Способ получения производных 1-фенил-3аминоалкилизохроманов Советский патент 1975 года по МПК C07D7/40 

Описание патента на изобретение SU460623A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-З-АМИНОАЛКИЛИЗОХРОМАНОВ

Похожие патенты SU460623A3

название год авторы номер документа
Способ получения -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их производных,или их солей 1970
  • Ричард Уиллиам Джеймс Карней
  • Джордж Де Стивенс
SU471714A4
Способ получения производных (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их солей или -окисей 1970
  • Ричэрд Вильем Джеймс Карни
  • Джорж Дэ Стивенс
SU500749A3
ПРОИЗВОДНОЕ САХАРИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1994
  • Деннис Джон Ласта
  • Джеймс Говард Акерман
  • Альберт Джозеф Мура
  • Ранджит Чиманлал Десай
RU2126798C1
Способ получения соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй 1975
  • Родний Аэн Фрайер
  • Армин Вальзер
SU814278A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 1972
  • Иностранец Ханс Отт
  • Иностранна Фирмг Сандос Швейцари
SU345684A1
Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их сложных эфиров, или солей 1969
  • Рихард Виллиам Джеймс Карней
  • Джордж Де Стивенс
SU474973A3
Способ получения третичных аминокислот, или их сложных эфиров, или амидов,или тиоамидов,или нитрилов,или их солей 1969
  • Рихард Виллиам Джеймс Карней
  • Джордж Де Стивенс
SU468426A3
ПРОИЗВОДНОЕ САХАРИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ САХАРИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОГО ФЕРМЕНТА 1992
  • Денниз Джон Хласта[Us]
  • Джеймс Ховард Акерман[Us]
  • Альберт Джозеф Мьюра[Us]
RU2107685C1
Способ получения производных диазепина 1972
  • Андрэ Ганье
  • Роланд Хеккендорн
  • Рене Мейер
SU472505A3
2-САХАРИНИЛМЕТИЛ(АРИЛ ИЛИ АРИЛОКСИ) АЦЕТАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБРАЗОВАННЫЕ ДОБАВЛЕНИЕМ КИСЛОТ К ЭТИМ СОЕДИНЕНИЯМ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРА, ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБРАЗОВАННЫЕ ДОБАВЛЕНИЕМ ОСНОВАНИЙ К ЭТИМ СОЕДИНЕНИЯМ КИСЛОТНОГО ХАРАКТЕРА, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ 1992
  • Ли Гамильтон Лэйтимер[Us]
  • Ричард Поль Данлэп[Us]
RU2081871C1

Реферат патента 1975 года Способ получения производных 1-фенил-3аминоалкилизохроманов

Формула изобретения SU 460 623 A3

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений- Производных 1-фенил-Заминоалкилизохроманов формулы I

К,

торое может быть прервано еще одним гетероатомом азота или кислорода. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ, основанный на известных в органическом синтезе реакциях, заключается в том, что эпокоисоединение формулы II

10

K CH-dH-Y-CJl

о-

подвергают взаимодействию с R-замещенным бензальдегидом в присутствии газообразного хлористого водорода и кислоты Льюиса при О-100°С, образующийся соответствеино замещенный 1 -фенил-3-хлоралкилизохроман подвергают взаи:модействпю с амином формулы IV

Е4

ни Ей

где R4 и Rs имеют указанные значения,

в среде инертного органического растворителя при 25-200°С.

Эпоксисоединение формулы II подвергают взаимодействию с Ri, R2-дизaмeщeнным фенилмагнийгалогенидом .преимущественно в среде инертного органического растворителя.

Исходными элоксисоединениями формулы II являются 1-хлор-2,3-эпок1СИпропан; 1-хлор-2,3эпоксибутан; 4-хлор-1,2-эпоксибутан и 5-хлор1,2-эпоксИПентан. Другие соединения, нанример 10-хлор-4,5-эпоксидекан, получают обработкой олефлнового углеводорода, имеющего нужное чИСло атомов углерода, эпоксидируюЩИ1МИ веществами, например перекисью водорода.

