Способ получения производных бензоморфана или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D231/26 A61K31/439 

63 формулы 1 или их соли, обладающие биологической активностью. Цель изобретения - расширение ассортимента &{ологически активных производных бензоморфана. Предлагаемый способ получения производных бензоморфана общей формулы I или их солей состоящий в том, что производное 6, 7 - бензоморфана общей формулыгде , , , . i «7 8 ют указанные значения, алкилируют в щелочной среде соответствующим реакционноспособным галогенидом общей формулы В - iWHzVxai где , R и n имеют указанные значения, X - галоген и У - этилендиоксигруппа, и, полученное этилендиоксипроизводное общей формулы: (CHzVf в где I, RJ, % 4 5 Ь 7 и П имеют указанные значения, подвергают гидролизу в кислой среде и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Реакцию соедине шя общей формулы Д с галогенидом общей формулы Ш проводят в инертном органическом растворителе, например, гексане, бензоле, толуоле, ксилоле, хлороформе, диметилформами де, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте. Реакцию ведут предпочтительно в присутствии основания, например, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гищ)оокй си натрия, гидроокиси калия, амида нат рия, гвдрида натрия, пиридина и тряэтипамина. Реавдию проводят при температур в пределах от 2 О до 2ОО С или предпочтительно от 60 до 15О С, этилендиокеипроизводного об .1«ей формулы 1У проводят в растворите- 1 е таком, как низшие алифатические спирты, вода, предпочтительно при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Используют каталитическое количество минеральной кислоты такой, как соляная, серная или фосфорная, или органической кислоты, например, уксусной. Пример 1. 2-оксн-2- (в-фторбе изо илпропил) -З-метип-б, 7-бенаоморфан а)2 -окси-2-С 4-( П-фторбензопл), 4.-9ТилендиоксибутилЗ-5-метил-6,7бензоморфан. Смесь 0,8 г 2-окси-5-метил-6,7бензоморфана, О,5 г бикарбоната натрия, 1,06 г 4-(парафторфенил)-4,4-этилендиокси-1-хлорбутана и 15 мл диметилфор- мамида перемешивают в течение 3,5 час при 130-155 С, Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до удаления диметилформамида, добавляют к нему воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Этот фильтрат упаривают досуха и получают 2 -окси-2{4ЦП -фторфенил)-4,4 -втилендиоксибути75 -5-метил-6,7-бензоморфан в виде вязкой жидкости. ИК-спектр (.см ): 16ОО, 158О, 1505, 1220, 1155, 1О40, 840, б)2 -окси-2- -( П -фторбензоил) пропилД -5-метил-6,7-бензоморфан Смесь 1,7 г 2-окси.ч2-Й-( П -фторфенил)-4, 4 -«тилендиоксибутил2-5-метил 6,7-бензоморфана, 8 мл метанола, 4 мл воды и 0,8 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение часа при 79-81 С, обрабатывают 0,05г доевесным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт упаривают досуха и получазот сырой продукт, который после перекристаллизации из ацетона дает 2 -окси -fjf -( П -фторбензоил)-ч проЬи10 -5-метил-6,7-бензоморфан с. т.