Способ основан на известных в органическом синтезе реакциях нолучения производных хролюна, например конденсацией соответствующих производных ацетофенона.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II
R5
Л II
I
R,
Bg
где iRs, Re, R и Rs имеют вышеуказанные значения и
AI и А2 представляют пары групп -COCHsCOCOR и -ОМ или Н и -О-С (СООМ)СН-СООМ,
в которых R означает группу -ОМ или группу, образующую -ОМ в результате гидролиза, и М- атом водорода или щелочного металла,
подвергают циклизации и выделяют продукт или переводят его в соедииение формулы I или соединение формулы I переводят в его функциональное производное обычными приемами.
Циклизацию обычно проводят в присутствии кислоты в среде растворителя, инертного в условиях реакции, хотя ее можно ироводить и в основной или нейтральной среде.
Например, циклизацию проводят в присутствии соляной кислоты в этаноле.
Реакцию можно проводить при температуре 20-150°С. Предпочтительно группа -COR означает сложноэфирную группу, например R означает низшую алкоксигруппу.
Циклизацию можно осуществить путем обработки соответствующего соединения формулы II циклизующим агентом, например дегидратирующим, таким как хлорсульфоиовая, полифосфорная или серная кислота. Реакцию ироводят предпочтительно в безводной среде при температуре от О до 100°С. Циклизацию можно осуществить путем преобразования свободных карбоксильных групп соединения формулы II в галоидацильные группы, которые затем подвергают внутримолекулярной реакции по Фриделю-Крафтсу.
Функциональными производными соединения формулы I являются соли, сложные эфиры и амиды. Солями являются соли аммония, щелочных металлов, например натрия, калия, лития, щелочноземельных металлов, например кальция или магния, а также соли органических оснований, наиример низщих алкиламинов, таких как метиламин или этиламин, замещенных низших алкиламинов, например оксизамещенных алкиламинов, или соли простых моноциклических азотсодержащих или гетероциклических соед1Шений, например пиперидина или морфолина. Эфирами являются эфиры низщих алкилов, эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например ди- низший алкиламинозамещенных алканолов, и ацилоксиалкиловые эфиры, например низший ацилиизший алкиловый эфир, или диэфир, получепный из диоксисоединения, например, ди(оксипиз1иий алкил)эфир.
В прпмерах, приведенных ниже, описаны способы получения как целевых продуктов и их фуикциональных производных, так и исходных продуктов.
Пример.8- Аллил - 5- (2-оксипропокси) 4-оксо - 4Н - 1 - беизопиран - 2 - карбоновая кпслота.
А. 3-Аллил - 2 - окси-6- (2-оксипропокси)ацетофенон.
Смесь 58 вес. ч. 3-аллил-2,6-диоксиацетофенона, 22,5 вес. ч. окиси пропилена и 0,25 вес. ч. 40%-ного водного раствора гидроокиси бензилтриметиламмония в 70 вес. ч. диоксана нагревают в закрытом сосуде при 100°С в течение
20 час. Смесь охлаждают, сосуд открывают и выпаривают диоксап. В результате перегонки остаточного масла получают 33 вес. ч. 3-аллил-2 - окси - 6 - (2 - оксипропокси)-ацетофенона с температурой кипения 158-168°С при
давлении 0,5-1,0 мм рт. ст. и температурой плавления 45-51°С.
Найдено, %: С 67,1; Н 7,20.
Cl4Hi8O4.
Вычислено, %: С 67,2; Н 7,20.
Б. Раствор 50 частей 3-аллил-2-окси-6-(2оксипропокси) - ацетофенона в 75 частях диэтилоксалата добавляют к перемешиваемому раствору этилата натрия, полученному при растворении 18,5 частей натрия в 320 частях
этанола. Полученную смесь иеремешивают и нагревают в паровой бане в течение 3,5 час, затем большую часть этанола выпаривают, остаток разбавляют 1000 частями воды и промывают эфиром. Водный раствор подкисляют
концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют 3 порциями по 250 частей хлороформа. После выпаривания хлороформного, экстракта остаток кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут с 320 частями
этанола и 5 частями концентрированной соляной кислоты. Смесь выпаривают и остаток перемешивают с 60 частями эфира до образования твердого осадка, который отфильтровывают, растворяют в растворе бикарбоната
и снова осаждают после подкислеиия. Сырой продукт сущат, затем растворяют в смеси 9: 1 эфира с бензином (т. кип. 40-60°С), из которой путем тщательного выпаривания получают 7,4 части полугидрата 8-аллил-5-(2-оксипропокси)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2 - карбоновой
кислоты с температурой плавления 75-80°С.
