Способ получения 1н-2-оксопиридо /3,2-в/индолов Советский патент 1977 года по МПК C07D487/04 C07D209/80 C07D221/04 

1

Изобретение относится.к новому способу получения не описанных ранее пиридо 3,2-Ь индолов, которые являются потенциальными биологически активными соединениями.

Известен способ получения близких по строению производных пиридо1 3,2-Ь индолов или их солей взаимодействием хлоргидрата З-амино-2-индолкарбоновых кислот с ацетилацетоном при кипячении.

Однако указанный метод не позволяет получить 2-оксопиридо 3,2-6 индолы.

Целью изобретения является разработка нового, удобного в препаративном отпошеппп cnov:o6a получения не описанных ранее 1Н-2ок опиридо 3,2-Ь индолов.

Посгавлеиная цель достигается описываемым способом получения lH-2-оксопиридо 3,2-& индолов общей формулы I

Н ,

kXXJ i

где R - алкил с одним-четырьмя атомами

углерода, бензил, карбоксиметил; RI - водород, алкил с одним-четырьмя атомами углерода, галоид;

R2 - алкоксикарбонил,

заключающимся в том, что соли щелочных металлов 1Н-замещениых З-амино-2-ппдолкарбоновых кислот общей формулы II

R

.NH,

.

СООМ

где М - щелочной металл, R и Ri имеют указанные зпачепия,

обрабатывают раствором диэтилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в ледяной уксусной кислоте при кипячении.

Соединения общей формулы I получены с выходом 18-35%.

Структура производных lH-2-оксоппрпдо 3,2-Ь индола подтверждена данными ИК, УФ-спектров. Картина фрагментации при масс-спектрометрии характерна для соединений, содержащих а-пиридиновый фрагмент.

Схема процесса

COOdjHs

СНзСоОН -СО,

tOQK С. ОООС-гНд

3

x-NH, (-Н

Таким образом, процесс протекает не по обычному типу реакции Михаэла, в случае которого ацетилендикарбоновый эфир реагирует по аминогруппе, а по а-углеродному атому индольяого цикла и в результате образуются 1Н-2-оксопирида 3,2-& индолы.

Пример 1. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-метилпиридо 3,2-& индол.

К раствору 1,09 г (0,005 моль) 1-метил-2карбэтокси-3-аминоиндола в 10 мл спирта прибавляют 5 мл 50%-него раствора едкого кали и кипятят 20 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выпавший осадок калиевой соли 1-метил-3-амино-2-индолкарбоновой кислоты отфильтровывают, промывают эфиром, тщательно отжимают и обрабатывают раствором 0,85 г (0,005 моль) ацетилендикарбонового эфира в 5 мл ледяной уксусной кислоты. При этом происходит выделение углекислого газа и саморазогрев реакционной массы до 50°С. После окончания выделения углекислого газа реакционную массу кипятят 5 мин, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Выход 1Н-2-ОКСО - 4 - этоксикарбонил-5 - метилпиридо 3,2-6 индола 0,25 г (18,4%), т. пл. 274-275°С (из диметилформамида - ДМФ).

Вычислено, %: С 66,65; Н 5,22; N 10,37.

С17Н2о№О4.

Найдено, %: С 66,60; Н 5,58; N 10,53.

ИК-спектр, 2680 (vNH а-пиридонов), 1720 (v С О сложноэф.), 1655 (v С О амидн.).

Пример 2. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5,8-диметилпиридо 3,2-Ь индол.

Получение калиевой соли 1,5-диметил-Замино-2-индолкарбоновой кислоты из 1,09 г (0,0045 моль) 1,5-диметил - 2-карбэтокси-Заминоиндола и обработку ее уксуснокислым раствором ацетилендикарбонового эфира проводят в условиях примера 1. Затем к охлажденной реакционной массе прибавляют 40 мл спирта. Выпавший при этом ярко-желтый осадок отфильтровывают и промывают спиртом. Выход 1Н-2-ОКСО-4 - этоксикарбонил-5,8-диметилпиридо 3,2-Ь индола 0,73 г (55,5%), т. пл. 265-267°С (из ДМФ).

