(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ
1
Изобретение относится к,способу получения новых имидазолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения в ряду ими,цазола способ позволяет получать соединения со свойствами, которые обеспечивают им широкое применение.
Описывается получение соединений обшей формулы 1
-N
О.Ч
где С , - водород или низший алкил;
R --водород, низший Jлкил, окси- 1(низший алкил), (низший алкил)-окец-(низший алкил), (низший алкил)-сульфонил(низший алкил) или амино-(низший алкил);
R - кислород или сера; о
и, - водород, низший апкил, окси-
(низший алкил),(низший алкил)-окси(низ1ший алкил), амино-(низший алкил), аиил, например ацетил или формил, или заме- ;щенная в соответствующем случае 2-имидазолилгруппа.
Замешенная в соответствующем случае 2-имидаэолилгруппа в частности представляет собой группу
«N
10
-U ,
,
R
лл
где R равен и ,
равен
К - водород, низший алкил или нитро - b.
группа. Под низшими алкильными остатками
следует понимать остатки, имеющие до 7
атомов углерода, предпочтительно до 4
атомов углерода.
Низшим алкилом является, например, этил, н-пропил, изо-пропил, прямолинейный или разветвленный, св51заиный в Л1обом положении бутил, пентил, гексил, Гептил или пре/щочтительно метил. Окси-( низшим алкилом) является, например, один из указанных низших алкилов имеющий оксигруппу, например оксиметил, 2-окси-н-пропил, 3-окси н-проп1.л или 2-оксиэтил, причем могут быть и другие оксигруппы, например 2,3-диокси-н-пропил, Низшим алкокси-{ низшим алкилом) являотся, в частности, один из указанных низших алкилов, имеющий низшую алкокси группу, причем низшая алкильная часть имеет упомянутые значения, например 2- метоксн-н-пропил, 3-метокси н-пропил или 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил или метоксиметил. Низшим аЛкилсульфонил( низшим алки- лом) является, например, один из указанных низших алкилов, имеюш;ий сульфонилгруппу, где низшая алкильная часть имеет упомянутые значения, как метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, мзтилсульфонилэтил, пропилсульфонилметнл пропилсульфонилэтил, пропилсульфонилпропил или этилсульфонилэтил, в частности 2-этил- сульфонилэтил. Амино-(низшим алкилом) Rj является, например, один из указанных низших алкилов, имеюший аминогруппу, в частности третичную аминогруппу. Третичной аминогруппой является, напримир, (низший алкил)амино-, наприме диметиламино-, N-метил- N-этиламино-, диэтиламино-, ди -- н -пропиламино или ди-н -бут шаминогруппа, или низшая алкиленаминогруппа, причем низшая алкильная часть может быть прервана и гет«роатомами, такими как оксаалкилена- МИНО-, тиаалкиленамино- или азаалкиленаминогруппа, например, пирролидино, пипе- ридино, морфолино, тиоморфолино, 2,6-диметилтиоморфолино, пиперазино, W.-метил- пиперазино или N -( J3 -оксиэтил)-пипера- зино. Согласно этому амино-(низший алки например диь;етиламинометил, дизтиламинометил, 2-диметиламиноэтил, пирролидинометил, 2-пирролидиноэтил, 3-пирролидин пропил, пиперидиномй-ил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, тиоморфэлинометил, пипе разинометил, 2-пиперазиноэтил, N -ме- тилпиперазинометил, 3 - ( N -метилпиперазино)-пропил и ( -оксиэтил)-пипе- разинометил. Если в остатке it 4 2-имидазолилгрупп замешена амино - (низший алкил) группой в положении 1, то амино-(низший алкил) группа Rj имеет такие же значения, как и о может, кроме того, обозначать еще вторичную аминогруппу. Амино-{низший алкил)группа Л„ может также быть вторичной амино-(низший алкил)группой. Вторичные амино-(низший алкил)группы представляют собой, например, моно{низший алкия)-амино-(низший алкил) группы, как 2 - метиламиноэтил или 2этиламиноэтил. 2 , Во всех указанных остатках li, в амино-( низший адкил) группе аминогруппа отделена от имидазольного ядра минимум (и предпочтительно) двумя атомами уг лерода. Ацил - это, например, алканоил, в част- нести низший алканоил, как пропионил, бутирил или ацетил и формил. Низший алкилен - это разветвленный или, в частности, прямолинейный низший алкилен, например, с 2 - 4 атомами углерода в алкиленовой цепи, как 1,2-пропилен, 1,2-бутш1ен, 1,2-пентилен, 1,2гексилен, 2-метил-1,2-пропилен, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилен, 1,4бутилен или 1,2-этилен. Из всех соединений, описываемых формулой 1, наиболее предпочтительными являются 1-ацетил-2-оксо-3- {1-метил-5-нитроимидазолил-{ 2) -тетрагидроимидазол, 1-формил-2-оксо-3- 1-метил-5нитроимвдазолил-(2) -тетрагидроимидазол, 2-OKCo-3-f 1-метил-5-нитроимидазолил -(2) тетрагидрои иидазол, 1-ацетил-2тиоксо-3 - f 1 -метил-5-нитрои мид азо ли л(2)-тетрагидроимидазол и 1,3-ди- 1метил-5-нитроимидазолил-(2)}-2-оксотетрагидроимидазол, особенно 2-оксо-З 1-метил-5-нитроимидаоОлил( 2) -тетрагидроимидазол и 1,3-ди- -метил-5йитрбимидазолил-( 2) -2-оксотетрагидроимидазол. Согласно изобретению соединения формулы 1 получают путем взаимодействия тмидазола формулы 2 V-н OjN 8t где и - и . имеют указанные, знача- н ся и X - реакционно-способная оксигрупп а, ацилированная органической или нео{з- шической кислотой (в частност,. X обозн 1чает хлор, бром или йод), свободная или а верифицированная в простой эфир меркапт (группа и,ш оксигруппа, аммониевая
группа или сульфонилышя группа, с соединением формулы 3
HfcT/i-
где t „ и и имеют указанные эначеония.
