Способ получения замещенных @ - дикетонов Советский патент 1993 года по МПК C07C49/14 C07D307/46 C07D333/32 A61K31/12 A61K31/34 A61K31/38 

ке па Европейский патент № 88312228,5 писана группа соединений, о том числе 2-дикетоиы А- 3-(3-гидрокси-4-метокс л-5- нитробензилиден} -2,4-пентандион, 3-(3- хлор-Б-этокси- -гидроксибензилиден)-,- пентандион и 3-(3-хлор-4,5-дигидроксибен- зипиден}-3, Ьпентандио(;. Перечисленные соединения применимы в качестве средств для лечения или профилактики изъязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта. Найдено, что и другие/ -дихетоны эффективны в качестве цитозащнтных средств, в частности, применимы для лечения или профилактики изъязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта.

Предлагаются соединения общей формулы 1Ь

-Hi

R,

0

о

где RI и каждый независимо представляет водород, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-олкоксигруп- пу;

Пз - Ci-Ce-алкил или фенил, незамещенный или замещенный СРз-. CN- пли СООН- группой, или 2-ацетил-ЗгОксо 1-бутенил, тиснил или фурил, при условии, что если RS фенил, замещенный CN-группой, то она не находится в пара-положении.

Предлагаемое соединение формулы 1 пригодно для изготовления лекарств для лечения или профилактики изъявлений, поражений или аналогичных состояний желудочно-кишечного тракта.

Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией соединения формулы 2

R1-CO-CH2-CO-R2,

где RI и RZ принимает указанные значения, с соединением формулы 3

R3-Z,

где Пз принимает указанные значения;

Z - СНО или CHa-Q, где Q - атом галогена, ,

о присутствии кислотного или основного катализатора с получением соединения формул 1 и 1а

. «Л°

V( или М .

Ro .

ПсО

И)

где Ri, RS и Рз имеют указанные значения, с последующим если необходимо, галои- дированием галоиднрующим агентом соединения формулы 1а и получением соединения формулы 4

1

г0 ;

л v-X

F-о

R

где RI, Нг и RS принимают указанные значения;

X - атом галогена, и дегидрогалоидированием соединения

5 формулы А.

Основной катализатор гложет быть, неорганическим основанием или амином, кислотный катализатор -- минеральной кислотой или сульфокисло той.

.0 Для. галоидмрсвзния соединения формулы 1а можно использовать элементарным галоген,, предпочтительно хлор или бром, или другое известное гзлоидирующее средство, такое как хлористый сульфурил.

5Соединения формулы i обладают цитопротекторным действием.

Эффективное- доза меняется и зависимости от того, применяются ли соединения дая профилактики или для лечения уже про0 явившихся симптомов. Ежедневная доза и число доз зависят от тяжести состояния больного. Эффективная доза обычно состзв- ляет.1-1000 мг соединения о день, предпочтительно 100-600 мг в день.

о -При м е р 1.3-( 1-Кзрбоксибензилиден}- 2,4-пентандион.

К суспензии 3 г (0,02 мол.%) 4-кзрбок- сибсизальдепщ и 3 г (0,03 моль) 2/1-пен- тандиона -с 10 мл 2-пропанола при

0 охлаждении (ниже 20°С) и перемешивании постепенно прибавляют 3 г (0,025 моль) хлористого тионилз. Смесь перемешивают около суток при 20°С. После фильтрования

выход

5

0

5

продукт промывают 2-пропзнолом, 1,8г,т.пл. 195-199°С.

П р и м о р 2. 3-(4-Гидрок.си5ензилиден)- 2,4-пентзндиои.

Воспроизводят методику примера 1, но с использованием 4-плдроксибепзальдеги- да омеето 4-карбоксибензэльдегида, т.пл. 1.23-127°С.

П р и м е р 3. 3-(4-Меюксибензилиден)- 2,4-иентандион.

Воспроизводят методику примера 1. но с использованием 4-метоксибензальдеги- да вместо 4-карбокси5ензальдегида, т.пл. 70-72°С.

П р и м е р 4,3-(Бензи лиден)-2,4-пентан- дион.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением бензальдегида вместо 4- карбоксибензаль егида. Бесцветное масло, т.кип. 18б-188°С/1б мм рт.ст.

