Способ получения производных 16-аминопростагландина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых производных простатландинового ряда-,а именно lfi-аминопростагландина общей формулы где С-15 и С-16 атомы могут находить ся в -S- или R-конфигурации; Z - атом водорода или низшая алкильная группа, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известны простагландины, замещенные в 15- или 16-положении метильной группой,которые обладают ценными фар макологическими свойствами 1 - Сз, Цель изобретения - получение новых производных простагландина, обладающих улучшенными свойствами по сравненрпо с.их ближайшими структурными аналогами. Цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу у производного 9й, I loi, 15-триокси-16-п-нитрокарбобензоксамидо-5- цис, 13-тро(нс-простадиеновой кислоты общей формулы 5нogpcнf т где с-I5 и с-16 атомы могут находиться в -S- или -К-конфигурации} Z - низшая апкильная группа, в любой последовательности удаляют П-нитрокарбобензоксигруппу с помощью цинковой пыли н уксусной кислоте и при желании - сложнозфирную группу с помощью энзима эстеразы, предпочтительно липазы Rhizopus Oryzal, или с помощью щелочного гидролиза, проводимого предпочтительно в смеси метанола с водой с помощью гидроокиси лития, после чего полученный продукт вьделяют в свободном виде или в виде соли. Для завершения гидролиза желательно проводить кислотную обработку продукта до его изоэлектрической точки. Восстанопление цинком в уксусной кислоте производят при температуре в пределах от-5 ) С, особенно желательно при тe пepaтype около 0°С. Гидролиз сложноэфирной группы осуществляют при 0-10°С, особенно желательно при температуре около 5 С. Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы (II) также являются новыми. Их целесообразно получать по следующему пути синтеза: П-нитрокарбобензокси-норлейцин формулы (симметрический атом углерода может находиться в S- или R-конфигурации) (CH2)3-СН-СООН HH-COOCHj- NOg подвергают реакции обмена с алкиовым эфиром хлормуравьиной кислоты. полученный смешанный ангидрид формулыHj- (CH),- СН-СО-О-СО- ОСНг СНз Nff-COOCH приводят в реакцию с диаз метаном, в результате образуется производное 1-диазо-2-оксо-3-п-Нитрокарбобензоксамидо-гептана формулы снз-(с;н2)з сн-с о-снк2 1Ш-СООСН Это производное подвергают реакции обмена с хлористоводородной кислотой. Получающийся 1 -хлор-2-оксо-3-Л.-нитрокарбобензоксамидо-гептан приводят в реакцию с тризамещенным фосфином по следующей схеме СНз-(СН2)з CO-CO-CHgCl (Х) NH-COOCH24)-NOa где X - алкильная или ариальная группа, При этом образуется производное фосфоний-хлорида общей формулы VIII которое подвергают реакции обмена с гидратом окиси щелочного до производного фосфорана общей формулы (IX) СНз-(ОН2)гРН-СО-СН2-РШзС1 NH-OOOCH - IJIO СНз(СН2)з-СН-СО-СН Р(Х)з - l H-COOCHg- NOg Производное фосфорана формулы VIII подвергают реакции обмена с 1о -(6-карбалкокси-2-гексеннл)-2 фор мил-циклопентан-Зс 5о1-диол-диацила том OOOY ОНО где Y - низшая алкильная группа или арильная группа; Z - низшая алкильная группа, до апкилового эфира 9ai, 1 loL-диацилок си-15-ОКСО- 6-п-нитрокарбобензоксам ДО-5-ЦИС, 13-транспростадиеновой ки лоты COOZ / р-сросн2--Ч У этого сложного эфира С-атом 16 мо жет находиться в S- или R-конфигура ции, Y и Z имеют указанные значения Сложный эфир общей формулы (XI) вос станавливают боргидратом щелочного металла. Получаемый алкильный эфир 9ot 11 ut-диацилокси-1 5(5)-окси- и 9 об , llci -диацилокси-1 5 (R)-oкcи-16-П-нитpoкapбoбeнзoкcaмидo-5-ц,иc 1 З-транс-простадиеновой кислоты общей формулы (XII) отделяют С002/ -сросНг-Хх / и гидролизуют в метанольной среде посредством п-толуолсульфокислоты. Пример 1. Метиловьш эфир 9о6 , ПоС , 15(1-триокси-16(8)-амино-З-Цис, 13-Тро(НС-простадиеновой кислоты (1, & изомер А). 1,7 г метилового эфира 9oi , Hoi, 1 5(| I--триокси 16 (5)-П-Нитро-5-и,ис-1З-тронс-простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 27 мл уксусной кислоты. К охлажденному до О С раствору добавляют 9 мл воды и 980 мг цинковой пыли. Реакционную смесь в атмосфере азота перемешивают 1 ч при О С. Затем значение показателя рН устанавливают в пределах 6-7 при охлаждении 2 и.раствором гидрата окиси натрия. Раствор подвергают лиофилизации. Твердый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гель двуокиси кремния АО,Реанап, Будапешт) с применением хлороформетанольного градиента с возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки хлороформом, содержащим 12% метанола. Получено 930 мг (80%) метилового эфира 9 об , 11 oi-, 15(1 -триокси-16 (8)-амино-5-цис-ТЗ-трс нс-простадиеновой кислоты (изомер Л). ИК-спектр (KBr) + ОН 36003300, С О 1730 см. Масс-спектр: ;мол.вес (m/z); 383. (m/z) ; 383, 352, 334, 86. Хлористоводородная соль (гидрохлорид): т.