Найдено, %: С 60,9; Н 5,46 (мол. вес 340).
С1бН,бОб-1/2Н20.
Вычислено, %: С 61,3; Н 5,43. Мол. вес 304.
В. Натриевая соль 8-аллил-5-(2 - оксипропокси)-4 - оксо - 4Н - 1-бецзопиран-2-карбоцовой кислоты. Готовят раствор 1,7 части полугидрата 8-аллил-5-(2 - оксипропокси) - 4 - оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и
0,42 части бикарбоната натрия в 25 частях
воды. Полученный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают 1,8 части натриевой соли 8 - аллил - 5 - (2-оксиироиоксн) - 4 - оксо - 4Н-1-беизоииран-2 - карбоновой кислоты.
Пример 2. 6,8 - Ди-т/ ег.-бутил - 4 - оксо4Н-1-бензоииран - 2 - карбоновая кислота.
А. 6,8-Д,и-трет. - бутил-4-оксо - 4Н-1-бензопиран-2-карбоиовая кислота. Смесь 5 частей 2,4-ди-г;7ег. - бутилфенола, 3,55 части диметилового эфира ацетиленднкарбоиовой кислоты и четырех каиель гидроокиси беизилтриметиламмония нагревают в паровой баие в течение 20 мин. Образовавшийся диметиловый эфир 2,4 - ди - трет. - бутилфеиоксифумаровой кислоты подвергают гидролизу нагреванием с 2,8 частями едкого натра в 15 об. ч. воды и 8 об. ч. метанола. Гидролиз завершается, когда получают один слой. Метанол выпаривают, раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Сырую 2,4 - ди - трет. - бутилфеноксифумаровую кнслоту выделяют в виде масла и экстрагируют эфиром. Эту кислоту очищают экстракцией раствором бикарбоната натрия, предварительно иромытого эфиром. В результате иодкислеиия раствора бикарбоната натрия получают очищенную фумаровую кислоту, которую снова экстрагируют эфиром. Высушенные эфирные экстракты выпаривают до получения фумаровой кислоты в виде масла.
Ди - грет.-бутилфеноксифумаровую кислоту циклизуют осторожным добавлением 11 об. ч. хлорсульфоновой кислоты при 5°С. Смесь выдерживают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем выливают на воду. Отвержденный продукт хорошо промывают петролейным эфиром (т. кип. 40-60°С), затем кристаллизуют из водного этанола и нолучают 2,8 части 6,8-ди-трег.-бутил-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты с температурой плавления 230-232°С.
Найдено, %: С 71,4; Н 7,42.
Cl8H2204.
Вычислено, %: С 71,5; Н 7,33.
Б. Натриевая соль 6,8-ди-г/7ег. - бутил-4-окСО-4Н-1 - бензониран - 2 - карбоновой кислоты. К 5,5 части 6,8-ди-грег. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензопиран - 2 - карбоновой кислоты добавляют 1,4 части бикарбоната натрия в 150 об. ч. воды. Смесь слабо нагревают на паровой бане до тех пор, пока почти вся кислота не растворится. Нейтральный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают натриевую соль 6,8-ди-грег. - бутил - 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Пример. 3.
А. Пиперидиновая соль 6,8 - ди - трет. - буТИЛ-4-ОКСО-4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты. Раствор 5,0 частей 6,8-ди-г/7(т.-буТИЛ-4-ОКСО - 4Н - 1 - бензониран - 2 - карбоновой кислоты в 1,7 части пииеридина и 50 частях воды фильтруют и сушат вымораживанием. Полученный бледно-желтый порошок промывают горячим цетролейным эфиром
(т. кип. 60-80°С) и получают 5,6 части ииперидиновой соли 6,8-ди - трет. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензониран - 2 - карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка с температурой плавления (с разложением) 191-194°С. Найдено, %: С 71,5; Н 8,65; N 3,57.
C23H33NO4.
Вычислено, %: С 71,29; Н 8,58; N 3,61. Результат спектрального анализа. ЯМР показывает 3 - нротон бензониранового кольца в виде синглета нри 3,23 т, а широкие сигналы при 7,05 т и 8,69 т были отнесены за счет нротонов пиперидинового кольца (растворитель - окись дейтерия).
