумарата 154-156. (из этанDJiiii-эфира); 1-|1- 3-( п-метоксифепокои)-2-оксипронил}4-пй1н- ридинил|-2-имидазолидинон, т. ил. 148-15О ; т. )ш, гидрохлорида Й09-211 ; (о-метоксифенокси)-2-oкcинpo шл -2,2,6,6-тетраметил - 4 -.пиперидил)- -имидазолидинон,-Т. нл, 197-198 -из нола), т. нл. гидрохлорида 211-213 (из изорропанола); 1.ф.(о-иропаргилоксифенокси)-2-оксипропи.У-4 нипервдил} 2-им11дазолидинон, т. пл. гидрохлорида 193-195 (из изопре г п/лшла); 1-|1-| 3-((2-метилтиоэтокси)-фенокси-2-okcHiipoHiiji|-4-пиперидил -2имидазолидино11, т.лл, фум.арата 165-167 , . Ф-ормула изо.б|)ётепия Способ получения производных, пипериди общей формулы . CR)rt пг . {. йНзйн-ен -где Я -одно- или двухкратно замещенны арилостаток, выбираемый из группы; фенил нафтил, тетрагвдронафтил, причем замести представляет собой низший алкокси, низши алкенилокси, низший апкинилокси, низший алкоксинизший алкокси, низший алкилтиони ший алкокси или фенилнизший алкокси . водород или низший алкил, гндроксильная группа, а61( - низший алкиленовый остаток, раэ деляюший оба атома азота двумя или трем атомами углерода, R;. НИЗШИЙ алкил, П - 1., . или их солей, отличающий-ся тем, что соединение общей формулы П в;о-йн,ш-(1н,. NОгдеС4е1,1./Н. И П yKCKiHiiные значения и Ti. озмачает а я листаток, замещенный гндроксилыюй группой, в сч ртвеах;твующсм случае другим alMCHrrnTt.- лем, подвергают взаиьшдсп ствпю с; саедние- нием обшрй формулы гдеТ, представлгсет собой низший аЛ- кил, низший алке1ит, низший алки)П1л, алкоксиннзший алкил, низший алклл ионнзщий алкил или фенилннзший алкил, Z- этерифишфованная в сложный эфир гидроксильная группа, например, этерифн шфованная галогеиводородной или ароматической сул14)оновой кислотой, и целевой продукт выде.шют в виде ас. новация или соли 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й-« с я тем, что процесс ведут с моталличес - кой солью, нап))имер натриещэй, соединении общей формулы 1 Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе: li Препаративная органическая химия, .-Л,, Химия, 1964, с. 344.