пл, 153-157°С. Содержание хлора 8,3. Пример 2. Метиловый эфир 9о(- , П ci , 1 5() -триокси-1 6(2)-амино-З-ЦИС, З-трсхнс -простадиеновой кислоты (, Z CH.J, изомер В). 840 мг метилового эфира 9оС,По1, 15 ( )-триокси-1 6(5)--п-нитрокарб6бензоксамидо-З-цис-13-1 ране-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 12 мл уксусной кислоты. К раствору, охлажденному до , добавляют при перемешивании 4 мл воды и 980 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают 1 ч в атмосфере азота при 0°С и затем смешива от с 10 m дихлорметана. После этого отфильтровывают цинковую пьшь и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток после выпаривания хроматографируют на колонке, приготовленного из 80 г геля кремнекислоты с применением дихлорметан-метанольного градиента с возрастаюш,им содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки 30%-ным раствором метанола в дихлорметане. Получено 390 мг (68%) метнлового эфира 9oi, II oi,15ff) -триокси-16(8)-амино-5-цис (мС-простадиеновой кислоты,. ИК-спектр (КВг); V NH ч- ОН 36003100, С О 1735 см . Масс-спектр: мол.вес (т/г) 383. (ra/z) 383, 352, 334, 86. Исходные вещества для примеров 1 |и 2 можно получить следующим образом. . с) |-хлор-2-оксо-3(8)-П-нитрокарбобензоксамидогептан (VI). 1 ,5 г Г7-нитрокарбобензокси-8-норлейцина растворяют в 24 мл тетрагидрофурана и к раствору при добавляют О 54 мл N-метилморфолина и 0 ,,64 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор при, перемешивают 30 мин, и затем сметивают с 25 мл 2%-ного эфирного раствора диазометана. Реакционную смесь дополнительно перемешивают 3 ч при указанной температуре. После этого через раствор, содержащий диазокетон, пропускают на протяжении 1/2 ч сухой газообразный хлористый водород. Реак ционную Смесь вьтаривают в вакууме. Маслообразный остаток после выпаривания кристаллизуют путем добавления 20 МП н-пентана, полученное белое кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получено 1,57 г (95%) 1-хлор-2-оксо-3(8) - -нитрокарбобензоксамидогептана. Т.пл. 72-75 0. Продукт однороден по данным тонкослойной хро атографии (адсорбент; гель кремнекислоты G и гель кремнекислоты 60 HF 254+366 по 8tahei Реанал, Будапешт; средство для транспортировки (Flic/5mittel); этилацетат; н-гептан 30:70; Rr 0,41). ИК-спектр (КВг); V NH 3300, J (кетон) 1730, fC 0 (ам1щ) 1685 CM-J 5) Метиловый эфир 9oi , Пс --диацетокси-15-оксо-1 6(8)- -нитрокарбобензоксамидо-5и,ис, 13-транс-простадиеновой кислоты (XI, Y Z СНэ). 6,8 г 1-хлор-2-оксо-3(8)-П-нитрокарбобензоксамидогептана растворяют в 70 мл дихлорметана. Растворяют и при перемешивании смешивают с 5,4 мл три-н-бутил-фосфина. Реакционную смесь выдерживают 2 ч при 60°С и выпаривают в вакууме досуха. К остатку после вьтаривания добавляют50 мп воды и непрореагироващий три-Н-бутил 10 1 -фосфин экстрагируют 2 х 30 мл н-гептана. К водной фазе, содержащей 2-оксо-3-(8)-П-нитрокарбобенэоксамид-до-гептил-И.-бутил-фосфониумхлорид, добавляют 20 мл диэтилового . Затем добавляют по каплям 10 мл 2 Н. раствора гидрата окиси натрия при охлаждении (5°С) и реакционную смесь перемешивают 6 мин. Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют 10 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме до объема 10 мл. Эфирный раствор, содержащий 2-оксо-3(8)-П-нитрокарбобенэоксамидогептилиден-три-Н-бутштрфосфоран при при перемешивании в атмосфере азота добавляют к раствору 3,55 г 1оС-(6-карбометокси-2-гексенил)-2-формил-циклопентанЗоб ,5 ciL-диол-диацетата в 25 мл тетрагидрофурана. После вьтаривания эфира реакционную смесь перемешивают при 20С 3 ч, затем растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 200 г геля кремнекислоты, с применением Н-гексан-этилацетатного градиента при возрастающем содержании эт-шацетата. Продукт иэ колонки посредством 12%-ного раствора этилацетата в Н-гексане. Получено 5,8 г (90%) метилового эфира , П с6 -диацетокси-15-ОКСО-16(8)-П-нитрокарбобензоксамидо-5-ЦИС, 13-тракс-простадиеновой кислоты в виде масла. ИК-спектр (пленка) Г VNH 34103340, А) С О 1730, V С С 1630 см-1, Масс-спектр: мол.вес (m/z) ; 664, (m/z);644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221. б) Метиловый эфир 9ci ,lloL -диацетокси-15{ё} 6(Я)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-Цис-1 3- тро(нс-простадиеновой кислоты (изомер А) и 15( )-окси-16 (8)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13-тро(нс-проста.диеновой кислоты (изомер В), (XII, Y Z СК). 5,5 г „етилового эфира 9с,11о( -диацетокСи-15-оксо-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис,13-гранс-простадиеновой кислоты растворяют в 100 мл метанола и к раствору добавляют при прремешивании при 5с 323 мг натрий-боргидрида. Реакционную смесь при 5с в атмосфере азота перемешивают 1 ч, затем выливают в 500 ьш О,2 М раствора