пл. 169,5-171,. ИК-спектр: (-JcM « парафин): 169О, 1600, 1505 Вычислено,. %: С 75,17; Н 7,13; N 3,811 С1зН2бКОг F, Найдено,%: С 74,93; Н 7Д5; W 3,77. Приме р 2, 2-|;у -(П -фгорбенаоил)пропил -5-метил-6,7-бенаоморфан 63 а) 2-l4-(n -4|торбенаоил)-4, 4 тетилендиокси бутил -5-метил-6, на оморфанOviecb 1,87 г 5-мвтил-6,7-бенэоморфана, 1,0 г бикарбоната натрия, 2,45 г 4-(п -фторфенил)-4,4-этилендиокси-1- -хлорбутана и 2О мл диметилформамида перемешивают 4 час при 110-145 С. За тем смесь концентрируют при пониженном давлении до удаления большей части диметилформамнда и добавляют воду. Эту смесь экстрагируют несколько раз бензолом. Экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтру1р Фильтрат концентрируют при пониженном давлении получают -(п -фторфенил) L 4 , 4-©тилендиоксибутил -5-метил-6,7 -бензом орфан, ИК-спектр (ОМ ): 1600, 15О2, 122О, 1158, 1О40, 84О, 760, 68О. б) -С -фторбензоил) пропил -5-мети л-6,7-бензом орфан. К смеси 3,6 г (П -фторфенил) 4 -этиленди окси бутил -5-мети л-6,7бензоморфана, 40 мл метанола и 15 мл воды добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение часа, затем обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до образования остатка, который подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют дихлор метаном. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильт руют. Фильтрат концентрируют до образования остатка, который перегоняют при пониженном давлении и получают П -фторбензоил) пропил -5-меэт{ л-6,7- -бензоморфан, т, кип. 170-198 С/0,3 мм рт, ст, ИК-спектр (САА ): 1678, 1592, 1230,1156,837,760, Свободное основание превращают в хлоргидрат при обработке газообразным хлористым водородом. После перекристаллизации из смеси ацетона с метанолом получают хлористоводородный (паррафторбензоил) пропил -5-метил-6,7 - бензоморфан, т, пл. С, ИК-спектр (7см): 1688, 16ОО. Вычислено, %: С 71,21; Н 7,О1; N 3,61 C24H27NOFCg , Найдено, %: С 71,2 О, Н 6,98,11 3,51 П р и м е р 3, 2-( j -бензоилпропил)-5-метил-6,7-бензом орфан К смеси О,47 г 5-метил 6,7-бензоморфана, 0,3 г бикарбоната натрия и 10 мл диметилформамида добавляют О,46 г tf -хлорбутирофенона. Полученную смесь перемешивают в течение 4 час при 13О-160 С, концентрируют для удаления диметилформамида и добавляют во ду. Эту смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают, сушат и фильт руют. Фильтрат обрабатывают углем и концентрируют. Полученный остаток обра батывают газообразным хлористым водородом, Хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом и получают хлористоводородную соль 2-(у-бензоилпропил) -5- етил-6,7-бензомор- фана, т, пл, 218-221°С, ИК-спектр (Q СМ): 2500 (широкая), 1685, 1598, 1580.1212. Пример 4. 2-окси-2-) -(г7 фторбензоил) пропил -6,7-бензоморфан а)2 -окси-2-- 4 -{ П .