Способ получения -замещенных циклосериновых соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D261/02 A61K31/42 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОСЕРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы I

сн,х rac ococHj

Z

где R - атом водорода или метильный радикал, а

X, Y, Z - атом водорода или низший алкильный радикал,

или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения енаминов, заключающийся в конденсации кетонов с аминами. Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе соединения общей формулы I, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. , Предложен способ получения N-замещенцых циклосериновых соединений общей формулы I или их солей, заключающийся в, том, что производное циклосерина общей формулы П

R

II

:NH,

где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей с|)ормулы III 10ХСНгСОСПСОСПгУ,III

где X, Y, Z имеют вышеуказанное значение, при температуре от О до 35°С с последующим

выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят с избытком соединения общей формулы III, которое одновременно является реагентом и растворителем. Процесс можно также проводить в среде органического растворителя, который смешивается с исходными соединениями, такого как эфир. Предпочтительно процесс проводить в безводных условиях. При проведеНИИ процесса при температуре выше 35°С существенно уменьшается выход целевого продукта за счет протекания побочных реакций,

а при температуре около 0°С скорость процесса низка. В связи с этим желательно проводить реакцию при комнатной температуре или при температуре, при которой процесс заканчивается за 40-48 час. Соединения обш,ей формулы I превращают в соли обработкой основаниями, такими как метилаты натрия или калия, аммиак или амины, или гидроокисью калия или натрия в среде .низшего алкаиола.

Пример 1. Смесь 3 г D-4-амино-З-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси и фильтруют, трижды промывают 20 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, при этом получают около 3,5 г )-4-(1-метил-3-оксо - 1-бутениламино)-3 - изоксазолидинона с температурой плавления 145°С (с разложением); (1% метанола).

Пример 2. Смесь 3 г /)-4-амино-5-метил3-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси, фильтруют, промывают тремя порциями эфира по 20 мл и сушат при комнатной температуре в вакууме, получают 3,5 г -4-(1-метил-3-оксо1-бутениламино)-5 - метил-3 - изоксазолидинона.

Пример 3. Смесь 2 г /)-4-амино-3-изоксазолидинона и 10 мл 3-метил-2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 42 час. Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пять раз по 5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, получают около 2,0 г )-4-(1,2-диметил - 3-оксо - 1-бутенил)-амино-3изоксазолидинона с т. пл. 121,5-123,5°С.

Пример 4. Смесь 2 г -4-амино-5-метил3-изоксазолидинона и 10 мл 3-метил-2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 42 час. Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пятью порциями по 5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме и получают продукт )-4-(1,2-диметил-3-оксо-1-бутенил)-амино-5 - метил-3-изоксазолидинон в количестве около 2,0 г.

Пример 5. 0,143 г D-4-(l-мeтил-3-oкco-lбyтeнил) -амино-3-изоксазолидинона растворяют в 0,3 мл метанола и добавляют 1,56 мл 0,50 М раствора гидроокиси натрия, при этом рН достигает 7,0. Метанол выпаривают досуха в вакууме и получают 0,16 г вещества. Порцию 0,152 г полученного вещества промывают 2,5 мл ацетона и растворяют в 0,55 мл метанола, раствор отфильтровывают и фильтрат разбавляют 0,45 мл метанола. К полученному раствору добавляют 4 мл эфира, а кристаллический осадок, который образуется, фильтруют, промывают эфиром и высушивают и получают 0,13 г )-4-(1-метил-3-оксо-1-бутенил)амино-3-изоксазолидинона полугидрата натриевой соли с т. пл. 186-188°С.

Пример 6. Около 3 г окиси кальция суспендируют в 40 мл воды и суспензию охлаждают до О-5°С. Около 5 г 1)-4-{1-метил-3-оксо-1 -бутенил) -амино-3-изоксазолидинона добавляют к охлажденной суспензии, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин. Смесь отфильтровывают, а

нерастворившееся вещество промывают 10 мл воды. К раствору добавляют 1)-4-(1-метил-3оксо-1-бутенил) - амино - 3-изоксазолидинон, при этом рП достигает около 9,5. К полученному раствору добавляют активированный

уголь, смесь перемешивают около 15 минут и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют в шесть раз этанолом ( по объему), а кристаллический осадок, который образуется, отфильтровывают и промывают изопропанолом, высушивают в вакууме и получают чистую кальциевую соль.

Формула изобретения

О

R

CHjX

ШС ОСОСН2У

где R - атом водорода или метильный радикал, а

X, Y, Z - атом водорода или низший алкильный радикал,

или их солей, отличающийся тем, что производное циклосерина общей формулы П

О

R

II

т,

где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

ХСНгСОСНСОСНгУ,III

I Z

где X, Y, Z имеют вышеуказанное значение, при температуре от О до 35°С с последующим выделением целевого продукта в свободпом виде или в виде соли.

Приоритет по признакам: 01.08.73: 5 способ получения N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы I. 28.05.74: способ получения солей N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы I.5 6 Источники информации, нрннятые во внимакие при эксиертизе: 1. S. Hunig, W. Lendle, Acilierung des 1 - Morpholinocyclopentens, Вег. 93, 909, 1960.