первичного кислого фосфорнокислого натрия. Смесь экстрагиругот 3,150 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный сырой по степени чистоты продукт очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии (адсорбенты: гели кремнекислрты G и бон 254+366 по Stahl; изготовитель: Реанал, Будапешт; транспортирующее средство; н-гексан и этилацетат в соотношении 1:1). Получают 3,2 г метилового эфира 9 аС , П ot-диацетокси-15( )-окси-16(8)-п-нитро-карбобензоксамидо-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты (полярный продукт,- изомер А) и 1,8 г метилового эфира 9oi. ,1 1о -диацетокси-154) -окси-16(8)-П-нитрокарбобензоксаМидо -5-Цис, 13-тро(нс-простадиеновой кислоты (неполярный продукт, изомер В;.

Метиловый эфир 9о , 1 I ot-диацетокси-15-( ) -окси-16-(Я)-п-нитрокарбобензоксамидо-З-цис, 13-трс нс-простади еновой кислоты (маслообразный продукт, изомер Л).

ИК-спектр (пленка): VNH 3440, 3360, л1 С О 1735 смЧ

Масс-спектр; мол.вес (m/z); 628, 615, 381, 265, 225 .

Метиловый эфир 9о , 1 lot-диацетокси-15 (f) -окси-1 6(5)-П нитрокарбобензоксамидо-5-Цис,13-тр«ис-простадиеновой кислоты (масло, В, XII, Z « CHj).

ЙК-спектр (пленка) -. V ОН + NH 25003360, V С О 1740 СМ-/

Масс-спектр: мол.вес (m/zj;628, 615, 381, 321, 265, 221.

tj Метиловый эфир 9с6 , П oi ,Ч 5 () -триокси-16(3)-п-нитрокарбобензоксам ДО-5-ЦИС, 1 3-тро(нс-простадиеновой кислоты (II, Z СН, изомер А).