Реакционно-способной этерифицирован- ной в сложный эфир оксигруппой X является, в частности, этерифицированная в сложный эфир сильной неорганической или органической кислотой (прежде всего галоидводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, далее серной или органической сульфоновой кислотой, например ароматической сульфоновой кислотой, в частности бенэолсульфоновой, -бром-бензолсульфоновой или К-толуолсульфоновой кислотами, или алифатической сулифойовой кислотой, такой как алкансульфоновая кислота, например метансульфоновой или этансульфоновой кислотами) гидроксильная группа. Так, X обозначает, в частности, хлор, бром или Чод,
Реакционно-способной этерифицированно в простой эфир оксигруппой является, в частности, этерифицированная в простой эфир ароматическим или алифатическим, прежде всего низшим алифатическим, спиртом гидроксильная группа, например замещенная в соответствующем случае феноксигрупна или алкоксигруппа, прежде всего низшая алкоксигруппа, особенно метокси- ии этоксй-группа.
Этерифицированной в простой эфир меркаптогруппой является, например, замешенная в соответствующем случае фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа или, в частности, низшая алкчлмеркаптогруппа, как этил- или метилмеркаптогруппа.
Аммониевой группой является, в частности, четвертичная аммониевая группа, прежде всего три-низшая алкиламмониевая группа, например триметил- или триэтиламмониевая группа или катион ароматического основания азота, например пиридиниевая или хинолиниегая группа.
Сульфонильной группой является Б ; частности, производная от органической . сульфоновой кислоты, например от ароматической сульфоновой кислоты сульфониль-г ная группа. Так, X, в частности, обозначает бензолсульфонил, -бромбензолсульфонил, и. -толуолсульфонил или метилсуль- фонил.
Взаимодействие соединений формул 2 и 3 осуществляют в среде органического растворителя (диметилформамида, днке:тилсульфоксида, ацетонитрала и т.д. в присутствии конденсационного средства основ - ного характера (окиси щелочтшх или и19лочно-замельных металлс, органические основания) или используют соединение формулы 3 в виде его IV -металлпроизводного. В качестве основания можно использовать избыток соединения формулы 3 в случае, .если йд не означает водород.
Соединение формулы 1 в соответствии с изобретением можно модифицировать, вводя новые или отщепляя имеющиеся заместители.
В зависимости от условий реакции и характера исходных веществ целевые продукты получают или в виде солей с органическими или неорганическими кислотами, или в свободном состоянии.
В зависимости от числа асймматри- ческих атомов углерода и выбора исходных веществ и режимов работы новые соединения получают в виде смесей рацематов, рацематов или оптических антиподов.
Пример 1.К суспензии 13,0 г;5О%-ного гидрида натрия в 150 мл ди Метилформамида прибавляют по каплям в течение 15 мин при перемешивании при 5О С раствор 37,0 г 1-ацетил-2имидазолидинона в ЙОО мл диме1илформамида. Затем прибавляют 59,3 г 1-метил-2-метилдульфонил-5-нитроимидазолав 25О мл диметилформамидй и перемешивают в течение Г часа при 1ОО С. После охлаждения фильтруют реакционную
смесь и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 5ОО мл этиленхлорида и встряхивают 5 рат соЮО мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают.
.Остаток хроматографируют на 1,5 кг сияикагеля. Элюируют хлороформом, собирая фракции от 75О до 1ООО мл. Фракции 13-33 объединяют и упаривают. Остаток растирают с 50 мл метанола, отсасывают на фильтре, промывают метанолом и сушат. После перекристаллизации из ЗО мл 2-этоксиэтанола получают 1-ацеТИЛ-2-ОКСО-3- 1-метил-5-нитроимидазЬлил-(2) -тетрагидроимидазол с т.пл. 157158 С.