Б. Этиламиновая соль 6,8 - ди - трет. - бутил - 4 - оксо - 4Н - 1 - бензопираи - 2 - карбоновой кислоты. 5,0 частей 6,8-дн-т/ ег.бутил - 4 - оксо - 4Н - 1 - бензопиран - 2-карбоновой кислоты добавляют к смеси 1,5 части
70%-ного водного этиламина а 50 частей воды. Образовавшийся бледно-желтый раствор фильтруют и сушат выморал нваннем. Полученное в результате твердое вещество иромывают эфиро.м и нолучают 5,3 части этиламнновой соли 6,8 - ди - трет. - бутил - 4 - оксо4Н-1-бензопнран - 2 - карбоновой кнслоты в внде бесцветного иорошка с температурой нлавления (с разложением) 205-206°С. Найдено, %: С 69,2; Н 8,72; N 3,74.
C9oH29NO4.
Вычислено, %: С 69,13; Н 8,41; N 4,03.
Результат сиектрального анализа. 3 - иротои бензониранового кольца для ЯМР синглет нри 3,20 т, а групиа N-этил дает квартет ири 7,00 т и триплет ири 8,80 г (растворитель- окись дейтерия).
Пример 4. 6 - Аллил - 5 - окси - 4 - оксо4Н-1-бензопираи - 2 - карбоновая кнслота.
А. 2 - Аллнлокси - 6-оксиацетофенон. Смесь 15,2 части 2,6 - диоксиацетофеиона, 12,1 части аллилбромнда и 13,8 части карбоната калия в 100 частях ацетона перемешивают и кипятят с обратны.м холодильииком в течение
7 час. Ацетон выпаривают и добавляют воду, разбавленную соляную кислоту и эфир. Эфирный слой отделяют, сушат и выпаривают до иолучення желтого масла. Это масло нерегоняют Н собирают фракцию, книяшую ири темиературе 128-132°С нри давлении 0,15 мм рт. ст.
Хроматография тонкого слоя ноказывает, что образуется смесь продукта и исходиого материала. Смесь иодвергают хроматографии
на окиси алюминня с применеинем эфира в качестве вымывающей среды. После выпаривания эфнра нолучают желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из нетролейного эфира. Получают 10,0 частей 2 - аллилокси-6окснацетофенона в виде желтых игольчатых кристаллов с температурой нлавления 45,5- 46 5°С
Найдено, %: С 68,4; Н 5,95. CnHj Os.
Вычнслено, %: С 68,73; Н 6,29.
19
3 - этил - 6 - тетрагидрофурфурилокси - 2-оксиацетофенона в виде оранжевого масла.
Б. 3,5 - Диаллил - 2-оксиацетофенон. Смесь 57,5 частей 2 - аллилокси - 3 - аллилацетофенона и 45 частей диэтиланилниа нагревают в песчаной бане в течение 4 часов при температуре 220°С. После охлаждепия реакционную смесь переносят в избыток разбавленной соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт выпаривают и получают красное масло, перегонка которого под вакуумом дает 54 части 3,5 - диаллил - 2 - окси.ацетофенона с температурой кипения 100- 120°С при давлении 1,2 мм рт. ст.
Пример 21. Гидрохлорид 2 - диметил:амииопроп - 2 - илового эфира 8 - аллил-5-(3метил - н - бутокси)-4-оксо-4Н-1 - бепзопирап2 - карбоновой кислоты.
К суспензии 6,76 частей натриевой солп 8 - аллил - 5 - (3 - метил-н-бутокси) - 4 - оксо4П-1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты в 200 частях сухого бензола добавляют 5,42 части 2 - хлор - 2 - диметиламинометилпропана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают до получения масла, которое растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор фильтруют и выпаривают до получеиия масла, которое затем выдерживают при температуре 100°С иод вакуумом в течеиие 6 часов. После растворения масла в эфире к нему добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода. Получеиный твердый продукт представляет собой 4 части гидрата гндрохлорида 2-диметиламинометилпрои - 2 - илового эфира 8 - аллнл - 5-(3-метил-н-бутокси)-4-оксо - 4П - 1 - бензопираи-2карбоновой кислоты. После иромывки эфпром н кристаллизации из бензола продукт представляет собой белое твердое вещество с точкой плавления 183-184°С.
Пайдеио, %: С 61,75; Н 8,04; N 2,82.
C24H34C1N05-H20.