3 г метилового эфира 9oL, lcii. диацетокси-15 ()-окси-16-(5)- 1-нитро-карбобензоксамидо-5-ЦИС, ГЗ-Трчнс-простадиеновой кислоты (изомер А)

растворяют в 200 мл безводного метаг

I

нола и к раствору добавляют 7 г

моногидрата п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 24 ч и затем выпивают в 350 мл 1 М раствора вторичного кислого фосфорнокислого натрия Na2HPO(). Смесь экстрагируют 3 х 80 мл этилацетата. Объединенные экстракты упаривают в вакууме. Остаток очищают посредством тонкослойной препаративной хроматографии, причем в качестве адсорбента используют силикагель (силикагель и силикагель 60 Н 254+366 по Stahl, изготовитель: Реанал, Будапешт), а в качестве транспортирующего средства - смесь хлороформа с этанолом, приготовленную в отношении 95:5. Получено 2 г (76%) хроматографически чистого метилового эфира 9а6 ,1 lot , 15{ )-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-UiMc, 13-транспростадиёновой кислоты (изомер А). Т.пл. 55-58°С.

Масс-спектр; мол.вес(m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221.

2 ) Метиловый эфир 9d , 1 W, 15 () -триокси-16(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-и,ис, 13-транс -простадиеновой кислоты (II;Z СН,, изомер Б).

1 ,6 г метилового эфира 9 оС 11 й -диацетокси-15 {f )-окси-16(5)-п нитро-карбобензоксамидо-5-Цис, 13-тро(нс-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 90 мл безводного метанола и к раствору добавляют 3,7 моногвдрата п-толуиловой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 24 ч Продукт изолируют согласно способу, описанному в г Получено 1,1 г (78%) чистого метилового эфира 9o6,lloi , 15(1-триокси-16(5)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис,1З-трицс-простадиеновой кислоты (изомер В).

ИК-спектр (КВг): т) NH + ОН 3400, 0 0 1720 см-1.

Масс-спектр: мол.вес (ra/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221.

Пример 3. 9о6,По1 ,15(f -триокси-16 (8)-амшю-5-циС-13-TpdHC-простадиеновая кислота (1 ; Z Н, изомер А).

