СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛАНОВ ИЛИ Советский патент 1968 года по МПК C07D311/76 

Данное изобретение относится к области получения производных фталанов, соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения производных фталанов или изохроманов общей формулы

fY

x-f Т о

R

апкилен-fi

R

Где А представляет собой одну из групп

R R

/ I/II

- С - С - СНз - или - СН - СН -, RI и R

каждый попеременно означают водород или низшую алкильную группу, .или Rs и R - вместе с атомом азота образуют радикал гетероциклического амина с насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, Rs - означает водород, циклогексильную или фенильную группу, или замещенную «ли незамещенную тиенильную группу, «алкилен означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от двух до

шести атомов углерода, причем, по крайней мере, два углеродных атома этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, X - означает водород, галоид, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или тригалометильную группу.

Способ получения соединений формулы (I) состоит в том, что соединения формулы (И)

10

15

где А, R5 и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

/R

Галоген, алкилен. NX , где алкилен, Rs и R

R имеют вышеуказанные значения в присутствии конденсирующего агента, например амида щелочного металла, бутиллития или фениллития, в среде органического растворителя, например эфира, или с соединением формулы

в тех же усьтовиях с последующил взаимодеиствиел полученного при этом проме/куточного галоидного соединения с амином HNR-R

Пример 1. К 0,11 моль амида калия (приготовленного из 4,4 г калия) 400 мл жидкого ам-миака приливают при помепливании, 27 г (0,1 моль) 1-(о-толил)-3,3-днэтилфталана, растворенного в 40 мл сухого эфира. Раствор краснеет. По окончании приливанпя смесь перемешивают 15 мин и добавляют 13 г (0,11 моль свежеперегна«ного 3-диметиламинопропилхлорида. Красный цвет исчезает в течение 1 мин. Отгоняют аммиак, приливают 500 мл безводного эфира, после чего раствор нагревают 15 мин с обратным холодильником. Смесь охлаждают и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого аммония, а выделившееея основание экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт суш:ат над безводным поташом, упаривают, а остаток растворяют в 40 л-1л ацетона. Ацетоновый раствор аккуратно подкисляют раствором сзхого хлористого водорода в эфире, а выделившийся хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)- 1- (о-толил)-3,3-диэтнлфталана отсасывают в виде белых кристаллов с т. пл. 214-216°. Выход - 6 г.

Пример 2. 1-(3-диметнламинопропил)-1-фенил-3,3-диэтилфталан и его хлоргидрат.

Работа ведется в последовательности, описанной в примере 1, лишь 27 г 1-(о-толил)-3,3-диэтилфталана заменяют эквивалентным количеством 1-фенил-3,3-диэтилфталана. Полученный хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил-3,3-диэтилфталана имеет вид белых кристаллов.

Пример 3. 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его хлоргидрат.

Р1сходный 1-фенил-3,3-диметилфталан (т. пл. 67-68°С) получают, как описано в примере 1 для соответств5юш.его 1-(о-толил)-3,3-диэтилфталана, взяв эквивалентное количество 1-фенил-3,3-диметилфталанола (1) вместо 1-(о-толил) -3,3-диэтилфталанола- (1). Промежуточный продукт 2-(альфа-оксибензил)-фенил (пропанил-2 плавится при 70-72° С.

К раствору бутиллития в 200 мл сухого эфира, приготовленного из 30 г бутилбромида, добавляют цри комнатной тем-пературе и помешивании 40 г 1-фенил-3,3-диметилфталана, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Раствор становится красным, благодаря образованию литиевого соединения 1-фенил-3,3-диметилфталана. Затем прибавляют 24 г свежеперегнанного 3-диметиламинопропилхлорида, что вызывает разогрев реакционной смеси. Реакционную смесь кипятят около 5 мин. Затем смесь нагревают в течение получаса на паровой бане. Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой, а основание осаждают из кислого раствора водным аммиаком до шелочной реакции, после чего основание экстрагируют эфиром, эфирную фазу сушат над безВОДНЫМ поташом, эфир упаривают. Остаток растворяют в 100 мл ацетона и нейтрализуют до рП 5 раствором Сухого хлористого водорода в эфире. Р1з раствора после охлаждения 5 выпадают 36 г кристаллов 1-(3-диметиламинопрО ПИл)-1-фенил-3,3-диметилфталана. Отсасывают и сушат. Т. пл. 172-173°С.

