из вышеприведенных циклоалкильных или циклоалкенильных остатков. Выражение «низший означает в органических остатках или соединениях такие остатки, которые содержат не более, чем 7 атомов углерода, предпочтительно 4. Вышеперечисленные алифатические остатки, в частности низшие алкильные группы Ri могут быть замещены, например свободными или функционально модифицированными окСИ-, меркапто- или карбоксигруетпами и/или прерваны гетероатомами, например атомом кислорода, серы и/или азота. К таким остаткам, например относятся галогеннизший алкил, как 2-(хлор-бром или йод)-зтил, 3,3-дифторпропил или З,3-дихлорпропил, 3,3,3-трихлорцропил, 3- или 4-хлорбутил, 4,4- или 3,4-дихлорбутил или 4,4,4-трифторбутил; незамещенный или галоидированный низший алкоксииизший алкил или низший алкилтионизший алкил, например 2-этоксиэтил, 3-мето.ксипропил, 2-этилтиоэтил, 2-(2,2-дихлорэтоксн)-этнл, 2,2-(2-хлорэтокси)-этил, 2-(2,2,2трнфторэтнлтио-этил нли 2-(2,2-дихлорэт 1лтно)-этил; карбамоилннзший алкил или М,Ы-диннзший алкилкарбамоилнизший алкил, например карбамомлметнл, М,Ы-днметилкарбамоилметил, 2-карбамоилэтил или 2-Ы,Ы-диэтилкарбамоилэтил; втор- или Гуоет-амиионизший алкил, например моно- или динизший алкиламинонизший алкил, низший алкиленаминонизший алкил, моноаза-, моноокса- или монотианизший алкилеиаминонизший алкил или N-низший алкилмоноазанизший алкиленамиионизший алкил, например 2-этиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 3-диэтиламинопропил, 2-Пирролидиноэтил, 2-липеридиноэтил, 2-(4-метилпвперазиио)-этил или 2-морфолиноэтил; оксациклоалкил или оксациклоалкенил, оксациклоалкилнизший алкил или оксациклалкеиилнизший алкил с 5-7 членами цикла, например 3-тетрагидрофурил, тетрагидрофурил-2-метил, (2-метилтетрагидрофурил-2) -метил, 2,3-дигидропиранил-2-метил или тетрагидропиранил-2-метил. Аралифатический остаток Ri или остаток Ri, означающий замещенный гетероциклической группой ароматического характера алифатический остаток, предпочтительно представляет собой Н-Ph-низший алкил или Н-Ph-низший алкенил, или Нс-низ-ший алкил или Нснизший алкенил, где алкильные или алкенильные группы содержат, предпочтительно, не более 4 атомов углерода. Символ Ph означает фениленовый остаток, замещенный в соответствующее случае одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя. К таким заместителям относятся, например низший алкил, например вышеприведенные низшие алкильные группы, свободный или функционально модифицированный окси- или меркапто, как низший алкокси, низший алкилендиокси, низший алкилтио, или галоид, например метокси, Н- или изопропокси или «-бутокси; метилендиокси, 1,1- или 1,2-этилендиокси; метилтио- или этилтио; фтор, хлор или бром; (окси- или галоген)-низший алкнл или (окси- или галоген)-низший алкокси, например 2-оксиэтил, трифторметил или 2-оксиэтокси; нитро, амино, в частности, динизший алкиламино, например диметиламино или диэтиламино; или свободный или функционально модифицированный карбокси или сульфо, например низший карбалкокси, карбамоил, циан или сульфамоил. Символ Не означает, в соответствующем случае, замещенный одной или несколькими (предночтительно одной или двумя) низшими алкильными группами пиридил, фурил или тиенил. Предпочтительными аралифатическими остатками RI и замещенными гетероциклическими группами ароматического характера алифатическими остатками Ri являются остатки структурной формулы Н-Ph-С„Н2„- и Не-С„Н2„-. Предпочтительными ароматическими остатками R4 и H2N - Ph - являются остатки структурной формулы HaN-Ph-. В этих структурных формулах РЬ-незамещенный 1,2-фенилен, предпочтительно, 1,3-феиилен, или, в частности, 1,4-фенилен. Эти феииленовые остатки могут быть замещены заместителем из группы, состоящей из низшего алкила, окси, низшего алкокси, галоида или трифторметила. Символ Нс-замещенный, в соответствующем случае, одной или двумя низшими алкильными группами 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил или 2- или 3-тиеннл. Показатель п означает число от 1 до 4. Каждый из символов R2, Rs