Остающийся от хроматографии остаток растирают со 100 мл хлороформа, отсасывают на фильтре и перекристаллизовывают из 8О мл ацетонитрила. Получают
1,3-ди- -метил-5-нитроимидааолил-{ 2 j ,сотетрагидроимидаэоп; т.пл. 211212 С. Полученный при растирании в хлороформе маточный раствор упаривают и остаток хроматографируют. Из фракций 38-47 после перекристаллизации иэ 125 м ацетонитрила получают еще 1,3-ди- 1-метил-5-нитроимидазолил-{2 )1 -2-оксотет рагидроимидазол; т.пл. 21.1-212 С. Пример 2. 13,9 г 1-ацетип-2-оксо-3- 11-метил 5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидаэол в 300 мл 2 и. серной кислоты нагревают 1 час с обрат- ным холодильником. Охлаждают реакционную смесь льдом и прибавляют по порциям 60 мл Юн. раствора едкого натра. Щелочную реакционную смесь доводят до рН 4-5 при помощи ледяной уксусной кислоты. Вьжристаллизовавшийся желтый продукт отсасывают на фильтре, промывают водой и сушат. Получают 2-оксо-З11-метил-5-нитроими,аазолил-{2)) -тетратид1Х)имидазол; т.пл. 203-2О5 С (слабое разложение). Пример 3. К суспензии 9,6 г 50%-ного гидрида натрия в 120 мл диметнлформамида прибавляют по каплям в течение 1 часа при 50 С раствор 28,8 г 1-ацетилимидазолидин-2-тиона в 180 мл диметилформамида. Перемешивают реакционную смесь при 50 С в течение 1 часа и прибавляют по каплям раствор 41,0 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 180 мл диметилформамида в твчение 15 мин. Перемешивают еще в течение 1 часа при 100 . Реакционную cмe упаривают, остаток растворяют в 400 мл этиленхлорида .и встряхивают пять раз с 75 мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат сульфатом магния, филетруют и фильт рат упаривбцот. Остаток растирают с 6 О м метанола, отсасывают на фильтре и перек- ристаллизовывают из 15О мл, а потом из 1ОО мл ацетонитрила. После повторной перекристаллизации из 40 мл 2-метокси- этанола получают 1-ацетил-2-тиоксо-3 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол; т.пл. 183-184 С (с разложением) . П. р и м е р 4. К суспензии 2,4 г 5О%-ного гидрида натрия в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям за 20 мин при перемешивании при 5О С рас вор 4,3 г этиленмочевины в ВО мл диме тилформамида. Затем прибавляют 10,3 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола, растворенного в 40 мл дчметштформамида, и перемешивают еше в течение 1 . часа при 1ОО С. После охлаждения фильт руют реакционную смесь через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток рас воряют в 10О Мл этиленхлорица и встряхивают пять раз с 30 мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат безводным сулы{) магния, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции ,25 (хлороформ-метанол 9:1) объединяют и перекристаллизовывают из 4О мл ацетонитрила. Получают 1,3-ди-11-метил-5нитроимидазолил-( ) -2-оксотетрагидроимидазол; т.пл. 211-212 С., Пример 5,Ксуспензии 4,8г 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение ЗО мин при перемешивании при 5О С раствор 21,1 г 2-рксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2 )(-тетрагидроимидазола в 200 мл диметилформамида. Затем прибавляют 20,5 г 1-метил-2-метилсульфонил-Р-нитроимидазола, растворенного в 100 мл диметилформамида, и перемешивают еше в в течение 1 часа при 10О С. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 5ОО мл этиленхлорида и встряхивают пять раз со 1ОО мл воды. Экстракт этнленхлорида сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции cJJ,0,l (хлороформ-ацетон 4:1) объединяют и перекристаллизовывают из 95 мл ацетонитрила. Получают 1,3-ди-у.-метил- 5-нитроимидазолил-( 21/ -2-оксотетрагидроимидазол; т.пл. 211-212 С. Пример 6. 0,42 г 2-оксо-З.4l-мeтил-5-нитpoимидaзoлил-v( 2 )J -тетрагидроимидазола нагревают с 100 мл муравьиной кислоты и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 10 час с обратным холодильником. После этого упаривают реакционную смесь досуха,, а остаток сушат в течение ночи. Т1осле двукратной перекристаллизации из небольшого количества 2-этоксиэтанола получают 1-({)ормил-2-оксо-3- 1 -метил-5-нитроимидазолил-(2)j-тетрагидроимидазол; т.пл. 181182 . Пример 7. 1,5 г 2-оксо-З- 1к.етил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазола и 20 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 часа до кипения. После этого упаривают реакционную смесь досуха и остаток перекристаллизовывают из 12 мл изопропанола. Получают 1-пропионил-2-оксО-3- ll-метил-5-нитроимидазолил-(2 )1 Tei-рагидроимидазол; т.пл. 144-145°С, Аналогично предыдущим примерам можно получить 1-триметилаиетил-2-оксо 3