Пример 4. 1-(2-диметиламиноэтил)-3,3-дидгетилфталан.

К раствору бутиллития в 100 мл эфира (полученного из 14 г бутилбромида) приливают при помешивании и обратном холодильнике, раствор 12 г 1,1-диметилфталана в 20 лгл эфира. Раствор интенсивно краснеет. После нагревания (2 мин) на паровой бане проливают по каплям 12 г свежеперегнанного 2-диметиламиноэтилхлорида, что вызывает энергичную реакцию, в результате которой красный цвет раствора исчезает. С реакционной смесью поступают дальше-так, как описано в примере 3, не выделяя только кристаллической соли изза ее гигроскопичности. Вмеето этого подвергают основание фракционной перегонке и полз чают 18 г 1-(2-диметиламиноэтил)3,3-диме5 тилфталана в виде бесцветного масла, кипящего в интервале 125-130° (1 мм рт. ст).

Пример 5. 1-(3-димегиламинопропил)-1диклогексил-З.З-ди.метилфталан .и его кислый океалат.

0 Работают в последовательности, описанной в примере 3, используя 40 г 1-цилогекеил-3,3-диметилфталана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана и нейтрализуя ацетоновым раствором щавелевой кислоты вместо эфирного раствора

5 сухого хлористого водорода. Получают кислый океалат 1-(3-диметиламинопропил)-1 - циклогексил-3,3-диметилфталана в виде белых .кристаллов, т. пл. - 100-115° С. Соответствующее основание выделяют с выходом 31 г и перегоняют под вакуумом. Т. кип. 145-150° С (0,1 мм рт. ст.).

Пример 6. 1-(2-диметиламиноэтил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его хлоргидрат. Работая методом, описанным в примере 3,

5 с: эквивалентным количеством 2-диметиламиноэтнлхлорида вмеето 3-диметиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат -(2-диметнламиноэтил)-1-фенил-3,3-диметилфталана, белое кристаллическое вещество, Т. пл. 204-

0 206° С.

Пример 7. 1-(3-)1-(4-)2-оксиэтял(-)пиперазинкл(пропил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его дихлоргидрат. Красный раствор соединения лития и 1-фенил-3,3-диметилфталана, полученный методом, описанным в примере 3, из 40 г 1-фенил-3,3-диметилфталана, хранившийся при -5° С в атмосфере азота, приливают по каплям при энергичном перемешивании и охлаждении к

раствору 200 г 1,3-дибромпропана в 2 .л сухого эфира, поддерживая температуру смеси в интервале 5-15° С. Затем раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют эфир. Остаток пеS

1-(3-бро.мпропил)-1-фенил-3,3 - диметилфталана, бесцветная маслянистая жидкость, т. .кип. 160-170° С (0,5 мм рт. ст.).

23 г этого бромсоединения нагревают в течение 4 час на паровой бане с 50 г 1-(2-оксизтил)-ннперазина. Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой, а кислый водный экстрар т нодщелачивают разбавленным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирную фазу сушат над безводны.м поташом, фильтруют И упаривают. Остаток растворяют в 50 мл ЭЭч/о-ного этанола и нейтрализуют до рН - 3 эфирным раствором сухого хлористого водорода. По охлаждении получают 13 г дихлоргидрата 1-(3-)4-(2-оксиэтил) (ниперазинил) пропил/-1 -фенилЗ,3-диметилфталана, белых кристаллов с т. пл. 230-235°С.