(о-Хлор-1,2-эпокси-(низщий алкан) фенилируют обработкой фенилмагнийорган:ическим соединением с образованием а- со-хлор-(низший алкил)-2-фенетилового спирта, являющегося промежуточным продуктом. Магнийорганическое соединение может быть образовано в реакционной среде применением бромбензола или его моно- или дизамещенного производного в присутствии магния. Могут быть исиользованы следующие производные бромбензола: бромбензол, 2-, 3- и 4-бромбензотрифторид, 2-, 3- и 4-бромхлорбензол, 4-брОМ-6-хлоро-крезол, 2- и 4-бромэтилбензол, 2-, 3- и 4бромфторбензол, 2-бром-4-метилфенол, 2-, 3и 4-бромфенол, 4-бромрезорциН, 2- и 4-бромтолуол, 2- и 4-|бром-о-ксилен и 2- и 4-бром-лг-ксилен. Фенольную груплу -ОН защищают известным способом.

Производные йодбензола, которые получают менее доступными способами, можно, применять вместо бромпроизводных.

Реакцию проводят в присутствии инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана, диэтилэфира, диоксана, при О-100°С.

Полученный а- т-хлор-(низщий алкил)-2фенетиловый спирт затем фенилируют и подвергают циклизации с образованием соответственного 3- со-хлор-(низший алкил)-1-фенилизохромана. Реакцию проводят обработкой спирта бензальдегидом, имеющим R-заместитель, предпочтительно в избытке, в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора, например хлорида алюминия или цинка, в присутствии газообразного хлористого водорода при О-100°С. Если нет обычного растворителя, можно использовать метанол или другие низшие алканолы.

Полученный 3- со-хлор-(низший алкил)-1фенилизохроман затем амиеируют обработкой аммиаком, первичным амином, вторичным амином или насыщенным гетероциклическим основанием в присутствии инертного органического растворителя, например этанола, тетрагидрофур.ана, бензола, при 25-200°С. Конечный продукт 3-амино-(низший алкил)-1-фенилизохроман регенерируют подходящими способами выделения и очистки. Пример.

A.2 - (Хлорметил) - фенилэтиловый спирт. К 84 мл (0,25 моль, ЗМ раствор) эфирного

магнийбромфенила добавляют при перемешивании 30 мл га-диоксаиа. К полученной пастообразной смеси осторожно добавляют раствор 47 г (0,5 моль) эпихлоргидрина в 45 мл безводного диэтилэфира, пропускают смесь через обратный холодильник. Реакцию проводят в атмосфере азота при охлаждении ледяной бани, чтобы контролировать скорость прохождения через обратный холодильник. После нагревания с обратным холодильником 18 ч реакционную смесь разлагают, добавляя 170 мл 3 и. серной кислоты. Органический слой промывают последовательно водой, разбавленным водным раствором карбоната натрия и водой,

сушат над безводным сульфатом магния и раствор извлекают в вакууме. После перегонки получают продукт, т. кип. 86-130°С (3,1 - 3,4 ММ рт. ст.). Б. З-Хлорметил-1-фенилизохроман. Смесь

17,05 г (0,1 моль) 1-хлорметилфенет.илово.го спирта, 21,2 г (0,2 моль) бензальдегида и 94 г безводного хлорида цинка насыщают газообразным хлористым водородом (темиература возрастает до 40°С). Кипячение при перемещивании продолжают 5 ч при нагревании масляной ваины до 60-65°С. Охлажденную реакционную смесь добавляют в 250 мл воды со льдом и экстрагируют двумя частями диэтилэфира. Соединенные экстракты промывают

разбавленным водным раствором карбоната натрия и затем водой, сущат над безводным сульфатом натрия и раствор извлекают в вакууме. После перегонки получают продукт, т. кип. 175-181 °С (2,3 мм рт. ст.), который

кристаллизуют охлаждением.