767 мг метилового эфира 9сС , 1 lot 15() -триокси-16(8)-амино-5-ции 13-транс-простадиеновой кислоты (по примеру 1) растворяют н 36 мл метанола. К раствору при добавляют раствор 720 мл г щрата окиси лития в 12 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 8 ч, затем значение показателя рН раствора доводят до 6 посредством 8%-ного водного раствора пг.авелевой кислоты. Метанол при выпаривают -В вакууме и водный раствор лиофилизируют. Сухой остаток хромлтографируют на колонке, приготовленной из 20 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт), с метанол хлороформным градиентом, характеризуемым возрастающим содержанием метанола. Продук вымывают из колонки хлороформом, со держащим 30% метанола. Получено 665 мг (90%) хроматографически чистой ,,1 1с ,15(|)-триокси-16(3)-амино-5-и,мс, 13-Тро1ИС-простадиеново кислоты (изомер А). ИК-спектр (KBr);-i)NH + ОН 36002500, л) С О 1710 см-. Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369, (m/z): 369, 352, 334, 86. Пример 4. 9oi. , 1 lct,l5(|)-тp oкcи-16(S)--aминo-5- J,иc, 13-Трянс-про стадиеновая кислота (1; Z Н, изомер В) . 270 мг метилового эфира 9(5,, 15(Е)-триокси-16(8)-амино-5цис, 1 3-Троис-простадиеновой кислоты (изомер в) растворяют в 12 мл метанола к раствору добавляют при О С 250 мг .гидрата окиси лития в 4 мл воды. Ре акционную смесь перемешивают в атмо фере азота при ОС 10ч, затем про;дукт изолируют согласно способу, описанному в примере 3. Получено 230 мг хроматографически чистой 9 cL П оС , 1 5 (.)-триокси-16(8)-аминоЬ-5-Ци 13-ТраНС-простадиеновой кислоты (из мер В). Выход: 88%. ИК-спектр (КВг.) ; i) NH + ОН 36002500s С О 1710 CMI Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334, 86. Пример 5. 9oi ,1оС ,15{ -триокси-1 6 (S) -амино-5-Цис, 13-Трсх НС -гфостадиеновая кислота (1; Z Н, изомер А). 350 мг метилового эфира 9d , 1 1 ( )-триокси-16(5)-П-нитрокарбобен зоксамидо-5-ЦИС, 13-тро(НС-простадиеновой кислоты (изомер А) суспендиру ют в 20 мл О,1 М фосфатного буфера (), содержащего 60 мг липазы Rhyzopus Oryzal . 350 мг гуммиарабика и 15 мг натрий-таурохолата. Сус пензию встряхивают при 28 С 2 дня на столике для встряхивания, затем разбавляют 100 мл воды, подкисляют лимонной кислотой до и трижды экстрагируют каждый раз 20 мл этилацетата. Объединенные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток после в паривания, содержащий 9pt , 1 1 об , 1 5 { -триокси-16(5)-р-нитрокарбобензоксамидо-5-цмс, 1 3-транс.-простадиеновую кислоту (изомер А) растворяют в 3 мл 70%-ного водного раствора уксусной кислоты. Раствор охлаждают до 0°С и при этой температуре перемешивают с 350 мг цинковой пьти в атмосфере азота 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают с 20 мл дихлорметана, цинковую пыль отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривания хроматографируют на колонке , приготовленной из 5 г силикагеля, при наличии метанол-хлороформного градиента, характеризуемого возрастающим содержанием метанола. Продукт вымьшают из колонки хлороформом, содержащим 70% метанола. Получено :i05 мг (46%) 9о(. ,1 lc/,15(f )-амино-5-цисГ, 13-тро( нс-простадиеновой кислоты (изомер А). Пример 6. Метиловый эфир 9о, 1 1 oi ,1 5() -триокси-1 6(R)-амино-5-Ц И с, 13-грс(НС-простадиеновой кислоты ( , Z СИ , изомер А) . 560 мг метилового эфира 9oL,ci, 1 5( ) -триокси-1 6-(РО-1 нитрокарбобензоксамидо-5-ЦиС , 1 3-Тро(НС -простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 9 мл уксусной кислоты и к раствору, охлажденному до О С, добавляют при перемешивании 3 мл воды и j30 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в атмосфере азота 1 ч, затем значение рН устанавливают до 6-7 при охлаждении путем добавления 2 н.раствора гидрата окиси натрия. Раствор лиофилизируют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 12 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) при наличии хлороформ-метанольного градиента, характезируемого возрастающим содержанием метанола. Продукт переходит в раствор в хлороформе, содержащем 12% метанола. Получено 300 мг (79%) метилового эфира 9cL , 1 lot- ,15(|)-триокси-16(К)-амино-5-ЦИС 13-Транс -простадиеновой кислоты (изомер А), которая плавится при бЗ-бУ С. ИК-спектр (КВг); NH + ОН 3350, С О 1740 см. Масс -спектр: мол.вес (m/z): 383. (m/z): 383, 352, 334, 86. П, р и м е р 7. Метиловый эфир 9oi., 1 1оС, 15 Ц)-триокси-1 6(К)-амино-5-1ЛИС, I 3-транСПростадиеновой кислоты (I, Z СНз, изомер В). 1,4 г метилового эфира 9с ,cL 15 {)-триокси-1 6(К)-(1-нитрокарбобен11зоксамидо-З-чис, 13-тр«нс-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 21 мл уксусной кислоты и в охлажденный до (fc раствор вносят 7 мл воды и 820 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при О С 1 ч и затем продукт вьщеляют описанным способом согласно примеру 6. Получено 710 мг (74%) продукта. ИК-спектр (КВг): VNH + ОН 3560, 3350, -J С О 1730 см. Масс-спектр: мол.вес (m/z): 383. .(m/z): 383, 352, 334, 86. Исходные вещества для примеров 6 и 7 - метиловый эфир 9oL ,}ci ,i5(/ -триокси-1 6 (К)-п-нитрокарбобензокс- амидо-5-и,ис, 13-трйнс-простадиеновой кислоты (изомер А) и метиловый эфир 9oL , 1 lot, 1 5()-триокси-16(К)-п-нитрокарбобензоксамидо-5цис, 13-Тро«мс-простадиеновой кислоты (изомер В) можно получить по способу, описанному в связи с исходными веществами в примерах 1 и 2, однако здесь исходят из п-нитрокарбобензокси-П.