(21)4203937/23-04
(22)28.12.87 (31) Р 3644616.5
29.12.66
DE
15.06.90.
(32) (33) (46) (71) (72)
Бюл. V 22 КП Фарма АГ (AT) Карл Шерманц, Геральд Зайшек, Роберт Урманн и Курт Мартетшлеге (AT)
(53)547.781.785.07 (088.8)
(56)Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:Химия, 1968, с. 445.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ
(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола
ф-лы CH CH N CH-N-CH7 -СН(Аг)- N(R4) -Alk-y-CH2)n(-Z)m-R2, где Аг - замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифенил нафтил или тиенил; R,-H или низший алкил; Alk - линейный или разветвленный С,-С4 алкил; Y-0,S, сульфинил
или сульфонил; п - 0,1 или 2; Z-S или сульфонил; m 0 или 1, причем, если Y-S, сульфинил или сульфонил, то m - число 0, и, если У - 0, то m 1; R4 - циклогексил, при известных условиях замещенный галогеном, трифтор- метилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифе- нилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, обладающих противогрибковыми свойствами. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут
из соединения ф-лы CH CH-N-CH-N-CH2- СО(Аг), где А указано выше, и соединения ф-лы R2(-Z)m(Ch)-Y-Alk-NHr, где R, Z, Y, Alk и п указаны выше; в среде инертного растворителя. Полученные иминосоединения восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где R.- Н, или с алкилированием и выделением целевого продукта, где R, - низший алкил, в свободном виде или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 2 табл.
§
(Л
СП
ч
ю
4
сп
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы CH=CH-N=CH-N-CH2-CH(AR)-N(R1)-ALK-Y(-CH2)N(-Z)M-R2, где AR - замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифенилил, нафтил или тиенил
R1 - H или низший алкил
ALK - линейный или разветвленный C1 - C4-алкил
Y - O,S, сульфинил или сульфонил
N = 0,1 или 2
Z - S или сульфонил
M = 0 или 1, причем, если Y - S, сульфинил или сульфонил, то M - число 0, и, если Y - 0, то M = 1
R2 - циклогексил при известных условиях замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, обладающих противогрибковыми свойствами. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы CH=CH-N=CH-N-CH2-CO(AR), где A указано выше, и соединения ф-лы R2(-Z)M (CH2)-Y-ALK-NH2, где R2, Z, Y, ALK и N указаны выше, в среде инертного растворителя. Полученные иминосоединения восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где R1 - H, или с алкилированием и выделением целевого продукта, где R1 - низший алкил, в свободном виде или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 2 табл.
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих противогрибковыми свойствами.
Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду имидазола, по своей противогрибковой активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.
Пример 1 (соединение № 23)- а. Получение промежуточного продукта - 1-Г2-(2,4-дихлорфенил) (4-бромфенилтио)пропиламино j -этиЛ- 1Н-имидазола.
14,8 г (0,058 моль) 2,4-дихлор- фенацилимидазола, 16,8 г (0,059 моль) 4-бромфенилтиопропиламингидрохлори- да и 6,0 г (0,059 моль) триэтиламиы
на суспендируют, растворяют в 100 мл толуола и смесь кипятят с обратным холодильником с водоотделителем до тех пор, пока не перестанет - Выделяться реакционная вода. Затем реакционный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия органическую фазу и после выпаривания раствори теля получают 27,9 г 1-Г2-(2,4-дихлор фенил)(4-бромфенилтио)-пропил- имино у-этил-Ш-имидазола в виде вязкого масла. Выход 98%.
б. Получение целевого продукта - (2,4-дихлорфенил)(4-бром фенилтио)-пропиламино К -этил-Ш-ими- дазола.