B.1 ас-3-Метиламин-1-фенилизохроманхлоргидрат. В стальную бомбу загружают 4,0 г (0,0154 моль) г ыс-З-хлорметил-1-фенилизохромана, 20 мл Жидкого аммиака и 25 мл абсолютного этанола. Затем смесь нагревают до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь пре вращают в масло, которое обрабатывают 10%-ным водным гидроксидом натрия и экстрагируют эфиром. Органический экстракт

промывают водой, сущат над безводным сульфатом магния и кипятят с газообразным хлористым водородом до получения продукта. П р Ф1 м е р 2. А. 3-Хлор-2-метил-1,2-ЭпоксибутаН. Металлихлорид нагревают с избытком надуксусной

кислоты и- ацетатом натрия в уксусной кислоте при 40°С в течение 2 ч. Продукт получают экстракцией петролейным эфиром в близком количествеином отношении, как определено газовой хроматографией.

Б. 1-Хлор-2-метил-3-фенил - 2-пропанол. 3Хлор-2-метил-1,2-эпоксибутан добавляют к эквимолярному количеству фенилбромида магния в смеси диоксана и эфира. После выдерЖйвания в течение 3 ч при О-25°С смесь обрабатывают избытком 3 н. серной кислоты, промывают водой, органический слой высушивают, затем вЫПа.ривают в вакууме, после чего получают масло, подвергают его фракционированной перегонке и получают бесцветное масло, т. кип. 110-115°С (2,0 мм рт. ст.).

В. З-Хларметил-З-метил-1 - фенилизохроман. 2-Хлор-2-метил-2-фенил-2-пропанол конденсируют бензальдегидом, как описано в примере 1,Б, получают масло, которое после перегонки или хроматографии на колонке дает 50% кристаллического продукта, т. пл. 83-84,5°С (чистый цис-изомер).

1 «с-3-Аминометил-3-метил-1-фепил-3-изохроманфумарат. З-Хлорметил-З-метил-1-фепилизохромат нагревают в бомбе с аммиаком в этаноле в течение пяти дней при 250°С. Маслянистый свободный основной продукт обрабатывают фумаровой кислотой в диэтилэфире с выходом после перекристаллизации из смеси ацетона и эфира кристаллического чистого цисизомера, т. пл. 141-143°С.

Вычислено, %: С 68,28; Н 6,27; N 3,79.

CaiHasiNOs (мол. вес. 369,42).

Пайдено, %: С 68,46; Н 6,63; N 3,90.

Следуя в основном методике пр имеров 1,А и 2, получают следуюш,ие промежуточные .продукты и конечные продукты.

А. 3-Хлорметил-6-фтор-1 - фенилизохроман, т. пл. 88-91°С.

Б. З-Аминометил-6-фтор-1 -фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 208-210°С.

Вычислено, %: С 65,42; П 5,83; N 4,77.

CjsnnNOClF.

Пайдено, %: С 65,21; П 5,71; N 4,76.

1 ыс-3-(1-Пиперидилметил) - 1-фепилизохроманхлоргидрат, т. пл. 226,5-228°С.

г ыс-1-Фенил-З - (Ьпир-ролидил-метил) -изохроманхлоргидрат, т. пл. 217-219°С.

3 - (N-Изопропиламинометил) - 1-фенилизохроманхлоргидрат, т. .пл. 215-217°С.

З-Н-(н-Пропил) - аминометил-1 - фен-илизохроманхлоргидрат, т. пл. 145-147°С.

цис-3 - (N-Изобутиламинометил) - 1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 142°С.

Пример 3.

А. 1 ыс-3-Хлорметил-1-фенилхроман. 501 г (2,94 моль) 1-(хлормет«л)-2-фепетилового спирта, 624 г (5,88 моль) бензальдегида и 136 г безводного хлорида цинка смешивают а затем насыщают газообразным хлористым водородом при перемешивании. Газ пропускают через смесь в течение 6 ч при 60-65°С. К реакционной смеси затем доливают 2 л воды со льдом. Масляный продукт экстрагируют

эфиром, затем промывают водой, разбавленным карбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. Избыточный эфир извлекают и бензальдегид отгоняют перегонкой в вакууме. Остаток растворяют в 1,7 л гексана и охлаждают в течение ночи. Полученный темный осадок растворяют в метиленхлориде, обесцвечивают древесным углем. После извлечения метиленхлорида остается

масло, которое превраш,ают в твердое вешество после охлаждения. Твердое веш,ество промывают петролейным эфиром (30-60°С), получают 91% цис- и 9% транс-изомера. Продукт растворяют в бензоле и пропускают через колонку из 1500 г порошкового силиката магния. После извлечения бензола получают 180 г 100%-ного цпс-продукта.