-фтррфенил)4 , 4-э тилендиоксибутил -6,7-бензом орфан. К смеси О,45 г 2-окси-6,7-бензоморфана, О,3 г &1карбоната натрия и 1О мл диметилформамида добавляют О, 64 г 4- (п -фторфенил)-4,4-9Тилендиокси -1- -бромбутана. Полученную смесь перемешивают в течение 3,5 час при 130-150 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют для удаления ди- метилформамида и добавляют воду. Смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют досуха и получают 2 -ок- си-2| 4( и -фторфегшл)-4, 4-этилен- диокси-1-бутил1-6,7-бензоморфан в виде масла, ИК-спектр ): 16ОО, 15О5, 1225, 1160, 1050, 84О, б)2-окси-2-Ту-(П -фторбензоил)пропи;|6,7-бензоморфан . Смесь 1,О5 г 2-окси-2- 4(Г7 )торфенил)4, 4-этилендиоксибутил2-6,7- бензоморфана, 5 мл метанола, 2,5 мл. воды и О,5 мл когщентрированной соляной кислоты перемешивают в течение часа при 82-97 С, обрабатывают 0,03 г угля и фильтруют. Фильтрат ко1щентриру- ют для удаления метанола, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт ко1щен- трируют до образования остатка, кого}; ый перекристаллиаовывают из ацетона и получают 2 -окси-2-Ту -(г торбепуонп) ропилд-6,7«-бензоморфа)ш, т, пл, 165- -169,5°С: ИК-спектр (ОСММ: 1680, 16ОО. 1505. Вычислено, %; С 74, 76i Н 6,84; X 3.96. C2jH22NO2F Н деноЛ: С 75,08; Н 6,64; N 4,09. Пример 5. (tt -фторбенаоил)проггалД .6,7-бензоморфан а) (П -фторфенил)- , 4-гэтилекдаоксибутил -6,7-бенаоморфан. Смесь 1,7 г 6,7-бензоморфана, 2,5 г ( М -фторфенил)-4,4 втилeндиoкcи-l- «xлopбyтaнa 1,01 г бикарбоната натрия и 2О мл ИИметилформамида перемешивают в течение 3,5 час при 125-155 С. Смесь ковдентрируют при пониженном давлении до удаления большей части раст« воритедя и добавляют воду. Затем смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстрак. ты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводны сульфатом натрия и фильтруют. Фияьтрат концентрируют и получают 2-Г4 -( П - «гфторфе1шл} - 4,4 этиленш1оксибути | -,6,7 бензоморфан в виде жидкости, П 1,5459. ИКгСпектр (); 16О2, 1222, 1О4О, 839. б) 2-Г -( П фторбензоил)пропил - г6,7- бензоморфан. г К смеси 3,5 г -{ П - торфенил) 4 ,4 -9тилендиоксибутил -6,7-бензомор фана, 50 мл метанола и 15 мл воды добавляют 5 мл концентрированной соля- ной кислоты. Полученную смесь нагревают с обратным холодилЬ шком в течение часа, смесь концентрируют при понижен ном .давлении, полученный остаток под« щелачивают ВОДРХЫМ раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Э4ир €ый экстрак промывают водой, сушат безводным суль фатом натрия и фильтруют. Фильтрат кон центрируют и при обработке остатка газообразным хлористым водородом полу чают хлористоводородную соль (ifl -в4торбензоил)пропил1и6,7 €ензоморфана, , т. пл. С (метанол/ацетон). ИК-«пектр ( СМ )г 2580, 1683, 1600, 1235, 122О, 1163, 850, 775. Вычислено, 7О,67; Н 6,74; К3,74. NOFC Найдено,% С 71,ОО: Н 6,97| N 3,83. Примере, (г1 --метокси бензоил)пропил -6,7 бензоморфан По методике, описанной в примере 4 а берут 1,62 г 6,7 «бензоморфана с 2,4 г G3 -(п -метоксифопиа)-4,4-этиленш1Окси1-ллорбута11а получают 2-Г4 -(п -мет.окифенил)-4,4 -этиленш1оксибутил -6,7бензоморфан в виде жидкости,п 1,56ОО. ИК-спектр { 16ОО, 15О5, 1243, 1167, 1030, 830, 762.. „ 2- 4-{П -ме,токсифенил)-4 ,4 этилендиоксибутил1-6,7-бе зоморфан превращаютв хлоргидрат -(Н -(е-. токсибенаоил)-пропил -6,7-бензоморфана, т. пл. 211,5-213 С (ацетон/метанол). ИК-спектр ( СМ ): 25ОО, 167О 1575, 1250, 122О, 1179, 1О2О. Вычислено, %: С 71,58; Н 7,31; Я 3,63. C23HjarJO2Cg Найдено, %: С 71,65; Н 7,45; N 3,58. П р и м е р 7. 