27,9 г (0,057 моль) (2,4- дихлорфенил)(4-бромфенилтио) пропилимино)-этил-Ш-имидазола раст- воряют в 150 мл метанола, раствор охлаждают до -5°С и порциями добавляют 6,4 г (0,169 моль) боргидрида натрия так, чтобы температура не превышала 5°С. Затем перемешивают еще в тече- ние часа при 30 С, после чего выпаривают досуха и реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты. Далее реакционный раствор с помощью 40%-ного раствора гидроксида натрия доводят до рН 12 и экстрагируют многократно дихлорметаном. После промывки объединенных экстрактов водой, высушивания и удаления растворителя в вакуу- Me получают масло, из которого путем обработки ацетоном и азотной кислотой получают 10,6 г чистого динитрата 1- 2-(2,4-дихлорфенил)(4 бромфе- нилтио)-пропиламино }-этил-1Н-имида- зола с т.пл. 162-179°С. Выход 32%.
П р и м е р 2 (соединение S 20) . а. Получение промежуточного продукта .
(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-окси- пропилиминоУ) -этил-1Н-имидазол.
153,2 г (0,60 моль) Н-(2,4-ди- хлорфенацил)-имидазола и 53,0 г (0,705 моль) 3-аминопропанола суспен- дируют, растворяют в 400 мл толуола и смесь кипятят с обратным холодильником и водоотделителем до тех пор, пок не перестанет отделяться реакционная вода. Затем реакционный раствор промы вают 3 раза водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после выпаривания растворителя получают 179 г (2,4-дихлорфенил)-2-(3-оксипропилимино) -этил-Ш-имидазола в виде высоковязкого масла. Выход 95,6%.
(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-окси- пропиламиноУ -этил-1Н-имидазол.
179,0 г (0,5737 моль (2,4- дихлорфенил)-2-(3-оксипропилиминоУ - этил-1Н-имидазола растворяют в 300 мл метанола, раствор охлаждают до 0°С и порциями добавляют 50,0 г (1,322 моль) боргидрида натрия так, чтобы температура не превышала 5°С. После добавления боргидрида перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, затем выпаривают досуха и реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты. Далее реакционный раствор доводят до рН 12 с помощью 40%-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируют многократно дихлорметаном. После промывки объединенных органических экстрактов водой, высушивания и удаления растворителя в вакууме получают 169 г сырого продукта в виде масла. После перекристаллизации масла из ацетона получают 107 г чистого (2,4-дихлорфенил)-2-(3-ок- сипропиламино) -этил-Ш-имидазола с т.пл. 77-79°С„ Выход 51%.
(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-бром- пропиламино)-этил-1Н-имидазол.
12,6 г (0,04 моль) (2,4-ди- хлорфенил)-2-(З-оксипропиламино)З - этил-1Н-имидазола растворяют в 30 мл хлороформа и раствор охлаждают до -5°С. При перемешивании медленно прикапывают 10,83 г трибромида фосфора, растворенного в 20 мл СКСЦ5 так, чтобы температура не превышала О С. После прикапывания реакционную смесь смешивают со 100 мл петролейно- го эфира, получают 20,5 г кристаллического 1-Ј2-(2,4-дихлорфенил)-2-(3- бромпропиламино)-этил-1Н-имидазола в йиде дигидробромида с т.пл. 140-150 С который тотчас далее по причинам стабильности вводится во взаимодействие,
Выход 95%.
б). -Получение целевого продукта - 1- 2-(2,4-дихлорфенил)(4-хлор- фенилтио)-пропиламиноЛ -этил-Ш-имидазола.V
5,4 г (0,01 моль) свежеприготовленного 1-р-(2,4-дихлорфенил)-2-(3- бромпропиламино)-этил-1 Н-имидазолди- гидробромида и 1,45 г (0,01 моль) 4- хлортиофенола растворяют в 50 мл ме5
танола и смешивают с 6 мл 30%-ного раствора метилата натрия. Реакционную смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником и затем перемешивают еще 14 ч при комнатной температуре. Далее метанол испаряют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном, встряхивают с 5%-ным раствором гидр- оксида натрия и органическую фазу промывают водой. После высушивания и удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в ацетоне и смешивают по каплям с концентрированной азотной кислотой, при этом выпадает 3,0 г (2,4-дихлорфенил) (4-хлорфенилтио) -пропиламино у -этил- 1Н-имидазола в виде динитрата. После перекристаллизации из спирта получают 2,2 г бесцветных кристаллов с т.пл. 168-177°С. Выход 41%.