Вычислено, %: С 61,4; П 7,67; N 2,98.
Пример 22. 6,8 - Ди - трет - бутил-4-окСО-4Н-1 - беизопирап - 2 - карбоиовая кислота.
Раствор 2,72 частей 6,8 - ди - трет - бутил2-метил-4-оксо - 4Н - 1 - беизопирана и 4,44 части двуокиси селена в смеси 60 частей воды и 250 частей диоксана нагревают при незначительиой дефлегмации в течеиие 12 час. После охлаждения раствор фильтруют и выпаривают растворитель. Полученный остаток растворяют в 250 объемных частях хлороформа и этот раствор экстрагируют тремя порциями (по 100 частей каждая) раствора, содержащего 5 частей бикарбоната натрия в 100 частях воды. Промывную жидкость от всех промывок соединяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образующийся твердый продукт кристаллизуют из водного этанола и получают 6,8 - ди - третбутил - 4 - оксо - 4Н-1 - бензопиран - 2 - кар512709
512709
20
боновую кислоту с точкой плавления 230- 232°С.
П р и м ер 23. 6,8 - Диэтил - 5 - окси-4-оксо4Н-1 - бензоииран - 2 - карбоновая кислота. Смесь 43,2 частей 3,5-диэтил - 2,6 - диоксиацетофенона, 30 частей метилйодида, 15,2 частей безводного карбоната калия и 300 частей ацетона нагревают с обратным холодильником в течение двух дней. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и летучие компоненты фильтрата удаляют выпариванием. Хромотография остатка на силикагеле, при извлечении смесями 4:1 и 2 : 1 легкого бензина с эфиром дает 32 части 3,5-диэтил - 2 - окси - 6 - метоксиацетофенона в виде масла.
Результаты снектрального анализа. Молекулярный вес 222 (определен масс-спектроскопией). Для CisHisOs молекулярный вес
222.
Б. 6,8 - Диэтил - 5 - метокси-4-ОКСО-4Н-1бензоппран - 2 - карбоновая кислота. Раствор 13,8 частей натрия в 300 частях этанола добавляют при перемешивании к раствору
32 частей 3,5 - диэтил - 2 - окси - 6 - метоксиацетофенона П 99 частей диэтилоксалата в 300 частях эфира. Реакционную смесь перемешивают ири комнатной температуре в течение 2 П 1/2 час и затем выливают в перемешиваемую смесь 100 частей хлороформа, 300 частей воды и 60 частей концентрированной соляной кислоты. Хлороформный слой отделяют н растворитель удаляют выпариванпем. Полученное масло кипятят с обратным холодильннком с 95% раствором этанола, содержащим концентрированную серную кислоту, в течение четырех часов. После выпаривания этанола нолучают остаток, который в течение одного часа кипятят с обратным холодильником с избытком раствора бикарбоната натрия. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают, полученный остаток растирают с легким бензином. Получают 17,6 части 6,8 - дпэтил - 5 - метокси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоновой кислоты с точкой плавления 199-200°С (после кристаллизации из смесн хлороформа с легким бензином).
Найдено, %: С 64,4; Н 5,9.
CisHieOs.
Вычислено, %: С 65,2; Н 5,8.
Результат спектрального анализа.
Молекулярный вес 276 (определен массспектроскопией). Для CjeHieOs молекулярный вес 276.
Б. 6,8 - Диэтил - 5 - окси - 4-оксо-4Н-1-бензониран - 2 - карбоновая кислота. Смесь 5 частей 6,8 - диэтил - 5 - метокси - 4-оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоновой кислоты и 130 частей 48%-ной водной бромнстоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение семи часов. Реакционную смесь
охлаждают н добавляют избыток раствора
21
бикарбоната натрия. Раствор подкисляют концентрированной соля1 ой кислотой н экстрагируют хлороформом. Остаток носле выпаривания хлороформа растирают с легким бензином и получают 2,3 части 6,8 - диэтил-5окси - 4 - оксо - 4Н - 1 -бензопиран-2-карбовой кислоты с точкой плавления 218-220°С (носле кристаллизации из этанола). Найдено, %: С 63,8; Н 5,6.
Ci4Hi405.
Вычислено %: С 64,1; Н 5,3.
Результат спектрального анализа. Молекулярный вес 262 (определенный масс-спектроскопией). Для СиНиОз молекулярный вес 262.
Пример 24. 5-(/г-гексилокси) - 4 - оксо4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоиовая кислота.