Пример 8. 1-(3-метиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его хлоргидрат.

Работая в последовательности, описанной в примере 3, но заменив 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентным количеством 3-метиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат 1-(3-.метиламипонроп,ил)-1-1-фенил - 3,3-диметилфталана белое кристаллическое веш,ество т. пл. - 190-191° С.

Пример 9. 1-(2-метиламиноэтил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его кислый оксалат.

Работая аналогично тому, как в примере 3, с эквивалентным количеством 2-метиламиноэтилхлорида вместо 3-диметплами«опропилхлорида и нейтрализуя раствором щавелевой кислоты в ацетоне вместо эфирного раствора хлористого водорода, получают кислый оксалат 1- (2-метиламиноэтил)-1-фенил-3,3-диметилфталана, белое кристаллическое вещество, т. пл. 208-210°С.

Пример 10. 1-(3-диметиламинопропил)-1-л-толил-3,3-диметилфталан; 1-(3-диметиламинопропил)-1-7г-хлорфенил - 3,3-диметилфталан; 1-(3-диметиламинопропил)-1 - п - фторфенил-3,3-диметилфталан; 1- (3-диметиламИнопропил)-1-л - трифторметилфенил - 3,3 - диметилфталан; 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил -3,3-диметил-6-хлорфталан и 1-(3-диметиламинопропил)-3,3-диметилфталан и их соли с кислотами.

Повторяя пример 3, только используя вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана эквивалентные .количества 1-л-толил-3,3-диметилфталана, 1-«-хлорфенил-3,3-ди.метилфталана, 1-л - фторфенил-3,3-диметилфталана, 1 - и-трифторметилфенил-3,3-диметилфталана, 1-фенил-3,3-диметил-6-хлорфталана и 3,3-диметилфталана получают соответственно хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-1-/г-толил-3,3 - деметилфталан, т. пл. 180-181,5 °С; 1-(3-диметиламинопропил)-1-л-хлорфенил-3,3-диметилфталан, т. кип. 173-175° С при 1 мм рт. ст.; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) - 1 - и - фторфенил-3,3-диметилфталан, т. пл. 150-152° С; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-1 - м - трифторметилфенил-3,3-диметилфталан, т. пл. 163-164° С; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметил - 6 - хлорфталан, т. пл. 196-198° С и оксалат 1-(3-диметиламипэпропил)-3,3-диметилфталан, т. пл. 116- 118° С.

Пример П. 1-(3-диметиламинопропил)-1(2-тиенил)-3,3-диметилфталан.

Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1-(2-тиенил)-3,3-диметилфталана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана, получают

1-(3-диметиламинопропил)-1-(2-тианил) - 3,3-диметилфталан в виде масла, из которого нельзя получить кристаллизующую соль с кислотой.

Пример 12. 1-(3-метиламинопропил)-1-.1г-трифторметилфенил-3,3-диметилфталан, 1-(3-метиламинопропил)-1-фенил-3,3 - дпэтилфталан, 1-(3-метиламинопро:пил)-1-фенил-3-метилфталан, 1-(3-метиламинонропил)-1-/г-фторфекил-3,3-диметилфталан, 1-(3-метиламиноиропил)-1-л-хлорфенил-3,3-диметилфталап и 1- (3-метиламинопропил) -3,3-диметилфталан и их (аддитивные) соли с кислотами.

Работая аналогично тому, как описано в примере 8, только использ -я вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана эквивалентные количества 1-.и-трифторметилфенил-3,3-диметилфталана, }-фенил-3,3-диэтилфталана, 1-фенил-З-метилфтала«а, 1-п-фторфенил-3,3-диметилфталана 1-л-хлорфенил-3,3-диметилфталана и 3,3-диметилфталана получают соответственно кислую сернокислую соль 1-(3-метиламинопропил) - 1-.ж - трифторметилфенил - 3,3-диметилфталан, т. пл. 158-160°С; оксалат I-(3-метиламинопропил)-1-фенил-3,3-диэтилфталана, т.