П р и м е р 3 (соединение N3 36).
Получение N-апкильных соединений.
(2,4-Дихлорфенил)-2- М-ме- тил-N- 3-(4-хлорбензилтио)-пропил- амино -этил-1К-имидазол.
8,18 г (0,018 моль) (2,4-ди- хлорфенил)(4-хлорбензилтио)- пропиламино I -этил-1Н-имидазола раст вряют в 100 мл метанола и смешивают с 34,3 г 35%-ного водного раствора формальдегида и смесь кипятят 2 ч. После охлаждения ,в реакционный раст- вор добавляют 14,6 г боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Далее метанол испаряют в вакууме, остаток смешивают с полуконцентрированной соляной кисло- той, затем добавляют 40%-ный раствор гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой и з тем растворитель испаряют в вакууме, в результате выделяется масло. Сырой продукт хроматографируют на силикаге ле (элюирующее средство - уксусный эфир/метанол 10:1). Получают масло, из которого путем обработки этаноль- ным раствором хлороводорода получают 2,0 г (2,4-дихлорфенил) тил-N- 3-(4-хлорбензилтио)-пропиламино J l-этил-1 Н-имидазола в виде дигидрохлорида с т.пл. 170-180°С.
I
Выход 21%.
По любому из указанных выше способов получают соединения формулы
15
Ar- jW-N-Alk-- KntV 2, -Кг CHi R,
Л
Q $ 0
5
0 5 0 5 0 5
данные по которым сведены в табл.1: Биологические испытания.
Определение противогрибковой активности соединений осуществляют in vitro путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в случае дрожжей, плесневых грибков и дерматофитов.
Для испытания с грибками используют:
Trichophyton rubrum (Tri.ru.) Trichophyton mentagrophytes (Tri.me.) Trichophyton verrucosura (Tri.ve.) Microsporum canis (Mi.can ) Epidermophyton Floccosum (Ep.Flo) Microsporum gypseura (Mi.gyn) Candida albicans (C.alb.) Candida tropica lis (C.trop.) Aspergillus Fumigatus (Asp.Fu) Mucor mucedo plus (Mu mu) Mucor mucedo minus (Mu.mu) Absida ramosa (Abs.ra)
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) осуществляют в тесте ряда разбавлений в пробирках. Объем жидкой питательной среды составляет 4,5 мл на пробирку.
Вещества растворяют ДМСО и разбавляют стерильной дистиллированной водой до 10 концентраций (100; 50; 25; 12,5; 6,25; 3,12;.1,56; 0,78; 0,39 и 0,19 мкг/мл). Из этих растворов серии разбавления каждый раз добавляют по 0,5 мл к жидкой питательной среде. Таким образом, обеспечивают также единообразную концентрацию растворителя во всех питательных средах независимо от концентрации биологически активного вещества.
Раствор для сравнения, который содержит только растворитель в соответствующей концентрации, каждый раз учитывают при осуществлении теста.
Отдельные штаммы культивируют на Sabouraud-сусло-косом агаре и перед использованием их в тесте осуществляют перенос на модифицированную Sabo- uraud-жидкость-питательную среду. Затем штаммы собирают, промывают и готовят суспензию Me Faerland 3 в случае дрожжей и плесневых грибков, и суспензию Me Faerland 4-5 в случае дерматофитов.