Смесь 23,4 частей 5 - окси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоксилата, 200 частей я-гексилйодида, 11,65 частей безводного карбоната калия и 500 частей ацетона нагревают с орошением в течение 13 дней. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и ацетон удаляют из фильтрата вакуумной отгонкой, остаток растворяют в хлороформе, хлороформный экстракт промывают холодным 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, затем водой и подвергают выпариванию.
Маслянистый остаток нагревают с орошением вместе с водным раствором бикарбоната натрия в течение 2 час. После охлаждения раствор экстрагируют хлороформом и отделяют водный слой. Водную фазу подкисляют 2-н соляной кислотой и смесь экстрагируют хлороформом. После выпаривания хлороформа получают 5-(п-гексилокси) - 4 - оксо-4Н1-бензопиран-2 - карбоновую кислоту с т. пл. 156,5-157,5°С.
Формула изобретения
1. Способ получения производных бензонирана формулы I
соон
где Rs - атом водорода, оксигрунна или группа -ORs,
Rs - прямая или разветвленная насьвденная или ненасыщенная с этиленовой связью углеводородная группа, которая может быть замещена оксигрунпой или пяти- или шестичленным кислородсодержащим гетероциклическим кольцом, нричем Rs вместе с другими заместителями содержит 3-8 атомов углерода;
Re - атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, лли фенил;
Rr - атом водорода или (низшая алкокси)низшая алкоксигруппа;
22
RS - атом водорода,
алкил с 1-6 aтoмa Ii с 2-6 атомами углеуглерода или алкеннл рода; причем:
Rg не означает пропил,
когда RS - оксинропоксигруппа;
Re не означает этил, когда R5-6yT-3-eHOKCHгруппа;
два или три из радикалов Rs, Re, R и Rs не означают атом водорода за нсключеннем тех случаев, когда а) Rg - алкнл или алкенил с прямой цепью с 5-7 атомами углерода или алкил алкенил с разветвленной ценью с 6-8 атомами углерода, или б) Re - фенил, радикалы Re, Ry и Rs, или один или два из них, не означают атом водорода;
Re и Rg оба - этил или оба - вторичный бутил, когда RS не означает атом водорода;
Re - алкил с 4-6 атомами углерода, когда R - (низшая алкокси)-низи1ая алкоксигруппа;
хотя бы один из радикалов Re и Rs содержит два или более атомов углерода, когда RS - атом водорода или оксигрунпа;
или их функциональных производных, отличающийся тем, что соединеиие формулы П
П
30
где RS, Re, R и Rs имеют выщеуказанные значения и AI и А2 представляют нары групп -COCHaCOCOR и -ОМ или -Н и -О-С (СООМ)СН-СООМ, в которых R озиачает группу -ОМ или группу, образующую -ОМ в реззльтате гидролиза и М - атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации и выделяют продукт или переводят его в соединение формулы I, или соединение формулы I переводят в его функциональное производное обычными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии кислоты в растворителе, инертном в условиях реакции.
3. Способ по п. 1 отличающийся тем, что циклизацию ироводят в присутствии обезвоживающего агента в безводной среде. Приорнтет по признакам:
23.08.70:
RS - атом водорода нли окси-, оксипророкси- или 3-метил-н-бутокси-групна;
Re - атом водорода или алкил или алкеиил с 2-6 атомами углерода;
R - атом водорода или (низшая алкокси)иизшая алкоксигрзппа;
RS - атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода, кроме н-пропила;
причем Rs - алкенил, когда Rs - оксипропоксигруппа, и два или три из радикалов Rs,
Ry, R и Rs не означают атом водорода, за ис23
ключением случая, когда Rs - 3-метнл-н-бутоксигруппа.