П р и м е р 5. 3-Этилиден-2,4-пентанди- он.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением ацетальдегида вместо 4- карбоксибензальдегида. Бесцветное масло, т.кип. 97°С/18 мм рт.ст.

П р и м е р 6. З-бензил-4-пентандион,

К раствору 5,5 г трет-бутоксида калия в 50 мл ДМСО прибавляют 6 г 2,4-пентанди- она с последующим прибавлением 5 г бензилхлорида. Полученный раствор перемешивают около суток при комнатной температуре. Добавляют 200 мл 1 М соляной кислоты и раствор экстрагируют дихлорме- таном. Экстракт трижды промывают водой и растворитель испаряют в вакууме. Остаток разгоняют. Выход 2,9 г, т.кип. 150-154°С/15 мм рт.ст.

Пример. 1,4-Бис(2-ацетил-3-оксо-1- бутенил)бензол.

К смеси 1,34 г 1,4-бензолдикарбоксэль- дегида и 2,1 г2,4-пентандиона в 20 мл 2-про- паиола при перемешивании и охлаждении ниже 20°С постепенно прибавляют 3 г хлористого тионила. Смесь перемешивают около суток при комнатной температуре, фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 1.1 г (55%).

Примере. 3-Ацетил-4-(2-тиенил)-3-бу- тен-2-он.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением тиофен-2-карбоксальдегида вместо 4-карбоксибензальдегидэ. Желтоватое масло, выход 70%.

П р и м е р 9. 3-Ацетил-4-(2-фурил)-3-бу- тен-2-он.

Раствор 2,9 г фурфурола, 5 г 2,4-пентан- диона и 1 г ацетата аммония в 24 мл 2-про- панола кипятят 3 ч. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией. Желтоватое масло, выход 61%.

Примерю. Диметиловый эфир бен- зилиденмалоновой кислоты.

Смесь 10,6гбензальдегидэ. 13,2 гдиме- тиламмоната и 1 мл этилди-2-пропиламина нагревают примерно сутки при 120°С. Смесь перегоняют в вакууме с отбором фракции, выкипающей при 170-180°С/18 мм рт.ст. Бесцветное масло, выход 1,9 г.

Пример 11. 3-{3,4-Дигидроксобензи- лиден)-2,4-лентандион.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением 3,4-дигидроксибензальде- гида вместо 4-карбоксибензальдегида, т.пл. 134-137°С.

П р и м е р 12. 3-Бензилиден -2,4-пентан- дион.

К раствору 6,3 г 3-бензил-2,4-пентанди- она в 50 мл дихлорметана при охлаждении 5 (0-5°С) постепенно прибавляют 5,3 г брома в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают 10 мин при 0°С и затем растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл пиридина и кипятят 30 мин. Пири- 0 дин испаряют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и промывают скачала 6 М соляной кислотой и затем, 2,6 М NaOH. Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме, т.кип. 186- 5 188°С. выход 1,2г.

П р и м е р 13. 3-(2-Трифторметилбензи- лиден)-2,4-пентандион.

К раствору 8,7 г 2-трифторметилбен- зальдегида и 5,01 г 2,4-пентандиона в 10 мл 0 трифторуксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют 4 мл тионилхло- рида и каталитическое количество воды {0,05 мл). Раствор перемешивают около суток при 20°С. Растворитель испаряют, а 5 остаток перегоняют в вакууме, т.кип. 110°С/1,5 мбар, выход 5,3 г (41 %).

П р и м е р 14. 3-(4-Трифторметилбензи- лиден)-2,4-пентандион.

По приведенной методике конденсиру- 0 ют 8,7 г 4-трифторметилбензальдегида и 5,01 2.4-пентандион. Сырой продукт кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир (1:1). т.пл. 46-48°С, выход 3,8 г (30%). Пример 15. 3-{3-Цианобензилиден)- 5 2.4-пентандион.

Конденсируют г 3-цианобензальде- гида с 3 г 2,4-пентандиона в 10 мл 2-пропа- нола и в присутствии ацетата аммония, т.пл. 63-64°С, выход 1.27 г (30%). 0Пример16. 3-(4-Цианобензилиден)2,4-пентандион.