-норлейцина. Физические данные полученных соединений : , 0(1 1-хлор-2-оксо-3(К)- --нитро|карбобензоксамидо гептан (VI), т.пл 72-75°С. ИК-спектр (КВг) : А) NH 3300, т)С О (кетон) 1735, С О (амид) 1690 см-.. 5 ) Метиловый эфир 9cL ,11 d --диаце токси-15-оксо-16(R)-п-нитробензоксамидо-5-Цис,1З-транс-простадиеновой кислоты (масло)(Х1; Y Z СН). ИК-спектр (пленка). V,N11 3350, С О 1730, С О 1630 . Масс-спектр: мол.вес (m/z)ft 644. (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265 259, 221. g) Метиловый эфир 9 о , 1 lot -диаце токси-15 (-окси-16(К)-п-нитро-карбобензоксамидо-5-и,ис, 1 Зтра НС-простадиеновой кислоты (масло) (XII, Y Z СН2 изомер А), ЙК-спектр (кленка) ; , NH 3400, 1} С О 1730 CM-f. Масс-спектр: мол.вес (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. Метиловый эфир 9о , 1 1 оС-диацетокси-1 5( )-окси-1 6-(К)-п-нитро-карбо бензоксамидо-5-Цис, I З-ТрЯНС-простадиеновой кислоты (масло) (XII, Y Z CHj, изомер В). ИК-спектр (пленка): д NH + ОН 3600-3200, V С О 1720 см. 21 Масс-спектр: мол.вес (m/z): 628, 615, 381, 265, 221. ) Метиловый эфир 9 ot , 1 1 of , 1 5(f J -триокси-16(R)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-иис, 13-.транс-простадиеновой кислоты (II, Z СНз, изомер А). ИК-спектр (пленка); V NH ОН 3400, V С О 1720-1690 см-. Масс-спектр: мол.вес (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. г2 ) Метиловый эфир 9о1. , , I 5 (/ -триокси-1 6 (.R) -п -нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13- тро(нс-простадиеновой кислоты (II, -СН,, изомер В, т.пл. 68-72°С). И -спектр (КВг); V , NH + ОН 3380, С О 1720 Масс-спектр: мол.вес (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. Пример 8. 9Ы,1Ы ,15(р-триокси-1 6 (R) -амино-5-и,ис, I 3- TpdHC . -простадиеновая кислота (1, Z И, изомер А). 250 мг метилового эфира 9 оС , oL 1 5 Ц) -триокси-16- (R) -амино-5-и,ие, 13-тро1НС-простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 12 мл метанола. К раствору добавляют при 0°С 235 мг гидрата окиси лития в 4 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 10 ч, затем значение показателя рН раствора устанавливают при рН 6 посредством 8%-ного раствора щавелевой кислоты в воде. Метанол выпаривают в вакууме при 5 С и остающийся водньш р.аствор лиофилизируют. Сухог остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 10 г силикагеля посредством хлороформметанольного градиента, характеризуемого возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки хлороформом, содержащим 30% метанола. Получено 210 мг (877.) ,, 1 5( t -триокси-16 (И)-амино-5цис, 1 3- транс-простадиеновой кислоты (изомер А) . ИК-спектр (пленка) , V NH ОН 3300, -О С О 1720, С00 1570 (Ь) см. Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334,86. Пример 9. 9ot ,1 loi ,15 -триокси-16(R)-амино-5- Цис,13-Трлнс-простадиеновая кислота (1, Z Н, изомер В). 574 г метилового эфира 9о,11а , 15(1 -триокси-16(R)-aMnHO-5-HMC,13-транс-простадиеновой кислоты (изо13мер В).растворяют в 24 мл метанола и к раствору добавляют при 540 мг гидрата окиси лнтия в 8 мл воды. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 10ч, затем продукт выделяют по способу, описанному в примере 8. Получают 500 мг (90%) xpJpf aтoгpaфически чистой 9ci, 11 ot , 1 ЗС Ьтриокси-16(Ю-амино-5-ЦиС, 13-Трстнс-простадиеновой кислоты (изомер В), которая .плавится при 88 С. ИК-спектр (KBr).v l) NH + ОН 3300, С О 1720, : СОО 1570 (Ь) . Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334, В6. Биологические свойства соединений, полученных по предлагаемому способу, были исследованы с применением различных испытаний для обнаружения действия 9сС,11в. , 15(5).триокСИ-5-ЦИС, 13-трс нс-простадиеновой кислоты (ПГФ2-/). Для исследований органов, содержащих гладкую мускулатуру, применяли бронхи морской свинки, тонкие кишки и матки крыс. Органы подвешивали в растворе КребсаРингера, причем действие регистрировали на основании изотонических сокращений . С применением ХРОНО ЛОГаггрегоме ра (A.VfR. Born) определяли подавлякщее действие, оказываемое на аггрегирование человеческих кровяных телец под воздействием 5 х 10моль/л аденозин-5 -фосфата. Кроме того, было исс 1едовано по способу Р. Tolnay, являются ли целе2114вые соединения субстратом энзима 15|-окси-простогландин-дегидрогеназыили нет. Новые производные 1Б-аминопростагландина, полученные предлагаемым способом по присущим им биологическим свойствам значительно отклоняются от ПГФ ,, применяемого в качестве zoiконтрольного препарата, а также от его метилового эфира, о чем свидетельствует табл. 1. Быгго найдено, что производные 16-аминопростагландина не являются Субстратом энзима 15-окси-простагландин-дегидрогеназы, т.е. этот энзим не делает соединения недеятельными. В результате встраивания аминогруппы у С-атома 16 подавляющее действие в отношении аггрегирования кровяных телец изменяется незначительным образом. Однако действие, вызывающее сокращение гладкой мускулатуры, является существенно меньшим, чем оказываемое. Следует особо отметить, что это ослабление действия неодинаково для различных органов. 16(5)-амино-простагландин оказьшает на мускулатуру матки более селективное действие, чем ПГФ 2d-: Четыре новых соединения, приведенных в табл. I, испытывались при концентрации 1 X 10 моль/л посредством 15-окси-простагландин-дегидрогеназы, они не являлись никакими суб тратами для этого энзима. Таблица 1

