(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОАЛКИЛ-З-ФЕНИЛИНДОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ бамоилэтш -, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, тиокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил-, 2 -тиокарбамоилэтильная группа; нитроалкильная группа Alk т NO,, где Alk имеет указанное значение; 2 - питровинил-, 2 „нитро 1 - пропенил-, 3 - нитроаллил-, 2 - нитро - 1 -метилвипильная группа; аминоалкильная группа - CR NQi, где R-атом водорода И1ш алкильная группа с количеством атомов углерода до 3; Q -- атом водорода или OR,, где R, - атом водо рода или алкил-, арил-, аралкил или ацильная групп подвергают восстановлению известными приемами с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Обычно реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Выбор восстановителя зависит от его избирательного действия, обеспечивающего восстановление группы О без влияния на неустойчивые заместители, например нитрогруппа, галоген, которые могут содержаться в бензольных ядрах. Если Q означает циано-, цианометил-, 1 - цианоэтил или 2 - цианоэтилгруппу, то ее целесообразнее всего восстанавливать бороводородом, особенно дибораном, или комплексным гидридом металлов, например алюмогидридом лития, борогидридом кальция или натрия в присутствии хлористого алюминия или трехфтористого бора. В качестве инертного растворителя применяют простой эфир, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. После разложения возможного избытка восстановителя, например, этиловым эфиром уксусной кислоты, водным раствором этанола или разбавленной кислотой, продукт выделяют обычным образом. Соединения, в которых Q - цианогрупна, можно восстанавливать и электролизом. Если О означает карбамоил-, карбамоилметил-, 1 карбамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, триокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил- или 2 - тиокаркарбамоилэтильную группу, ее целесообразнее всего восстанавливать комплексным гидридом металлов, например борогидридом кальция, борогидридом натрия в присутствии хлористого алюминия или трехфтористого бора, или, в частности, алюмогидридом лития, но можно использовать и бороводороды, например диборан. Условия восстановления и разделения в основном те же, что и при процессе восстановления цианогруппы. Соединения, в которых О - карбамоил- или тиокарбамоилгруппа, можно восстанавливать и электролитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта (в частности, натрий и этанол), причем избыток спирта служит растворителем, или путем каталитического восстановления водородом и палладием, платиной или никелем в качестве катализаторов. Нитрогруппу (O-AikNO,) целесообразнее всего восстанавливать комплексным гидридом металлов, например алюмогидридом лития, в простом зфире в качестве растворителя, например в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане; ее можно также восстанавливать электро/штическим или каталитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта. Соединения, в которых Alk - NHj означает 2 - миноэтил-, 2 - аминопропил-, 3 - аминопропил- или 2 - амино или. 2 - амино- 1 - метилэтилгруппу, можно получать ;только восстановлением соответствующих соединений, имеющих 2 - нитроэтш}-, 2 читропропил-, 3 - нитропропил- или 2 - нитро - 1 «метилэтилгруппу, а также восстановлением соответствуюидих соединений, имеющих 2- нитро-в{шил-, 2 - нитро - 1 - пропенил-, 3 - нитро - аллил - или 2 HfflTpo - 1 - метилвинилгруплу. Оксим или простой или сложный эфир его или кетимин (т.е. соединение, в котором О - водород, или OR , в котором R имеет указанное значение) можно восстанавливать бороводородом, например дкбораном, или амальгамой щелочного металла, например амальгамой натрия, в буферном растворе при рН 5 до 6, предпочтительно 5,3 - 5,5. Кетамины, в которых R - низщая алкильная грутша, можно получить взаимодействием реактива Гриньяра (RMg. галогенид) с 2 - циано - 3 - фенилиндолом. Кетимин {в котором О - группа - CR NH) можно восстанавливать и муравьиной кислотой и/ /или муравьинокислым аммонием. В варианте этой реакции, 2-0-Зфе1шлиндол формулы II, в которой группа О представляет собой RCO-, восстанавливают муравьинокислым аммонием. При этом используют, по крайней мере, два эквивалента муравьинокислого аммония. Затем любое содержащееся в продукте N - формил - производное можно гидролизом, предпочтительно разбавленной минеральной, кислотой, превращать в свободный амин. В описанных процессах 2 - аминоалкил - 3 фенилиндолы можно выделять в виде оснований или солей; соли и основания можно обьгшымя методами превращать друг в друга. Соли можно получать, например, с применением соляной, серной, азотной, фосфорной, уксусной или янтарной кислоты. Пример 1 показьгеает получение соединения формулы 1 обычным восстановлением соответствующего нитрила алюмогидридом лития, а пример 2 - немного измененную конечную ступень, а также получение соответсвующих исходных веществ. Пример I. 2- Аминометил - 5 - хлор - 3 - (2 - фторфенил) - индол. К- размещиваемой суспензии из 1,25 г (0,033 моля) алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира прибавляют раствор из 7.5 г (0,0277 моля) 5- хлор3 - (2 - фторфенил) - индол - 2 - карбонитрила в 100 мл сухого эфира. Реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, а затем
охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют 3 мл зоды дпя прекраодения реакции. Затем смесь фильтруют и высуишвают в течение ночи над сульфатом магния.