2-нитро-2- 2 -( П фторбенаоил) пропил -5,9-диметил -6,7- бензоморфан Смесь 2,46 г 2-нитро-5,9-диметил.в,7-бенаоморфана, 20 мл диметилформаМИДа, 1,26 г бикарбоната натрия и 2,7 г 4-.(П -фторфенил)-4,4-9Тилендиокси-1- хлорбутана перемешивают в течение 3,5 я при 13О-150 С. Gviecb концентрируют при пониженном давлении до удаления ди- метилформ амида и после добавления воды экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфа- том натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха, Полученный остаток используют безочистки, К смеси 4,8 г сырого оС -2-нитро- .(и-фторфенил)-4, 4-этилендиоксибутил -5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 25 мл метанола и 12 мл воды до бавляют 6 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят в течение часа. обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат ковдентрируют при пониженном давлении, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют. С)статок превращают в хлоргидрат при обработке газообразным хлористым водородом. После перекристаллизации из смеси ацетона И метанола получают хлористоводородную соль ct -2 -нитро-2- 2 -{ П -фторбензоил) пропил -5,9-диметил-6,7-бензоморфана, т, пл. (разл). ИК-спектр (- СМО: 24ОО, 168О, 152О, 1340, 123О, 1160, 84О, 780, 750. Вычислено,%:с 64,5О; Н 6,,27 С24НгдК2Оз JC Найдено,%: С 65,22; Н 6,52J N 6,10. П р и м е р 8. oi -2-окси-2-.у -{и -фторбензоил)пролил -5,8,9-TpHMf3THn -6,7-бензоморфан а) 0 -2 -окси-2-Г4 -{ П -фторбенао- ил)-4,4 -эти ленда окси бути ,8,9-три метил-6,7-бе нэоморфан. Смесь 0,6 г 0 -2-окси-5,8,9-триметил-6,7-бензоморфана, О,26 г бакар боната натрия, О,64 г 4-(П -фторфенил) .-4,4-«тилендиокси-1-ллорбутана и Ю мл циметилформамида перемешивают 4 час при 130-145 С, Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют эфиром, экстракт промывают/сушат и фильтруют. Фильтрат, концентрируют, получают ОС -2-окси-2- П -фторфенил)-4 ,, -эraлeн.циoкcибyтилJ-5,8,9-триметил -6,7- -бензоморфан, в виде масла, ИК-спектр Ы ): 16О2, 1578, 15ОО, 1220, 1158, 1120, 1О4О, ,84О. б) 06 -2-oKCH-2- j -(n -фторбензоил) пропш1|-5,8,9-1риметил-6,7-бензоморфаи К смеси 1,2 г ОС -и-оксн 2- 44 И -фторфе шл)-4,4-нэтипендноксибу тилJ-5,8,9-триметил-6,7- ензоморфана, 15 мл метанола и 6 мл воды добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. После Кипячения с офатным хсло- дильником в течение часа смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелачивают из&1точным количест- вом водного раствора аммиака и экстрагируют хлоформом, евгеническую фа промывают водой, сушат безводаым сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения аморфного остатка. Остаток хроматографируют на колонке с силика- гелем и на колонке с окисью алюминия, применяя хлороформ и этилацетат, получают сырой продукт. После перекристаллизации его из этилацетата получают 2-окси-2- у -( П -фторбензоил) пропилу - -5,8,9-триметил-6,7-бензоморфан, т.