11.12.70:
Кб - алкокснгрупла с разветвленной цепью с 5-8 атомамн углерода или тетрагидрофурфурилоксигруппа;
Re - атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода;
R - атом водорода или (низшая алкокси)низшая алкоксигрупиа;
Rs-атом водорода или алкил или алкенил с 2-6 атомами углерода, кроме м-проиила;
причем два или три из радикалов Rs, Re, R и RS не означают атом водорода, за исключен.ием случая, когда Rs - алкоксигрупна с разветвленной цепью с 5-8 атомами углерода, то один, два или три из Rs, Re, R и Rs могут не означать атом водорода;
Rs и RS - этил, когда Rs - оксигруппа;
03.06.71:
RS - атом водорода, оксигруппа или группа -ORs,
где Rs - прямая или разветвленная насыщенная или ненасыщенная с этиленовой связью углеводородная группа с 3-8 атомами углерода, незамещенная или замещенная оксигрунпой илн пяти- или шести-членным кислородсодержащим гетероциклическим кольцом;
24
Re - атом водорода, алкил с 1-б атомами углерода илн алкенил с 2-6 атомамн углерода;
R - атом водорода илн (ннзщая алкокси)низщая алкокснгрунпа;
RS - атом водорода, алкил с 1-6 атомамн углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;
причем RS - не может означать этил, когда RS - бут-3-еноксигруппа;
RS - алкенил, когда Rs - окснпроноксигруппа; два или три из радикалов Rs, Re, R и RS не означают атом водорода, за исключением случая, когда Rs - алкил или алкеннл с прямой цепью с 5-8 атомами углерода или алкенил с разветвленной цепью с 6-8 атомами углерода, то радикалы Re, R н Rs, или один илн два из них, не означают атом водорода;
Re и RS оба - этнл нли оба - вторичный бутил, когда радикал Rs не озиачает атом водорода;
Re - алкил с 4-6 атомами углерода, когда Ry-(низщая алкокси)-ннзщая алкоксигрунпа;
хотя бы один из радикалов Re и Rs содержит два нли более атомов углерода, когда Rs - атом водорода или оксигрунна.
Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректоры Л. Котова и О. Тюрина
Заказ 2540/4Изд. № 1808Тираж 575Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Date : 03/08/2001
Number of pages : 4
Previous document : SU 512709
Next document : SU 512711
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
(61) Дополнительный к патенту -
(22)Заявлено 17.10.74 (21) 1959356/ /2067161/23-4
(23)Приоритет 19.09.73 (32) - Опубликовано 30.04.76. Бюллетень № 16
Дата опубликования описания 08.12.76
(72) Автор
изобретения
(71) Заявитель
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБ1Х 4Н-БЕНЗО 4,5 ЦИКЛОГЕПТА 1,2-Ь ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Настоящее изобретение относится к способу получения не описанных в литературе гетероци1клических соединений формулы I
512710
(И)
лгз;;-: .r,;:, J I учгЬ ;з :.-----:, .:
,
ЦР k, - , ,-. ,-...„- .. 1 -.
(51) М.Кл.2 С 07D 333/10
(53) УДК 547.732.07 (088.8)
Иностранец Жан-Мишель Бастьян
(Швейцария)
Иностранная фирма «Сандос АГ (Швейцария)
Известен способ получения гетероциклических соединений общей формулы
где RI - атом 1водорода илй хлора в положении 6 ИЛИ 7 кольца;15
R2 - низший алкил;
Rs-атом водорода или низший аЛКИл;
А - этиленовая или еиниленовая группа, а та:кже их солей.
Полученные соединения общей формулы I 20 и их солИ с кислотами являются фармакологически активными соединениями.
10
Га
где RI и R2 - Н, алкил,
дегидратацией соедине1шй формулы
- -- ч-х- CH,-li,
г й III
о
где RI, R:; И А имеют указанные выше для этих символов значения, с соединением Грииьяра формулы IV
ХМдЧ
TNT где RI и Кг имеют указанные выще значения, в ПрИсутствиИ кислых катализаторов в Среде углеродного растворителя при невысоких температурах с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пснользование Q указанной реакции еоедииени общей формулы П CHj-R, где RI, Ra, R:j и А имеют значения формулы I, позволяет получить соединения формулы I. Согласно изобретению опиеывается способ получен и я гетер оци кл ических соедин ен и и формулы I или их аддитиВНых солей, заключающийся в том, что соединение формулы II подвергают дегидратации известным Способом с последующпм выделением целевого продукта В свободном виде или в виде соли о б ы чи ы МИ пр и е м а м и. В Качестве водоотиимающего средства ноиользуют .мцнеральные или сильные органические кислоты, .нзПример Смесь концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, три фторук-су сную кислоту, бензолсульфокислоту, или ангидриды, или галогенангндриды кислот, например ангидрид уксусной кислоты или хлористый тионил. Для получения гетероциклических соединений общей формулы I процесс целесообразно проводить при температурах от О до 100°С, в среде органического растворителя, инертного в условиях проведения процесса. В предложеином способе получаемые свооодные основания могут быть .