Б. цис-2 - Аминометил-1 - фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 211-214°С.

При м ер 4.

А. ч«с-3-(Аминоэтил) - 1-фенилизохромапхлоргидрат, т. пл. 229-236°С.

Б. транс-3- (Амипоэтил)-1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 229-236°С.

П р и м е р 5.

A.1-Хлор-З-(4-фторфенил)-2-прОпанол. Указанное промежуточное вещество получают согласно способу, описанному в примере 1,А, т. кип. 91 -123°С (0,24-0,8 мм рт. ст.).

Б. г{цс-3-Хлорметил-7-фтор-1 - фенилизохромап. Указанный промежуточный продукт получают согласно прпмеру 1,Б. Выделение фракционированной перегонкой дает целевой продукт, т. кип. 190-210°С (0,2-0,3 мм

рт. ст.), более чем 98% цис-изомера в соответствии с анализом методом ядерного магнитного резонанса.

B.1 ыс-7-Фтор-3-аминометил - 1 - фенилизохроманхлоргидрат. Автоклав емкостью около

7 л загружают 350 г (126 моль) цис-З-хлорметил-7-фтор-1-фенилизохромана, 1400 мл безводного жидкого аммиака и 3,2 л абсолютного этанола. Смесь перемешивают при 150°С в течепие 16 ч.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме до масла, обрабатывают 10%-ной водной гидроокисью натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и обрабатывают газообразным хлористым

водородом с получением продукта. Продукт

перекристаллизовывают из смеси этанола и

диэтилового эфира (1 : 1), т. пл. 227,5-228°С.

Г. т/7а«с-3-Хлорметил-7-фтор-1 - фенилизохроман. Указанный промежуточный продукт отделяют фракционированной кристаллизацией из гексана от низкокипящего г мс-изомера, т. пл. 83-84°С. Устанавливают трансструктуру в результате анализа методом ЯМР.

Д- транс-7-Фтор-З-амипометил - 1 - фенилизохроманхлоргидрат. Указанное соединение получают из промежуточного продукта пункта Г (методом В), т. пл. 194-195°С. Структура подтверждена ЯМР и элементарным анализом.

Вычислено, %: С 65,4; Н 5,83.

CieHieFNO-HCl.

Найдено,.%: С 65,4; Н 5,96.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1-фенил3-аминоалкилизохроманов формулы I

где Y- незамещенный ияи замещенный алкилен;

- атом водорода или галогена, низший алкил, трифторметил или амине-, (низший алкил)-амино- или ди-(низший алкил)-аминогруппа;

RI и R2 - атом водорода или галогена, низший алкил, трифторметил или окси- или низшая алкоксигруппа;

- атом водорода или низший алкил;

R4 и Rs, независимо друг от друга, - атом водорода, низший алкил, окси-(низший алкил) или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еш,е одним гетероатомом азота или кислорода;

отличающийся тем, что эпоксисоедннение формулы II

КЗ-СБ-;С Н-У-С;

0

где Y и Rs имеют указанные значения.

8

подвергают взаимодействию с Ri, R2-ДИзaмещенным фенилмагнийгалогенидом при О- 100°С, образующееся производное фенетилового спирта формулы III

ОН CHg-ti-Y-dl

где Y, RI-Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с R-замещенным бензальдегидом в присутствии газообразного хлористого водорода и кислоты Льюиса при О-100°С, образующийся соответственно замещенный 1-фенил-З-хлоралкилизохроман подвергают взаимодействию с амином формулы IV

HN

R.

где R4 и Rs имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя При 25-200°С.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы П подвергают взаимодействию с RI, R2-дизaмeщeнным фенилмагнийгалогенидом в среде инертного органического растворителя.3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что соответственно замещенный 1-фенил-Зхлоралкилизохроман подвергают взаимодействию с соединением формулы IV при 25- 100°С.

SU 460 623 A3

Авторы

Марл Вильям Клос

Фрэнсис Джеймс Петрасек

Джеймс Ворд Болгер

Нобуюки Сугисака

Даты

1975-02-15Публикация

1972-02-28Подача