пл. 144,5-14б С, ИК-юпектр (QCM): 169О, 162О, 1595, 1582, 15ОО, Вычислено, %: С 75,92, Н 7,65; М 3,54 N OjF Наййено,%: С 76,11, Н 7,56, N 3,45 П р и м ё р 9, 06 -окси-2- /5 П -фторбензоил) ,9-диметил-6,7- -бензоморфан К раствору 4 г ОС -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана в 45 мл диметиЛ)формамида добавляют 2,32 г бикарбона- 0 7 та натрия и раствор 4,67 г 3-{)7-4тор- фе}шл) -3,3- тиленД11окси-1 хлорпропанп в 2О мл адметилформамида при непрерывном перемешивании. Полученную смесь нагревают в течение 7 час с обратным холодильником и фильтруют образовав)иийч ся осадок. Фильтрат концентрируют до-, суха и получают аи «(п - 4торфени л)-з, з -0тилeнд oкcипpoпиJ 5,9-димeтил-в,7-бенаоморфан в виде масла коричневого цвета. Смесь 8,5 г 2-окси-2- з -(г -фторфенил)-з,з-втилендиоксипропил|-5,9- -даметил-6,7-бенаоморфана, 80 мл метанола, 4О мл воды к 15 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение часа. Затем реакционн -ю смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола и подщелачивают водным раст вором аммиака. Раствор экстрагируют нром, эфирные экстрактъ промывают.; высушивают и профильтровывают, ПосЛё удаления растворите/ш получают сырой продукт, к которому добавляют эфир и этиладетат. Смесь выдерживают в холодильнике до образования осадка. При п&рекристаллизации последнего из етнлаиетата иопучают оС -2-юкси-2- (j -фторбензоил)этия2-5,9-диметиЬ-6,7бензоморфан, т. пл. 56-16О С, ИК-спектр ()см ): 265О, 256О, 1685, 162О, 16ОО, 1583, Вычислено, %: С 75,18; Н 3.81 Найдено, %: С 74,2 Н 7,36; N З,38 Пример 1О. 24-окси-й- -( Г торбензоил)этилЗ-б57-бенаоморфан По методике примера 4, но с применением 3-{П -фторфенил)-3,3-втилендиокси1 шорпропана получают 2-окси- - /5- {П -фторбензоил) ,7-бензоморфан1 т. пл. 155-159 С. ИК-спектр (9см): 2675, 259О, 1685, 1618, 1596, 1498, Вычислено, %: С 74,13; Н 6,53; 4,13 Найдено, %: С 75,ООг Н 7,О5; 4,54. Прим ер 11,о; - -окси-2-(р- ензоилэтил)-5,9-диметил-6,7-бензоморфан Смесь 2,17 г oi, - окси-5,9-дим&- . тил-6,7- ензоморфана, 1,26 г бикарбоната натрия, 1,85 г /5 -хлорпропиофенона и 5О мл дим етилформамида перемешивают 4 час при 14О С. Образовавшееся твердое неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют до получения остатка, к которому добавляют воду. Смесь выдерживают в холодильнике до образования осадка. При перекристаллизации его из ацетона получают о(/ -2-окси-2-( р -бензоилэтил)-5,9- шметил «.6,7-бензоморфан, т. пл, 164-167 С. ИК-спектр (см ) 26ОО, 1682, 1615, 1597, 1580, 1496, 756, 697. Вычислено, %: С 79,О5; Н 7,79, N4,01 45%N02 Найдено, %: С 79.04; Н 7,92; М 4,5 Пример 12. -(R -фторфенил) этилТ -5-метил-6|7-бензоморфан а)2.{3-( П -фторфенил-з,з -этилендиоксипропил1-5-метил-6,7-бензоморфанПо методике, описанной в примере 2 а но применяя 3-(П -фторфенил)-3,3-этилендиокси-1-хлорпропан, получают 2-ГЗ -фторфенил)-з,3 -этиленциоксипро- пил -5-метил-6,7-бенаоморфан в виде вязкой жидкости. ИК-сиектр ( CfA): 1593, 150О, 830, 755, 716, б)(П -фторбензоил)этил |-5 г-метил-6,7-бензоморфан. По методике, описанной в примере 26, но применяя ( Ц --фторфенил)«3 ,3 этилендиоксипропил -5-метил-6,7 -бензоморфан, получают -( Л -фто бензоил)этил -5 метил-6,7-бензоморфан ввиде хпористоводородной сопи, т.