1
Изобретение относится к сйособу получения новых производных триптамина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Использование известной в органической химии реакции взаимодействия кетонов с аминами в присутствии муравьиной кислоты применительно к производным индолилацетона дало возможность получить новые производные триптамина, а также их соли, обладающие высокой физиологической активностью.
Предложенный способ получения производных триптамина общей формулы (I)
сн,ен--ы
,
в.
к,
№4
или 6 атомов, который может иметь Другой гетероатом;
Rs - водород, фтор, хлор или метоксигруппа;
или их солей заключается в том, что производное индолилацетона общей формулы (II)
S -f IpCRzCOCHj
члЛ/
10
где Ri, R2, Rs имеют вышеуказанные значения;
подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III)
/R: ,/
ш
.
ля, например спирта, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.
Пример 1. а. 5-Хлор-З-формилиндол.
18,5 г (0,12 моль) хлорокиси фосфора добавляют при 5°С к 75 мл сухого диметилформамида. Затем добавляют при 5°С 15,15 г (0,1 моль) 5-хлор-индола, растворенного в 30 мл сухого диметилформамида. Перемешивают 30 мин при 20°С, затем 30 мин при 40°С. Потом быстро добавляют 240 мл воды, затем 72 мл 40%-ного натрия. Полученный желтый раствор выдерживают 1 час при 40-45°С. Образованный осадок обезвоживают после 1 час 30 мин перемешивания при комнатной температуре и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 13,1 г 5 - хлор - 3 - формилиндола (74,5%), т. плавления 214-216°С.
б.5-Хлор-З- (2-нитро-1 -Пропилен-ил) -индол.
12,9 г 5-хлор-З-формилиндола и 1,3 г ацетата аммония суспендируют в 26 мл нитроэтана и кипятят 1 час. После полного растворения наблюдают схватывание оранжевых кристаллов. Производят охлаждение и обезвоживают после разбавления изопропиловым эфиром. Затем производят перекристаллизацию из этилового спирта (96%). Получают 13,9 г (92%) 5-хлор-3-(2-нитро-1пропилен-ил)-индол, т. плавления 203°С (с разложением).
в.5-Хлор-З- (2-оксо-пропил) -индол. Доводят до кипения смесь из 104 г 5-хлор3-(2-нитро-1-пропилен-ил)-индола, 115 г железа в порошке и 6 г хлорного железа в 1250 мл ацетона. Прекращают нагревание, как только начинается флегма, и добавляют за 30 мин раствор из 265 мл уксусной кислоты в 800 мл воды. Доводят снова до кипения, поддерживают его 4 час, добавляют 25,6 г бисульфита натрия, охлаждают до 20°С и обезвоживают. Остаток промывают ацетоном, полученные таким путем органические растворы концентрируют после фильтрования и поглощают в 105 мл соляной кислоты и 520 мл воды, извлекают этилацетатом, промывают и сушат. Концентрацией получают 87,5 г жидкого масла. Т. кип. 183-198°С (0,3 мм рт. ст.), вес 63,4 г. Затем полученное жидкое масло кристаллизуется, точка плавления 71°С (изопропиловый эфир).
г.5-Хлор-(диоксолан - 1,3-ил-2)-2-пропил -3-индол.
к 6,35 г 5-хлор (оксо-2-пропил)-3-индола в 320 мл безводного бензола добавляют 38 г (0,61 моль) этиленгликоля и 1,4 г пара-толуолсульфокислоты. Доводят до кипения и кипятят 3 час, отделяя образованную воду. Поглощают реакционную среду в водном растворе бикарбоната натрия и обезвоживают, чтобы з далить нерастворимую часть. Декантируют органическую фазу, сушат ее
и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 56 г 5-хлор (диоксолан - 1,3-ил-2)-2-пропил -3-индола, т. плавления 110°С.
5 д. 5-Хлор - (4-фторфенил)-1-(диоксолан1,3-ил)-2-пропил -3-индол.
Кипятят 96 час смесь из 15 г (0,067 моль) 5- хлор - (диоксолан-1,3-ил) -2- нропил -3-инхТ ола, 225мл анизола, 30 г (0,135 моль)
0 4-фторйодобензола, 30 г порошка меди и 60 г сухого карбоната натрия. Обезвоживают в холодном состоянии, концентрируют и перегоняют остаток. Т. кип. 220-235°С (0,1 мм рт. ст.), вес 18,8 г.
5 Производят перекристаллизацию из петролейного эфира. Т. плавления 69°С, вес. 14,5 г.
е.5 - Хлор- (4-фторфенил)-1-(2-оксопропил)-3-индол.
0 Кипятят 30 мин смесь из 14 г 5-хлор-(диоксан -1,3- ил) -2-пропил -3- (4-фторфенил) -1индола, 112 мл 96%-кого этилового спирта и 12 мл 6 н. соляной кислоты. Концентрируют, поглощают водой и извлекают эфиром.