и ,R4 означает, предпочтительно, водород, но также и низший алкил, например один из вышеуказанных низших алкильных остатков, в частности, метил. Другим предпочтительным остатком Ra является также низший алкенильный или низший алкинильный остаток, например один из вышеперечисленных остатков этого типа, в частности, 2-бутенил. Остаток структурной формулы Ph-NHa, где Ph имеет вышеприведенное начение, означает также и предпочтительный остаток R4. Известен способ получения сульфамоилбензойных кислот общей формулы де R - алифатический радикал, содержаий Сз--Cs атомов, либо метильный или тильный радикал, замещенный одноядерным роматическим или одноядерным гетероциклиеским остатком; R - незамещенный или замещенный феильный радикал, или их солей, или сложных фиров, заключающийся в том, что соединене общей формулы В.
RKHR
V-r
COOH
so
где R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в условиях реакции Вольфа-Кижнера с последующим выделением целевого продукта известным способом в вйде кислоты, соли или сложного эфира, обладающих биологической активностью.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы I, обладающих ценными свойствами, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Согласно данному изобретению описывается способ получения новых соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
ГООВ
SOzN.
В.
где RI, R2, Ra, R4 и.меют вышеуказанные значения;
Hal - атом галогена или низший алкиловый сложный эфир, или его соль; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы H2N-Ph-ХН, где X имеет вышеуказанное значение, или его соль щелочного металла.
Фенолы и тиофенолы общей формулы H2N-Ph-ХН предпочтительно применяют в виде их солей щелочных металлов, например, солей натрия или калия. Атом галоида Hal в исходных веществах структурной формулы II, предпочтительно - фтор, но также и хлор, бром или йод.
Получаемые соединения можно переводить друг в друга известным способом. Например, соединения, где R2 и/или Rs - водород, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта, где органический остаток соответствует соответствующему группам R2 и Rs остатку R2 или RS, и с галогенводородной кислотой или органической сульфоновой кислотой и тем самым переводить их в соответствующие моно- или биснизшие алкиловые соединения. Полученные низшие алкиловые сложные эфиры можно также гидролизовать или переэтерифицировать, например, путем взаимодействия с вышеприведенными щелочными средствами гидролиза или алкоголиза.
Предпочтительными, сложными эфирамн кислот общей структурной формулы I являются их метиловые, этиловые, н- или изо-пропиловые или -бутиловые сложные эфиры.
Соединения согласно изобретению можно, в зависимости от условий реакции, применяемых для проведения способа, получать в свободном виде или в виде их солей. Фармацевтически 5 применимые соли - соли свободных кислот с неорганическими или органическими основаниями, в частности соли щелочных пли щелочноземельных металлов, например натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с
0 аммиаком или аминами, например, структурной формулы RI-NH-Rs; к соответствующим аминам относятся, например, моно-, ди- или трициклоалкиламины, моио-, ди- или тринизшие алкиламины. моно-, ди- или трициклоал5 килнизший алкиламнны, моно-, ди- или трициклоалкиламины, смешанные амнны или третичные азотные основания ароматического характера, как пиридин, коллидин или лутидии. Полученные соединения с основными группами могут давать также и кислотноаддитивные соли, например соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлориой, или же с органическими кислотами, например алифатические или ароматические карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, малеиновая. оксималеино0 вая, пировиноградная. фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтаксульфоновая, эти5 ленсульфоновая, галогенбензолсульфоиовая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоиовая или сульфаниловая, а также метнонином, триптофаном, лизином или аргинином или аскорбиновой кислотой.