пп. 177-17 8°G. ИК-спектр ( см ): 243О, 1676, 1595, 1221, 1О52, 8О1, 762, 717. Вычислено, %; С 70,67; Н 6,74; N3,75; се 9,48 C jH25NOCCF Найдено, %: С 70,72; Н 6,67;N 3,8 Ct 9,86. Пример 13.; -2-окси-2- /5 -(П - летоксибенаоил),9-диметил -6,7-бензоморфаи а) (X -2-окси-2- з -{ П -метоксифенил)-3 ,3 -этилендиоксипропил -5,9-йиметил-6,7-бензоморфан. По методике, описанной в примере 1а берут 2,17 г сС -2 окси-5,9-диметил-6,7-бешоморфана с 2,67 г 3-(t7 -мето сифешш)-3,3-9Тилендиокси-1-хлорпропа на получают oi -2 ч)кси-2-Гз-( токсифенил)-3 ,3 -этилендиоксипропил -5,9-диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 165-169°С. ИК-спектр (см ): 26ОО, 16ОЗ, 1578, 1180, 795. б) о(, -2-OKCH-2- /J -( г -метокибензоил)этил1 -5,9-диметил-6,7-бензо- орфан, По методике, описанной в примере 16, об -2 -окси-2-Гз -{ 17 -метоксифеил)-3 ,3 -этилендиоксипропил1-5,9-днметил-6,7-бензоморфан превращают в с -окси-2-| А-(П -MeTOKCH6eH30Hn)3TnnJ-5,9-диметил-6,7-бензоморфан т,пп. 172175С (метанопэтилацетат), ИК-спектр (): 2650, 1674, 1607, 1580, 15О1, 1182, 796. Вычислено, %: С 75,96; Н 7,70; 3,69 Найдено, %: С 75,71; Н 7,72; 3,73. J П р им ер 14. об -2-оксн-2- у П -фторбензоил) пропил -3 ,5,9-т рйме- тил-6,7-бензоморфан а) об -2 -окси-2- 4-( У -фторфенил)4,4 -этилендиоксибутил |-3, 5, 9-триметил-6,7-бензоморфан. К смеси 1,0 г еС -2 -окси-3 ,5, 9-триметил-6,7-бензоморфана, 0,58 г бикарбоната натрия и 1О мл диметилформамида добавляют 1,27 г 4-( 17 -фторфенил)4,4- тилендиокси-1-хлорбутана. Смесь -о перемешивают 4 часа при 130-145 Си образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют для удаления ди- метилформамида, добавляют воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, высушивают и профильтровывают. После удаления растворителя получают сырой продукт. При перекристаллизации из метанола получают )f -2 -окси-2-Г4 -( П -фтор-, фенил)-4,4 -этилендиоксибутил -3, 5, 9триметил-б, 7-бензоморфан, т. пл. 166168°С. ИК-спектр ): 265О, 1615, 16ОО, 15О4, 1045, 957, 85О. Вычислено, %: С 75,77; Н 7,8О; Т13,19 Найдено, %: С 73,44; Н 7,63; N 3,03. б) оС -2 -окси-ч2-| )f-( П -фторбензоил) пропил -з, 5,9-триметил-6,7-бензоморфанСмесь 0,9 г ей -окси-2- 4-( П 7 фторфенил)-4,4 -этилендиркси% тил}-3 5,9-триметил-6,7ггбензоморфана, 2 О мл метанола, 1О мл воды и 1,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение часа, обрабатывают углем для обесцвечивания и К01ще11тр1фуют при пониженном аав пении дпя удаления метанола. Оставшийся раствор подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, высушивают, профилыгровывают и концентрируют досуха. Свободное ос нование превращают в хлоргидрат и перекристаплиэовывают из смеси метанола и ацетона, получают оС -2 кси-2 у -(fl -фторбензоил)пропил-3,5,9,-триметип-6,7 -бензоморфан, т. пл. 214-217 0. ИК-спектр (см ): 3150, 26ОО, 1675, 161О, 159О, 1500, 1О25, 833 Вычислено, %: С 69,52; Н 7,23; N 3.24; се 8,21 С25НздН02РС Найдено, %: С 69,38{ Н 7,35; К 3,1 С 8,01. Пример 15.06 -2-окси-.