Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формилрифамицина SV, в частности гидразонов 3-формилрифамицина SV, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции ароматических альдегидов с гидразином предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные производные рифамицина подобного действия.
Описывается способ получения гидразонов 3-формилрифамицина SV общей формулы
Ие Me
NH CH NNRiR2
ОН
О
1
г-де RI и .R2 независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероциклическую группу, циклоалкилрадикал. Ири этом если Ri или R2- водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, другие Ri или R2 должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с пятью атомами углерода или замещенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил не означает фенил и р-карбоксифенил и аралкил не означает бензилрадикала;
Rg - водород или ацетилрадикал.
Алкил-, алкенил-, алкинилгруппы максимально содержат до 20 атомов углерода. Эти группы могут быть линейными или разветвленными и содержать один или несколько
заместителей (например, галоген, нитро-, амино-, моно- и диалкиламиногруппы, циан-, ОКСИ-, алкокси-, арилокси-, карбокси-, карбалкокси-, карбамил-, фторсульфонил-, сульфогруппы и т. д. Кроме того, алкенилгруппы
могут содержать одну или множество двойных связей, алкилгруппы - одну или множество тройных связей.
Арил- и аралкилгруппы могут быть незамещенными или содержат одну или несколько
групп заместителей, расположенных в кольце, содержащих, например, низший алкил с 1-4 атомами углерода, галоген, замещенные галогеном низший алкил-, амино-, моно- и киламиногруппы, циан-, карбоксиь
ацилокси-, карбалкокси-, нитро Продолжение
Продолжение
Продолжение
сульфо-, сульфамиде-, фторсульфонилгруппы и подобные им. Циклоалкилгруппы обыкновенно содержат 3-18 атомов углерода.
Гетероциклические части содержат группы моно- или полиядерного гетероциклического кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота или серы.
Способ получения соединений заключается в обработке 3-формилрифамицина формулы
.Me М;
НО
ОMe О
или его 25-дезацетилпроизводного, или соответствующих гексагидросоединений в органическом растворителе стехиометрическим количеством выбранного гидразина формулы
НгМ-NRiRz,
где RI и R2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевых -продуктов.
В некоторых случаях, если гидразин содержит сильно кислую группу (например, сульфогруппу), то целевое производное рифамицина гидролизуют в положении 27 в 27-диметокси-27-оксисоединение во время образования гидразона.
Пример. К раствору 0,01 моля 3-формилрифамицина SV или его 25-десацетилпроизводного, или соответствующего гексагидросоединения в тетрагидрофуране прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 0,01 моля гидразона. После перемешивания в течение от 10 мин до 3 час каплю реакционного раствора испытывают посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле для контроля исчезновения исходного соединения и образования целевого продукта.
После полного исчезновения исходного соединения раствор концентрируют досуха и сырое соединение очищают перекристаллизацией из растворителя или хроматографией на колонне.
Исходное соединение для получения гексагидропроизводных рифамицинов формулы I, т. е. 16,17,18,19,28,29-гексагидро-З-формилрифамицина SV, получают следующим образом. 20 г рифамицина S, взвешенного в 600 мл сухого этанола, гидрируют в бомбе Рагг с 2 г PtOs в качестве катализатора в течение 3 час при комнатной температуре при давлении водорода примерно 5 атм. После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают досуха и сухой продукт, растворенный в тетрагидрофуране, выдерживают при перемещивании с 18 г МиО2 при комнатной температуре. Неорганический осадок отфильтровывают и после концентрации фильтрата до небольщого объема смесь растворяют в 300 мл этилацетата и промывают водой.
Органический слой сушат над Na2SO4 и после выпаривания получают 8 г гексагидрорифамицина (т. пл. 158-160°С, из метанола).
Этот продукт переводят в соответствующее 3-формилпроизводное.
Сырой продукт может быть очищен посредством хроматографии на колонне его хлороформного раствора через силикагель и элюирования хлороформом, содержащим 1% метанола.
Выпариванием обработанного хроматографией раствора получается 16,17,18,19,28,29гексагидро-3-формилрифамицин SV с т. пл.
126-133°С.
Предлагаемым способом получают соединения, приведенные в табл. 1.
Аналогично получают соединения указанной формулы, значения радикалов которой приведены в табл. 2.
Таблица 2
Предмет изобретения 1. Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина SV формулы
МеО
lSl SBiR2
О
Прод о л ж е и я е
где RI и R2 независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероциклическую группу, циклоалкилрадикал; при этом, если Ri или Rs означают водород или низший алкил с I-4 атомами
углерода, другие Ri или Ra должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с 5 атомами углерода или замещенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил не
означает фенил и р-карбоксифенил, а аралкил не означает бензила;
Ra - атом водорода или ацетилрадикал, или его 16,17,18,19,28,29-гексагидро- или 27-деметокси-27-оксипроизводного, что 3-формилри отличающийся фамицин формулы где Ra имеет указаиное значение, или сответствующее гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с гидразином формулы HgN-NRiiR2, где Ri и R2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов обычными методами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя при комнатной температуре.