Количество прививочного материала (Inoculum) составляет 100 мкл/про- бирку (плотность посеваs дрожжи примерно 10 /мл, плесневые грибки при- мерно 10 /мл, дерматофиты примерно 104/мл . рН-значение жидкой питательной среды составляет 6,0. После ино- куляции грибки культивируют при 22°С в течение 14 дней.-
Затем определяют МИК-значение. Для определения МИК-значения принимают во внимание такую концентрацию, при которой микроскопически нельзя более установить никакого видимого роста. В качестве сравнительного вещества служит 1-12-(2,4-дихлорфе- нил)-2- (2,4-дихлорфенил)-метокси - этил -1Н-имидазол в виде нитрата (соединение А).
Данные биологических испытаний полученных соединений сведены в табл.
Определение летальной дозы (2,4-дихлорфенил)-2- 3- (4-хлорфенил- тио)-пропиламид}1-этил-1Н-имидазол- Дигидрохлорида (соединение № 19) для мышей и крыс при одноразовом Введении.
Четырем группам самцов и самок животных вводят орально препарат в дозах 0,500, 1000 и 3000 мг/кг веса (контроль - двукратно перегнан- цая вода).
Наблюдают следующие клинические Симптомы: у мышей - неактивность, конвульсии; у крыс - неактивность, Конвульсии, завитая плева. Мыши ЛД100
Самки 1000 мг/кг 3000 мг/к Самцы 500 мг/кг 11000 мг/к Крысы
Самки 500 мг/кг 1000 мг/к Самцы 1000 мг/кг 3000 мг/к Определение ЛД5о (2,4-дихлорфенил)-2- 3-(4-хлорфенилтио)-пропил- ..-этил-1Н-имидазол-дигидро хлорида (соединение № 19) на мышах и крсах путем внутривенного введения 5 группам самцов и самок животных препарата в дозах 0 (0,9%-ный раствор NaCl); 12,5; 25,0; 50,0 и 100 мг/кг веса тела. Наблюдают следующие клинические симптомы: у мышей - неак- тивность, некротический хвост; у крыс - неактивность, некротический Хвост, конвульсии. Мыши ЛД jo
Самки 84,1 (20,8-340,0) мг/кг
5 0
,.
5
0
0 5
0
Самцы 42,0 (13,0-127,5) мг/кг Крысы
Самки 56,1 (35,4-89,1) мг/кг Самцы 70,7 мг/кг П р и м е р 4. Соединение N1 19 исследуют на его способность вызывать генмутации в пяти штаммах Salmonella typhimunim: ТА 1535, ТА 1537, ТА 1538, ТА 98 и ТА 100.
Испытывают следующие концентрации как с метаболическим активатором (S 9 mix), так и без него:
I.10,33,3, 100,0,333,3,1000 мкг/ пластинку;
II.3,3 10,33,3 100,333,3 мкг/плас- тинку.
Не наблюдают никакой мутагенной активности, ни с метаболическим актк- тор ом, ни без него.
Формула изобретения Способ получения производных ими- дазола общей Аормулы
Ar-CH-N-Am-Y(-CH2)h(-Z)m-R2 СН-г RI
и
где Аг - замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифени- лил, нафтил или тиенил; R - водород или низший алкил; Alk - линейный или разветвленный С,-С4-алкил; Y - кислород, сера, сульфинил
или сульфонил; п О,1 или 2; Z - сера или сульфинил; m а О или 1, причем если Y
сера, сульфинил или сульфонил, то m 0, если Y - кислород, то m 1; Rg - циклогексил, при известных условиях замещенный галогеном, трифторметщюм, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, отличающийся тем, что соединения
общей формулы . , Аг-у
СН2
&
где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединв нием общей формулы
Ri(-Z-)rnCCH4)h-Y-Alk-KH1,
Аг-С- ЬА№-У(-СНг)
СНг
6
N-
где Ar, A1K, Y, Ј, m, n и Rz имеют указанные значения, восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где R, - водород, или с алкилированием
1572415
где
10
fTji Z, Y, A1K, тип имеют
указанные значения, в среде инертного растворителя, полученные иминосое- динения общей формулы
и выделением целевого продукта, где R - низший алкил, в свободном виде или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Таблица
Таблица2