(т1 -метоксибенаоил) бутил ,9-триме- тил-6,7-бензомос1фан а) ct -2-ОКСИ-2 ц 5-( П -метоксифенип -5 ,5 -этилендиоксипентил |-3 ,5, 9- триметил-б, 7-бенвом орфан. По методике, описанной в примере 14 берут 1,15 г сС 2 -окси-3 ,5,9-триме тил-.6,7-бенаоморфана с 1,5 г 5-(П- метоксифенил) -5,5-этилендиркси-1-хлор- пентана получают ей -2-окси-2- 5-{п метокснфенил)-5, 5 -этилендиоксипентйл 3,5,9-триметил-6,7-бензоморфан, ИК-спектр (9см ): 2б5О7 160О, 157О, 15О5, 117О, 1О25, 835. б) ОС -2- гкси-2- 8-(г -метоксибензоил) бутил -3 ,5,9-триметил-6,7-бензо- морфан. По методаке,описанной в примере 146 ОС-2 -окси-2-1 5 -(П -метоксифенил)-., 5 -этилендиоксипентил|-3,5,9-триметил.- 6,7-бензоморфан превращают вой 2 -ок- -(и -метоксибензоил)-бутил2-3,5,9-триметил-6,7-бензоморфан, т, пл. 128-130°а ИК-спектр (cMi): 2650, 1668, leOO, 157О, 842, 76О. Вычислено, %: С 76,92; Н 8,37j VI 3,32, С27Нз5 N Оэ Найдено, %: С 76,47; Н 7,94; N3,26 Пример 16. oi -2-.ацетокси--2-fjf-dl -фторбензоил) пропил -5,9- диметил- - 6,7-€ензоморфан Смесь 3,82 г сС -г-окси-2- у-(ГТфторбензоил) пропил) -5,9-оиметил-6,7 -бенаоморфана и 2О мл ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение часа при 96-97.5 С, охлаждают и выливают в ледяную воду. Полученную смесь 63 подщелачивают водным раствором гиаг)0- окиси калия (50 %) при температуре около О С и выделившееся основание быст- . ро взбалтывают с эфиром. Эфирный экстракт промывают, высушивают и профильтровывают. Фильтрат выпаривают и выдерживают в холодильнике. Полученный осадок перекристалЛиаовывают из смеси ацетона с эфиром и получают сС - -ацеток- си-2- Jj -(и -фторбензоил)nponnnj-5,9диметил-6,7-бензоморфан, т. пл, 188189,5°С. ИК-спектр (9см): 242О, 1760, 170О, 16ОО, 150О, 1460. Пример 17. At Ь -2. -нитро-2, 5,9,-триметил-6,7-бензоморфан 6,5 г ft -2,5,9-триметил-6,7-бенаоморфан в 14 мл ледяной уксусной кисло ты по каплям добавляют к охлаждаемой воде со ладом смеси дымящей азотной кислоты (34 мл) и ледяной уксусной кислоты (21 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при темпера- . туре 25 С, а затем удаляют .растворитель в вакууме, К маслообразному остатку добавляют лед, воду, и гидроокись аммония и выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получают jb -2-нитро-2,5,9-триметил-6,7- бензоморфан, т. пп. 141,5-142,5 С, Вычислено, %: С 69,2 О; Н 7,74; 10,76, Cjg N О Найдено, %: С 69,29; Н 7,88; 10,91. Щелочной раствор экстрагируют эфиом, полученный из экстракта пропукт ерекристаллизовывают из метанола, поучают и -1 -нитро-чши /5 -4 -гштро- 2,5,9-триметил-6,7-бензоморфан, .