0
Принимая во внимание их фармацевтическое действие, предпочтительными являются соединения структурной формулы I, где Ri - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил
5 (моноциклический, содержащий 3-7 членов цикла ццклоалкил, циклоалкенил. оксациклоалкил, 2- или 7-норборнанил или 2-норборн-5енил)-, С,„Н2™, Н-Ph-С„Н2п. Н-Ph-СН СН-СН2 или Не-С„Н2„, где Ph-1,2-,
0 1,3- или 1,4-фенилен, замещенный в соответствующем случае заместителем из группы, состоящей из ннзшего алкила. окси-, низшего алкокси, галоида или трифторметила, Нс-замещенный, в соответствующем случае , одной
5 или двумя низшими алкильными группами 2-, 3- или4-пиридил. 2- или 3-фурил или 2- или 3-тиенил;
т - число от О до 4; а п - показатель от 1 до 4;
0 Rg - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; RS - водород пли низший алкил; X - кислород или сера; Ph - определенный выше остаток Ph; а
5 R4 - водород, низший или Ph-NH2, где Ph имеет вышеприведенное значение, их низшие алкиловые сложные эфиры или терапевтически применимые соли аммония, щелочных нли шелочноземельных металлов или их кислотноаддитивные соли. Наиболее предпочтительными являются соединения обш,ей структурной формулы 1а S02NH-R где R - алкил или алкенил с 3-7 атомами углерода (содержащий 3-7 членов цикла циклалкил, тетрагидрофурил, 2- или 7-норборнанил, 2-норборн-5-енил, фенил, толил, анизил, галогенфенил, фурил или тиенил)-метил или -этил, или циннамоил; X - кислород или сера, а RI - водород или аминафенил, и их терапевтически применимые соли аммония и щелочных металлов или кислотноаддитивные соли. Особенно хорошим действием отличаются соединения общей структурной формзлы la, где R - алкил или 2-алкенил с 4-5 атомами С, циклопропилметил, 2-тетрагидрофурилметил, 2-норборн-5-енилметил, бензил, фурфурил или циннамоил; X - кислород или предпочтительно сера, а R - водород, и их терапевтически применимые соли аммония и щелочных металлов или кислотноаддитивные соли. Особо следует выделить 4- (4-аминофенилмеркапто)-3-(н-или изобутил или диклопропилметиламино) -5-сульфамоилбензойные кислоты. Ползченный на любом этапе способа промел зточный продукт применяют в качестве исходного продукта, а остальные стадии осуществляются потом, или способ прекращают на любом этапе, или исходный продукт получают в условиях реакции, или исходный продукт применяют в виде производного, например в виде его соли. При осуществлении способа согласно изобретению, предпочтительно применяют исходные вещества, дающие соединения, описанные выше, как особенно ценные. Исходные вещества и целевые продукты, например соединения структурных формул I-II, являющиеся изомерными смесями, можно разделять на отдельные изомеры общеизвестными способами, например, фракционированной дистилляцией, кристаллизацией и/или хроматографией. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например, при отделении их диастереоизомерных солей, например фракционированной кристаллизацией право- и левовращаюших тартратов. d-a-(фенил или 1-нафтил)-этиламин- лч -пинхонидиновых солей. Выщеперечисленные реакции проводят общеизвестными способами в присутствии или тсутствии разбавителей, предпочтительно нертных относительно реактивов и растворяших последние, катализаторов, конденсируюих или нейтрализующих средств и/или в нертной атмосфере, с охлаждением, при коматной температуре или при повышенной темературе, при нормальном или повышенном авлении. Пример . К раствору из 3,1 г 3-н-бутилмино-4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты в 20 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота, сначала 1,6 г 4-аминотиофенола и затем 0,95 г 57%-ной успензии гидрида натрия в минеральном масле и смесь выдерживают в течение 2 час при 45-50°С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 100 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, растирают с 50%-ным водным этанолом и затем перекристаллизовывают, растворяя в этаноле и разбавляя горячий раствор таким же количеством воды. Получают 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3-н-бутиламино-5-сУльфамоилбензойную кислоту; т. пл. 234-238°С (с разложением). Пример 2. Нижеследующие соединения получают аналогично описанному в примере 1 методу: 4-(4 - амииофенокси) - 3 - н - бутиламино-5сульфамоилбензойная кислота; т. пл. (с разложением) после перекристаллизации из 50%-ного водного этанола; 4- (4 - аминофенокси) - 3 - (2 - бутениламино)-5-сульфамоилбензойная кислота; хлоргидрат которой плавится при 271 °С; 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - (2 - бутениламино) - 5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 242°С, после перекристаллизации из 50%-ного водного этанола; 4 - (4 - аминофенокси) - 3 - бензиламино-5слльфамоилбензойная кислота; т. пл. 272°С (с разложением) после перекристаллизации из водного этанола; 4- (4 - амино - 3 - толилокси) - 3 - бензиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 26б°С (из 50%-ного водного этанола); 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - бензиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 254-256°С (из 50%-ного водного этанола); 4- (4 - аминофенокси) - 3 - фурфуриламино5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 233- 235°С (из 70%-ного водного этанола); 4-(4 - аминофенилмеркапто) - 3 - фурфурилямиио - 5- сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 125°С (из 50%-ного этанола); 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - (2 - метилаллиламино) -5-сУльфамоилбензойная кислота; т. пл. 237-240°С (из водного этанола); 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - изобутиламино-5-сУльфамоилбензойная кислота; т. пл. 250-252°С (из водного этанола); 4 - (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - ди-(2-бутенил)-амино-5-сульфамоилбензойная кислотч: т. пл. 120°С (из 50%-ного этанола, после разбавления водой); 4-(4 - аминофенилмеркапто) - 3 - циклопропилметиламино-5-сулыфамоилбензойная кислота; т. пл. 221-223°С (из 66%-ного водного этанола); 4-(4-аминофенилмеркапто) - 3 - циннамоиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 228-232°С (с разложением), после перекристаллизации из 75%-ного водного этанола; 4- (3 - аминофенокси) - 3 - н - бутиламино5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 240- 243°С (из этанола); 4-(4 - аминофенилмеркапто) - 3 - « - бутиламино-5-н-бутилсульфамоилбензойная кислота; т. пл. 98-200°С (ттосле хроматографии па силпкагеле и элюирования смесью уксусного эфира - метанола насыщенным водным аммиаком; 65 : 25). Формула изобретения Способ получения 4-фениловых эфиров З-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей структурной формулы I 1. где RI - алифатический остаток, аралифатический остаток или алифатический остаток, замещенный гетероциклической группой ароматического характера; R2 - водород или алифатический остаток; Rs - водород или низший алкил; X - кислород или сера; Ph - незамещенный или замещенный фениленовый остаток, а R4 - водород, низщий алкил или Ph-МНг или их низших алкиловых сложных эфиров тем, что ли их солеи, отличающийся соединение структурной формулы II где Hal - атом галогена, или низший алкиловый сложный эфир или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей структурной формулы HaN-Ph-ХН, где X имеет выщеуказанное значение, или его солью щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в виде низщего алкилового сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритетно признакам: 13.10.72: X - кислород или сера, Ph - фениленовый остаток, замещенный только МН2-группой; RI - алкил или 2-алкенил с 4 или 5 углеродными атомами, циклопропилметил, 2-тетрагпдрофурил метил, 2-норборн-5-еп11Лметнл, бензил или фурфурил; Ко, Rs R4 - водород. 08.08.73: Ph - феннленовый остаток, замещенный в соответствующем случае одним или несколькими заместителями, низший алкил, низший алкокси, низщий алкилендиокси, низщий алкилтио, или галоид, (окси- или галоген)-низщий алкил или (окси- или галоген)-нпзщпй алкокси, нитро, низший карбалкокси, карбамоил, циан или сульфамоил. R имеет указанное в формуле изобретения значение, кроме значений, относящихся к приоритету 13.10.72; Rz - алифатический остаток; Rs - низщий алкил; R4 - ннзщий алкил или -Ph-NH 