В присутствии ацетата аммония конденсируют 2,62 г 4-цианобензальдегида с 3 г 2,4-пентандиена в 10 мл 2-пропанола, т.пл. 5 86-88°С, выход 0,55 г (13%).

П р и м е р 17. 2-(4-Метоксибензилиден}- 2,4-пентандион.

Конденсацией по методике примера 6 4-метоксибензилхлорида с 2,4-пентандио- 0 ном получают в виде желтого масла 3-(4-ме- токсибензил)-2,4-пентандион. Обработкой сырого продукта по методике примера 12 сначала бромом и затем пиридином получают указанное соединение, т.пл. 71-72°С. 5 П р и м е р 18. 344-Трифторметилбензи- л иден)-2,4-пента нд ион.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-трифторметилбензилхлори- да, т.пл. 46-47°С.

П р и м е р 19. 3-{4-Цианобензилиден)- 2,4-пентандион.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-цианобензилхлорида, т.пл. 8б-88°С.

П р и м е р 20. 3-ацетил-4-(2-тиенил)-3- бутен-2-он.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилтиофена. Желтое масло.

П р и м е р 21. 3-Ацетил-4-(2-фурил)-3-бу- тен-2-он.

Воспроизводят методику примера 17с применением 2-хлорметилфурана. Желтое масло.

П р и м е р 22. 3-(4-Карбоксибензили- ден)-2,4-пентандион.

Воспроизводят методику примера 17 с применением метилового эфира 4-хлорме- тилбензойной кислоты и получением в виде желтого масла 3-(4-метоксикарбонилбензи- лиден)-2,4-пентандиона. Сырой продукт гидролизуют разбавленным раствором гидроокиси натрия и после подкисления соляной кислотой получают указанное соединение, т.пл. 196-199°С.

Действие замещенных -дикетонов. Перораяьное введение абсолютного этанола крысам приводит к тяжким желудочным нарушениям, заключающимся, в первую очередь, в большом кровотечении и некротических поражениях. Соединения, способные предотвращать вызванные этанолом поражения, называют цитозащитны- ми или гастрозащитными средствами.

Самцы крыс линии Вистар получают пе- рорально дозу (5 мл/кг) испытуемого соеди- нения, суспендированного в 5%-ном гумиарабике. Спустя полчаса крысам вводят перорально 1 мл абсолютного этанола. Че- рез час после введения этанола крыс умерщвляют и подсчитывают (в мм2) общую площадь макроскопических поражений в каждом желудке. Степень дуоденального поражения измеряют длиной (в см) от при- вратникэ.

Полученные результаты суммированы в таблице.

Все замещенные /8-дикетоны значитель- но уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка, это снижение зависит от вводимой дозы. Кроме того, площадь поражения двенадцатиперстной кишки была меньше и менее тяжким поражением у живо- тных, получавших настоящие соединения, по сравнению с контрольными зверьками. Таким образом, предлагаемые соединения обладают гастрозащитной активностью как в

желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.

Формула изобретения 1. Способ получения замещенных/ -ди- кетоиов общей формулы I

R, FU WO

О

R2

или

где Ri и R2 - независимо Ci-Cc-алкил С i-Сб-ал кокси труп п а;

R3 Ci-Cc-алкил, фенил, незамещенный или. замещенный трифторметилом, цианог- руппой. карбоксилгруппой, или 2-ацетил-З- оксо-1-бутеиил, тиенил или фурил, при условии, что если RS - фенил, замещенный цианогруппой, то она не находится в пара- положении,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы 2

R1-CO-CH2-COR2.

где RI и R2 имеют указанные значения, с соединением общей формулы 3

R3-Z. где Ra имеет указанные значения;

Z - СНО- или -СН2-СЬгруппы, где Q - галоген,

в присутствии основного или кислотного катализатора и с получением соединения общих формул 1 или 1а

FUD Ri

. V-0

U ИЛИ

R2R(i

гдеР1,Пг и Ra имеют указанные значения, с последующим галоидированием соединения формулы 1а действием галоидиру- ющего средства в соединение общей формулы 4 -.

К1

R.