пл. 188-190°С; оксалат 1-(3-метиламинопропил)-1-фенил-З-метилфталана, т. пл. 151°С; хлоргидрат 1-(3-метиламинопропил)-1-п-фторфенил-3,3-диметилфталана, т. пл. 205-206°С; хлоргидрат 1-(3-метиламинопропил) -1-л-хлорфенил-3,3-диметилфталана, т. пл. 178-179°С и оксалат 1-(3-метиламинопропил)-3,3-диметилфталана, т. пл. 170-172°С.

Пример 13. 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенилизохроман и его хлоргидрат.

Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1-фенилизохромана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана, получают хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-1 - фен-илизохромана; белое кристаллическое вещество, после

перекристаллизации из ацетона плавится при 178-180° С.

Пример 14. 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметил-6-метоксифталан и 1-(3-диметиламинопропил)-1-/г-толил - 3,3 - диметил-6-хлорфталан и их хлоргидраты.

Повторяя пример 3 с эквивалентными количествами 1-фенил-3,3-диметил-6-метоксифталана и 1-я-толил-3,3-диметил-6-хлорфталана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана, получают

хлоргидраты соответственно 1-(3-дпметиламинонропил)-1-фенил-3,3 - диметил-6 - метоксифталана и 1-(диметиламинопропил)-1-пропил-3,3-диметил-6-хлорфталана в виде белых кристаллов.

фенйл-3,3-димётилфталан; 1-(3-ди-н-бутиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметилфталан; 1-(3Ы-пиперидинилпропил)-1-фенил-3,3 - диметилфталан; 1-3-{М-метил-Ы-пиперазино (пропил)1-фенил-3,3-диметилфталан и 1-(3-)-4-морфолинил (пропил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и их хлор гидраты.

Используя вместо 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентные количества (соответственно) 3-диэтиламинопропилхлорида, 3-ди-нбутиламинопропилхлорида, З-Ы-пиперидинилпропилхлорида, 3- (М-метил-М-пиперазино) -пропилхлорида и 3-(4-морфолинил)-пропилхлорида, получают методом, описанным в примере 3, хлоргидраты соответственно 1-(3-диэтиламинопропил)-1-фенил-3,3 - диметилфталана, 1-(3-ди-я-бутиламинопропил)-1-фенил-3,3-диме1,илфталана, 1- (З-М-пиперидинилпропил)-1-феннл-3,3-диметилфталана, l-(3)-(Nметил, N-пиперазино (пропил)-1-фенил-3,3-диметилфталана и 1-(3-) (4-морфолинил (пропил)-1-фенил-3,3-диметилфталана.

Предмет изобретения

Способ получения производных фталанов или изохроманов общей формулы (I)

щую алкильную группу, или Rs и R вместе б атомом азота образуют радикал гетероциклического амина с насыщенным пяти- или щестичленным кольцом, R3 означает водород, циклогексильную или фенильную группу, или незамещенную группу, «алкилен означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от двух до щести углерода, причем, по крайней мере, два углеродных атома этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, X означает водород, галоид, низщую алкильную группу, низщую алкоксигруппу или тригалометильную группу, отличающийся тем, что соединения

формулы (II),

где А, R5 и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

/R

с - алкулен-N

К

где А - представляет собой одну из групп - R R«RR R R

/ I/II

-С - С - СНа - или - СН - СН -, R и Ra

каждый попеременно означают водород или низГалоген, алкилен. NЧгде алкилен, Rs и R имеют вышеуказанные значения в присутствии конденсирующего агента, например амида щелочного металла, бутиллития или фениллития, в среде инертного органического растворителя, например, эфира, или с соединением формулы

Галоген, алкилен. галоид

в тех же условиях с последующим взаимодействием полученного при этом промежуточного галоидного соединения с амином .