переведены в их аддитивные соли е кислотами или из аддитИВИых Солей с кислотами могут быть выделены свободные основания. Гетероциклические соединения указанной общей формулы II можно получить путем йзаимодействия кетона формулы III где R2 имеет указанное выше значение, и затем полученный комилекс лодзерлнуть гидролизу с последующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс целесообразно проводить -в среде органического растворителя, пригодиого для осуществления реакции Гриньяра, например иростые зфиры, диэтиловый или тетрагидрофуран. Гидролиз образующегося па промежуточной стадии металлоорганического комплексного еоедппепия может быть осуществлеп 1:звеетпымп способами, папример посредством обработки водным раствором хлористого аммония. Соединения формулы III можно ло.тучить например путем воестановлеиия соединения формулы V где RI, Rs и А имеют вышеуказаиные для этих символов значения. В качестве восстанавливающих реагентов целесообразно использовать SnCU «ли CuCl в кислой среде, например в присутствии соляной КИСЛОТЫ. Процесс целесообразио проводить в среде органического растворителя, инертного в условиях проведения реакции, предпочтительно, способцого смешиваться с водой, Например диаксан или этиловый спирт, причем -предпочтительной температурой процесса является температура от Комнатной до 80°С. Соответствующие формуле V соединения МОЖ1НО получать хлоралкилированнем соединений формулы VI /. А S к,Х ,Nx х где RI и А имеют указанные выше для этих символов ЗНачения, нутем взаимодействия СОединения формулы VI с альдегидом формглы VII
Кз-СНО,VII
где Кз имеет вышеуказанные для этого символа значения, или его полимерного соединения в кислом растворе, например в водном растворе соляной кислоты «ли в уксусной кислоте, при пропускании в реакционную смесь газообразного хлористого водорода или в колцентрированном растворе соляной кислоты при температурах примерно от -20 до +80°С, предпочтительно от -10 до +15°С,
03течение примерно 2-70 час, предпочтительно 8-12 час.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. 9,10-Дегидро-2-метил-4-(1-метил -4-пиперидил-иден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен.
Смесь 5,0 г 9,10-дегидро-2-метил-1-(1-метил4- ниперидил) -5Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола с 20 мл концентрированной соляной кислоты в 60 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 2 час, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют 200 мл воды, -подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт нромывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают 9,10-дег1Идро-2-метил-4-(метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен с температурой плавления 119-121°С.
Исходные соединения могут быть нолучены следующим образом.
A.Смесь 100 г 9,10-дегидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-она с 57мл 40%-ного раствора фор.мальдегида в 700 мл концентрированной соляной кислоты при температуре 10-15°С насыщают с перемешиванием в течение 8 час хлористым водородом, после чего выдерживают в течение 14-18 час при комнатной температуре, затем выливают в 2,5 л ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт -сушат, упаривают, остаток перекрИСталлизовывают из эфнра и получают 2-хлорметил -9,10-дегидро-4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофбн-4-он с температурой плавления 82-83°С.
B.К смеси 75 г хлористого олова (SnCb) в 400 мл диоа -сапа с 200 мл ivonnenTpHpOBaHной соляной КИСЛОТЫ, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 25 г вышеполученного продукта в 250 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 час при -комнатной температуре, затем еще 10 мин при , после чего охлаждают, разбавляют водой -и экстрагируют диэтиловым эфиром. ЭКСтра-кт -про 1ывают водой, сушат, упаривают и получают в остатке маслообразный нродукт 9,10-дегидро-2-метил-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он с температуро- ; 1иттеппя 200-21о°С при 1-2 мм рт. ст. С. К 1,9 г а-.тнвированиого подом магния в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют небольшое количество этиленбромида, после чего при юшении тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 10,0 г 4-хлор-1метилпнперидина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь кипятят Б течспне 1,5 час, охлаждают до 20-25°С
и прибавляют по каплям в течение 30 мин 9.,5 г 9ЛО-дегпдро-2-метил-4Н-бензо 4,5 циклогепта к2-Ь1Т офсн-4-она в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной
температуре и 30 мин кипятят. После охлаждения выливают в 250 мл 20%-кого раствора хлористого амдюния, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Получают в виде остатка
неочищенный 9,10-дегидро-2-метил-4-(1-метил4- пиперидил)- 4Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь ТИОФСП-4-ОЛ.
При м ер 2. 2-Зтил-4-(1 -п-бутил-4-пиперндилиде«)-9,10- дигндро- 4П-бепзо 4,5 циклогепта|1,2-Ь тиофен.