5 Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, затем нодвергают перегонке. Т. кип. 210-220°С (0,1 мм рт. ст.), вес 12,2 г. Перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Вес 8 г, т. плавления
0 5 ГС.
ж.5-Хлор-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидинопропил)-3-индол и его кислый фумарат.
К 2,4 г 5-хлор-(4-фторфенил)-1-(2-оксопропил)-3-индола, растворенного в 4,8 мл
5 пирролиднна, добавляют в холодном состоянии 4,8 мл муравьиной кислоты. Реакция экзотермическая. Затем нагревают 6 час до 130-140°С, добавляя 4,8мл муравьиной кислоты небольшими частями. Образовывающаяся вода непрерывно отгоняется. Затем поглощают водой, извлекают эфиром и подщелачивают карбонатом натрия извлеченный водный слой. Снова извлекают водный слой эфиром, декантируют, сушат и кон5 центрируют в вакууме полученную органическую фазу. Отгоняют остаточное жидкое масло. Т. кип. 200-230°С (0,2 мм рт. ст.), вес 2,1 г желтого масла. 1,95 г этого масла растворяют в горячем
0 состоянии в 20 мл изопропанола. Добавляют 0,64 г фумаровой кислоты и фильтруют, Фумарат кристаллизуется охлаждением, т. пл. 116-118°С. Пример 2.
5 а. (4-Метоксифенил)-1-(2-изопропиламинопропил)-3-индол и его хлоргидрат.
Наливают 5,6 г (0,02 моль) (4-метоксифенил)-1-(2-оксопропил)-3-индола, растворенного в 100 мл этанола, в автоклав объемом
0 500 мл и добавляют 12,5 мл (0,2 моль) изопропиламина и 3 г свежеприготовленного никеля Ренея. Вводят под давлением 50 бар водород и перемешивают 8 час при 100°С. Фильтруют, чтобы удалить катализатор, и
5 отгоняют растворитель в вакууме. Остаток
Продолжение
растворяют в разбавленной соляной кислоте и извлекают эфиром. Водную фазу нейтрализуют гидратом окиси аммония (1 и.). Амин извлекают эфиром и отгоняют в реторту (после удаления растворителя). Т. кип. 240-250°С (0,5 мм рт. ст.).
Полученное масло, растворенное в эфире, обрабатывают газообразным хлористым водородом. Вязкий осадок хлоргидрата перекоисталлизовывают из изонронанола. Т. пл. 200-202Т.
Примеры 3-51. Согласно методике примера 1 или примера 2, производя каталитическое восстановление при помощи па.яладия на угле соответствующего и-нитросоединения в примере 20, получают соединения, представленные в таблице Пример 52. В автоклав вводят раствор 20 г 3-ацетонил-1-(метокси-4-фенил)-индола в 100 мл абсолютного спирта, затем насыщают раствор газообпазпым аммиаком. Добавляют 2 г никеля Репея и гидрогенируют ппи температуре 90-100 0 под давлением 100 атм в течение 15 час. После охлаждения и фильтрации катализатора спирт vnaоивают досуха, и остаток вводят в 1,5 н. НС1. Нерастворимую часть экстрагируют эфиром, затем птщелачивают водную фазу рдким натром и экстпагипуют амипоэфиром. Промывают органический раствор водой, сушат сульфатом натрия i-f испаряют растворитель. Перегоняют оставшееся масло в вакууме и получают жрлтое масло (12,8 г), т. кип. 175-180°С (0,5 мм рт. стЛ.
Это масло, растворенное в безводном эфире, добавляют в раствор газообразного хлористого водорода в этаноле и получают хлоргидрат в (Ьопме бесцветных кристаллов, т. пл. 89°С (после перекристаллизации из этанола).
Формула изобретения
1. Способ получения производных триптамина общей формулы (I)
CH,CH---N -I Nt, CHj
где Ri - незамещенный или замещенный галоид-, нитро-, амино- или низщей алкоксигруппой фенил, пиридил;
R2 - водород или метил;
Кз и R4 - каждый водород или низщий алкил или вместе с азотом представляют радикал циклического амина, имеющий 5 или 6 атомов, который может иметь другой гетероатом;
RS - водород, фтор, хлор или метоксигруппа;
или их солей, от л ич а ющий ся тем, что производное индолилацетона общей формулы (И)
CHsCOCHj
где Ri, Ra, Rs имеют выщеуказанные значения;
подвергают взаимодействию с амином общей формулы (П1)
.,н
,
где Ra и R4 имеют выщеуказанные значения;
в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными нриемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют муравьиную кислоту.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют водород в присутствии иикеля Ренея или палладия на угле в качестве катализатора, при этом процесс осуществляют в среде органического растворителя, например спирта.