пл. 121-122 с, кроме fi-2-нитpo-2,5,9 pимeтил-6,7-бензом орфана. Вычислено, %: С 69,2О; Н 7,74; 1О,91 Найдено, %: С 69,12; И 7,83j 10,66, в. /5 -2 -амино-2,5,9-триметил-6,7- енаоморфан Цинковый порошок по частям добавлят к смеси 4,1 г /5 -2 -нитро-й,5,9риметил-6,7-бензоморфана, 1ОО мл конентрированной соляной кислоты и 5О мл оды. Смесь перемешивают в течение 1,5 асов при 9О-10О С и добавляют к ней . идроокись аммония. Щелочной раствор экстрагируют хлороормом. Экстракт высушивают сульфатом натрия, профильтровывают и удаляют из него растворитель-при пош1женном давле НИИ, получают маслянистый остаток. Продукт превращают в хлоргидрат, ко торый перекристаллиаовывают из смеси ацетона н метанола н получают -2 ами но-ч2,5,9-трим ети л-6,7-6е на оморфан, т. пл. 278-282°С (разл.). Г. р -2 -окси-2,5,9-триметил-6,7бензоморфанК 3,35 г {Ь -2-амин-2,5,9-трнмети -6,7-бензоморфану в 30 мл 3 н, серной кислоты добавляют при перемешивании 20 мин 1,21 г нитрата натрия в 1О мл водьь Затем раствор обрабатывают при температуре 70 С смесью 20 мл воды и 20 мл серной кислоты, нагревают 30 мин пр 80 С, выливают в ледяную воду, добавляют гидроокись аммония и екстрагируют хлороформом. Высушенный экстракт выпаривают до получения 3,65 остатка красновато-коричневого цвета, который перекрнстаппизуют из- аден TOHia и получают уз -2 окси-2,5,9-триметил 6,7-бензоморфан, т, пл, 202208°аФормула изобретения Способ получения производных бензо- морфана, общей формулы где I - водород, апкоксигруппа, ацетокси-, гидроксильная группа, нитрогруппа или аминогруппа; - водород, Cj-Cg алкильная груп па или Cj-Cg алкокси- - алкильная группа,. Rg водород, когда водород или Cj|-G алкокси алкил. Cj-Cd алкил или ИЛИ Cj,-C4 алкильная группа, когда Cj-Cj алкоксиалкил, водород или % н - каждый представляет собой водород, фтор, алкоксильную группу; R - водород или метильная группа; R - водород или алкильная группа, RY водород, C,-Cg алзсильная групп водород и п - целое число от 2 до 4 при условии, что, когда П равно 2, R1 и Rrt метильные группы, 7 1 - водород или гидроксилышя групR4 - % водород, 1 галоген, C|-Cj алкоксильная группа и, кроме ТОГО; когда J -водород, гигфоксиль- ная группа или алкоксильная группа, R/J- CfC алкильная группа, R и - каждый означает водород, фтор, Cj-Cj алкоксильная группа, Рд R,J R и Ри- водород, и W - целое число 3 или 4, Kg - водород, или их солей, отличаю щи йс я тем, что производное 6,7-бензоморфана формулы де Ь, , 6 7 8 имеют казанные значения, алкилируют в щеочной среде соответствующим реакционноспособным галогенидом формулы (СНг)„х 1(1 где Б, Кд ип имеют указанные значения, X -галоген и У - этилендиокси- группа и полученное э илендиоксипроизводное общей формулы --Н-1СН2)Сн(/ hjV .Ж где R, R, , 3 4 5 t % и VI имеют указанные значения, подвергают гидролизу в кислой среде и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, 14,08,70 при R - водород, гидроксильная группа или алкоксигруппа алкильная грулта с Cj-Cj ,тг целое число, 3 или 4; Ь,., К, i, R, и Rg -водород, R,j и R -©одоросй фтор, алкоксильная группа, 17,09,70 при R -ацетоксигруппа.

1763 667 g

24«12,7O при F - нитрогруппа илиИсточники информаци$% принятые во

аминогруппа, R« и R -алкильная группа,внимание при экспертизе:

,71 при R -алкильная группа1, Вильсон Ф. Г. Уипер т, С. QiHreCi« iзы органических препаратов.

28.12,70 при - метальная группа, 5 М., 1949, ст. 1, стр. 85.