р -0

0

R-)

где Ri, R2 и Ra имеют указанные значения;

X - галоген,

и дегидрогалоидированием соединения формулы 4.

2.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве основного катализатора используют неорганическое основание или органический амин.

3.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, чтов качестве кислотного катализатора используют минеральную кислоту или суль- фокислоту.

4. Способ по п. 1,отличающийся тпм, что г качестве галоидирующего средства используют хлор, сульфурил.

бром или хлористым

Использование: в качестве цитозащит- ного или гастрозэщитного средства в медицине. Сущность изобретения: продукт - замещенные Д-дикетоны ф-лы 1, где RI и Ra - Ci-Сб-алшл или Ci-Сб-алкохсигруппа и Ra- Ci-Сб-алкил, фенил, незамещенный или замещенный -СРз, -СМ, -СООН-группой, или 2-ацетил-3-оксо-1-бутенил. тиенил или фу- рил, при условии, что если Ra - фенил, замещенный CN-группой, то она находится в пара-положении. Реагент 1: соединение ф- лы Ri-CO-CHaCORa (2), где RI и Ra указаны выше. Реагент 2: соединение ф-лы Rj-Z (3), Изобретение относится к/3-дикетонам и их физиологически приемлемым солям, . сложным и простым зфирам. в качестве ци- тозащитных средств, в частности в качестве противоязвенных и гастрозащитных средств. В заявке на патент Финляндии № 864875 описана группа соединений, а том числе Вгде РЗ указан выше, Z - СНО или -СНг-0- группа, где Q - этом галогена. Условия процесса: в присутствии основного или кислотного катализатора выделяют соединение ф-лы 1 или соединение ф-лы 1а, где RI, R2 и R3 - указаны выше. Реагент 3. Реагент 4: галоидирующий агент, такой как хлор, бром или хлористый сульфурил. Реагент 5: соединение ф-лы 4, где Ri, R. и R3 указаны выше, X - атом галогена. 8 качестве основного катализатора используют неорганическое основание или амин, в качестве кислотного катализатора - минеральную кислоту или сульфокислоту. Соединения ф-лы 1 уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка в дозе и мл/кг при пероральном введении и уменьшает по- ражения двенадцатиперстной кишки. Структура соединений ф-л 1, 1э, 2 и 4: Ri 0 Ч () Ri-CO-CH2COR2(2); R, Ri О О R2 (la) Ri (ч) R2 дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5-трифторметил . бензилиден)-2,4-пентандион, где показана их эффективность в качестве лекарств при лечении, например, болезни Паркинсонз. В заявке на патент Великобритании N; 8730190 описана группа соединений, в том числе /5-дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5- нитробензилиден)-2,4-пентандион. и в за я в(Л С со со о ы 1Ю о tw

Влияние некоторых замещенных/ -дикетонов на площадь вызванного этанолом поражения

жчлудков крыс. Средняя площадь поражения у контрольных крыс составляет 79,8±8 мм и

степень поражения е двенадцатиперстной кишке 4+1 см (п 39).

Химические названия соединений, приведенных в таблице:

1 3-(4-гидроксибензилиден)-2,4-пентандион,

2 3-(4-мйтоксибензилиден)-2,4-пентандион,

3 3-бензилиден-2,4-пентандион, 3-зтилиден-2,4-пентандион,

5 3-бензил-2,4-пентандион,

6 диметиловый эфир бензилмденмалоновой кислоты,

7 3-(3,4-дигидроксибензилиден)-2,4-пентандион, О - 3-ацетил-4-(2-тиенил)-3-бутен-2-он,

9 3-ацетил-4-{2-фенил)-3-бутен-2-он,

10- 3-{4-карбоксибензилиден)-2,4-пентандион,

11г-1,4-(Зис(2-ацетил-3-оксо-1-Оутенкл)бензол,

12« 3-{3,4-дигидроси-5-нитробензилиден)-2,4-лентандион (известное соединение),

13- 3-{2-трифторметилбензилиден)-2,4-пентадион,

14- 3-(ч-трифторметилбензилиден)-2, 1-лентандион,

15 3-(3-цианобензилиден)-2,4-пентандион,

16 3-{4-цианобензилиден}-2,4-пентзндион,