Раствор отфильтровывают, упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и петролейного эфира, и получают Заказанное соединение.
Пример 2. 2 - Аминометил - 5 - хлор 3 -(2,6 дифторфенил) индол.
A.N - 2 -(2,6 - дифторбензоил) - 4 - фенилглицинонйтрил.
Смесь из 5 г (0,0186 моля) 2 - амино - 5 хлор-2 ,6 - днфторбензофенона, 3,9 г (0,06 моля) цианида каля я и 2,8 г (0,093 моля) полиоксимегилена обрабатьшают 25 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной сухим хлористым водородом. Смесь кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником, после чего выливают в 800 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровьтают, промывают водой и перекристаллизовьшают из метанола (т.пл. 175-176°С). В. результате перекристаллизации получают желтые игольчатые кристаллы с
т.пл. 182-183° С.
Б. 5 - Хлор - 3 - (2,6 - дифторфенил) - индол -2-карбонитрил.
Раствор из 2,0 г .N - 2 - (2,6 - дифторбензоил) 4-хлор - фенилглицинонитрнла в 20мл сухого тетрагидрофурана обрабатьшают большим избытком (4 мл) ангидрида трифторуксусной кислоты. Эту смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, а расворитель и избыток реактива удаляют в вакууме. Остаток дважды обрабатывают сухим тетрагидрофураном и упаривают каждый раз досуха. Наконец, остаток растворяют опять в сухом тетрапщрофуране и обрабатывают 1 г гидрида натрия (57 % в минеральном масле), .
Смесь кипятят в течение лиса с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и вьишвают в смесь из льда, воды и хлороформа. Органический слой отделяют, промьшают водой и высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и вьпаривания получают полутвердое вещество, которое фильтруют через силикагель, вследствие чего получают з азанное соединение с T.fui. 199-200° С.
B.2 - Амин оэтил - 5 - хлор - 3 - (2,6 - диторфенил) - индол.
Диборан в 7 мл 1 М раствора тетрагидрофурана прибавляют к раствор} из 1 г (3,46 моля) 5 - хлор 3 - (2,6 - дифторфенил) - индол - 2 - карбонитрила в 15 мл сухого тетрагндрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, а затем кипятят 30 мин с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Прикапывают 5 мл 5 н. водного раствора соляной кислоты, после чего смесь кипятят в течение 20мин С обратным холодильником. Затем зту смесь вылиают на смесь из льда и 10 ного водного раствора ммиака, а полученный осадок извлекают хлороформом. Хлороформовьш слой промывают водой и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. В результате перекристаллизации из хлороформа (с применением древесного угля) получают бесцветные кристаллы с т.пл. 212-214° С.
Приведенные соединения можно получать в конечной ступени, аналогичной конечной ступени примера 11{ли 2:
2 - аминометил;. - 6 - бром - 5 - хлор - 3 10 -4)енилиндол (т.Ш1. 162-163°С; пздрохлорид, т.пл. 202-204° С;
2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,4 -дихлорфенил) - индол (т.ш1. 179-180° С; гидрохлорид, т.Ш1. 195-196° С);
16 2 - (1 - амнноэтил) - 6 - бром - 5 - хлор - 3 - ншшндол (гидрохлорид,т.пл. 190-200°С);
,, 2 - аминометил - 5.7 - дихлор - 3 - (2.4 .дихлорфенил-индол (гидрохлоридт.пл. 262-263°С)
20 2 - аминометил - 5,6 - дихлор - 3 - (2,4 -днхлорфенил)- индол (т.пл. 185-186°С);
2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (3,4 -«дихлорфенил) - индол (т.пл. 154-155°С);
2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,4 25 -дихлорфенил) - 6 - нитроиндол, 2 - аминометил - 6 -хлор - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 - фториндол, 2 аминометл - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5-йодоиндол, 2 - аминометил - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 -трифторметшгандол, 2 - аминометил - 6 - хлор - 3 30 42,4 - днхлорфенил) - индол, 2 - аминометил - 5 -хлор - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 6 - метоксииндол, 2
- аминометил - 3 - (2 - хлор - 6 - мепшфенил) - 5 -метоксииндол, 2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - 3,4 -диметилфенил) - индол, 2 - (2 - аминоэтил) - 5 85..гхлор - 3 - (2 - фторфеннл) - индол, 2 - (З минопропил) - 5 - хлор - 3 - (2 - фторфенил) оиндол и 2 - (2 - аминоэтил) - 5 - хлор - 3 - фенил ооздол.
Для получения 2 - (1 - аминоэтил) - 6 - бром - 540 - хлор - 3 - фенил - индола можно восстановить оксимы соответствующего 2 - ацетил соединения днбораном, в основном по примеру 2 Б.
Формула изобретения
45
1. Способ получения производных 2 - аминоалкил - 3 - фенилиндола общей формулы
50
55
И1К -NH2
где Alk означает двухвалентную, насыщенную, 60 алициклическую углеводородную грзтпу с 1-4 ато