/ налог;1Ч 1о примеру 1 из 5,5 г 2-этил-4(1-н-бутил-4-нинерндил)- 9ЛО-дигидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл концентрировапмой соляной кислоты получают 2-этил-4(1:-бутил-4-пипернд11Лидо11)- 9,10- днгидро-4Нбепзо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен.
Найдено,
С 79,0; И 8,4; N 3,9; S 8,7.
Вычислено, %: С 79,0; П 8,5; N 3,8; S 8,7. Исходные соединения могут быть получены следующим образом.
A.2-(1-Хлорэтил)-9,10- дигидро- 4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-онполучают аналогично описанному в примере 1 А из
20 г 9,10-дигидро-4Н-бе 13о 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-она, 4,0 г парацетальдегида, 120 мл концентрированной соляной кислоты и хлористого водорода. Продукт неустойчив и его используют в последующ1 х стадиях без
дополнительной очисткн.
B.2-Этил-9,10-д; гидро-4П - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В. Те:,псратура кипения 195-210°С (1-2 м-м рт. ст.).
С. 2-Этил - 4-(1-н-бутил-4-пиперидил)-9,10дигидро- 4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен4-ол получают аналогично примеру 1 С из 1,5 г активированного магния, 10,8 г 1-н-бутил-4-хлорпиперид1 на и 5,6 г 2-этил-9,10-дигидро- 4Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен4-он а.
П р и м е р 3. 2-Мстил-4- (1 -метил-4-пиперид))-4Н-бензо 4,5 ц;1Клогента 1,2-Ь тиофен.
Аналогично примеру 1, з 5,0 г 2-метил-4(1-мет гл-4-пиперпдил)-4П- бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 мл ледяной уксусHOi кислоты и 20 м, концентр фопанной соляно 1 кислоты получают указа;;ное в заголовке сосдипснпе, которое в виде солянокислой соли перекристаллизовьивают из смеси метилового Оиирта и этилового опирта. Вычислено, %: С 69,9; Н 6,4; С1 10,3; S 9,3. Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; С1 10,1; S 9,3. Исходные соединения могут быть получены следующим образом. A.2-Хлорметил - 4Н - бензо 4,5 циклогбпта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 А, из 4Н-беизо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-OTia. Температура пла вления 162- 164°С (из смеси метилового и этилового спирта). B.2-Метил - 4Н - бензо 4,5 ци1Клогепта 1,2-Ь тиофен-4-он .получают аналогично примеру 1 В. Температура плавления 112-115°С (из гексана). C.2-Метил - 4-(I-метил - 4-п-И|Перидил)-4Нбензо 4,5 ци Клогепта 1,2-Ь тиофе Н-4-ол получают аналогично примеру 1 С. Пример 4. 6-Хлор-2-метил-4-(1-адетил-4пиперидилидон) - 4Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен. Аналогично вышеописанному примеру 1, из 5,0 г 6-хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пИ|Перидил)4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-ола в 60 :мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл концентрироваиной соля-ной «ислоты получают указанное в заголовке 1соединение. Его гидрофумарат имеет температуру плавления 221- 225°С (из смеси метилового и изопропилового спирта). Исходные соединения могут быть получены следующим образом. А. Смесь 50 г 6-хлор-4Н-бензо 4,5 циклогбпта-,2-Ь тиофвн-4-она и 6,1 г параформальдегида в 85 мл 1концентрирова«ной соляной кислоты, 56 1МЛ ледяной уксусной кислоты и 39 мл 85%-ной фосфорной «ислоты, перемешивают в течение 6 час при температуре 80°С. Затем выливают в 1 л воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, после чего отгоняют растворитель. Получают в виде остатка 6-хлор-2-хлорметил-4Нбензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он с тем1пературой плавления 175-177°С (из бензола). B.6-Хлор - 2-метил-4Н-ббнзо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В с температурой плавления 155- 157°С. C.6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пиперидил)4Н-бензо 4,5 циклогвпта 1,2-Ь тиофен-4-ол получают аналогично-примеру 1 С. Формула изобретения 1. Способ получения производных 4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофена общей формулы I где RI - атом водорода или хлора в положении 6 или 7 кольца; Ra - низший ал1кил; Rs - атом водорода или низший алкил; А - этил&новая или виниленовая группы, или их солей, отличающийся тем, что соединения формулы И ще RI, Ra, Rs и А имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли обычными приемами.