Вычислено, %: С 67,59; Н 5,67; N 9,85.

С1бП,бМ2Оз.

Найдено, %: С 67,58; Н 5,65; N 9,93.

ИК-спектр, CM-I: 2700 (vNH амидн.); 1720 (v С О сложноэф.); 1660 (v С О амидн.).

Пример 3. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-метил-8-хлорпиридо 3,2-6 -индол получают из 2,42 г (0,01 моль) 1-метил-2-карбэтокси-3амино-5-хлориндола в условиях примера 1. Выход 1Н-2-оксо-4-этоксикарбонил-5-метил-8хлорпиридо 3,2-6 индола 1,5 г (49,8%), т. пл. 294-296°С (из ДМФ).

Вычислено, %: С 59,12; Н 4,30; N 9,19; С1 11,63.

CisHuNzOsCl.

Найдено, %: С 59,17; Н 4,22; N9,20; С1 11,35.

ИК-спектр, см-1; 2700 (vNH амидн.); 1720 (v С О сложноэф.), 1660 (v С О амидн.).

Пример 4. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-бензил-8-метилпиридо 3,2-& индол.

К раствору 1,54 г (0,005 моль) 1-бензил-2карбэтокси-З-амино-5-метилиндола в 10 мл спирта прибавляют 5 мл 50%-ного раствора едкого кали и кипятят 20 мин, а затем реакционную массу упаривают под вакуумом. К кубовому остатку приливают раствор 0,7 мл (0,0059 моль) ацетилендикарбонового эфира в 8 мл ледяной уксусной кислоты. После прекращения выделения углекислого газа реакционную массу нагревают до кипения и кипятят 10 мин до появления желтых кристаллов. Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Выход 1Н-2-оксо-4-этоксикарбонил-5бензил-8-метилпиридо-,3,2-6 индола 0,68 г (37,8%), т. пл. 269-270°С (из ДМФ).

Вычислено, %: С 73,32; Н 5,59; N 7,77.

С22Н2оМ2Оз.

Найдено, %: С 73,05; Н 5,60; N 7,88.

ИК-спектр см-: 2670 (vNH амидн.); 1720 (v С О сложноэф.); 1660 (v С О амидн.).

Пример 5. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-карбоксиметил-8-метилпиридо 3,2- индол.

Получение калиевой соли 1-карбоксиметил3-амино-5-метил-2-индолкарбоновой кислоты, из 1,0 г (0,0034 моль) 1-метоксикарбонил-2карбэтокси-З-амино-5-метилиндола и обработку ее уксуснокислым раствором ацетилендикарбонового эфира проводят в условиях примера 1. Затем реакционную массу охлаждают и разбавляют 30 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, суспендируют Б спирте и вновь отфильтровывают. Выход 1 Н-2-оксо-4-этаксикарбонил-5-карбоксиметил-8-метилпиридо 3,2-)-индола 17,7%, т. пл. 270-272°С (с разложением, из спирта).

Вычислено, %: N 8,53.

CirHieNsOs.

Найдено, % : N 8,63.

ИК-спектр, CM-I: 2700 (vNH амидн.); 2550 (v О-Н карбоксильн.); 1730 (уширенная полоса, V С О сложноэф. и карбоксильн.); 1640 (v С 0 амидн.); 1250 (v С О карбоксильн.).

Формула изобретения

Способ получения 1Н-2-оксопиридо 3,2-6 индолов общей формулы

Н

где R - алкил с одним-четырьмя атомами

углерода; бензил, карбоксиметил; RI - водород, алкил с одним-четырьмя атомами углерода, галоид; R2 - алкоксикарбонил, отличающийся тем, соли щелочRгде М - щелочной металл, R и Ri имеют указанные значения. 5 ных металлов 1Н-замещенных З-амино-2-индолкарбоновых кислот общей формулы обрабатывают раствором диэтилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в ледяной уксусной кислоте ири кипячении.