1. Способ получения производных 16-аминопростагландина общей формулы ОН где С-15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -R-конфигурации; Z - атом водорода или низшая алкильная группа, или их солей, о т лича1эщийся тем что у производного 9 ot, 1 1 о , 15-триоксн-16- , -п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13-Тронс-простадиеновой кислоты общей формулы где С-15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -R-конфигурации; Z - низшая алкильная группа, со с в любой последовательности удаляют П-нитрокарбобензсхсигруппу с помощью цинковой пыли в уксусной кислоте и при желании - сложноэфирную группу с помощью энзима эстеразы или с помощью щелочного гидролиза и полученньп целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочной гидролиз проводят в смеси метанола с водой с помощью гидроокиси лития. 3.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве знзима эстеразы используют липазу Rhizopus Oryzal.

пгФгг

ПГФ„ -метиловый эфир

9 oL, 11 ot , 1 5 (Е)-триокси-1 6(5)-амино-5 ЦМС-13-транс-простадиеновая кислота (изомер А)

9fit ,1 1с ,15 (|-триокси-16(Е)-амино-5-ЦИС, 1 З-Трс нс-простадиеновая кислота . (изомер Л)

1,00

82 56 1,25

0,83

75 0,13

9о( , 1 1 С5б , 1 51) -триокси-16(8) -амино-5-и,ис, 1 3-транс-простадиеновая метиловый эфир ( изомер А )

9dL ,d ,15(1 триокси-1 6(R)-амино-5-ЦИС, 13-Трс(НС-простадиеновой кислоты метиловый эфир (изомер Л) Морской свинки; К крысы Наиболее благоприятные свойства соединений формулы (I) проявляются в части действия, прерывающего беременность. У беттых мышей, которым были введены соединения подкожно на 17-й или 18-й день беременности, наблюдались и при определенных условиях исследовались заканчивающиеся в течение 48 ч роды, а также состояние удаленной впоследствии матки рубцы, остаток зародыша (tl.J.R. Нагт per), У групп, каждая из которых состояла из 5 ш-твотных, была определена зависимость между дозой и действием для ПГФ„ I, его метилового эфира а также для нового произво/1;ного 16-амино-иростагландина. Предлагаемые соединения оказались существенно более эффективными, чем Наиболее эффективным соединением оказался метиловый эфир 9с , 11 оС, 1 5 ()-триокси-16 (8)-амино-5-и,м 13-трс1Нс-простадиеновой кислоты (изо мер А) , действие которого в отношени показателя приведено в табл. 2 в сравнении с действием ПГФ, и его .метиловым эфиром. Таблица 2 EDjQ (мг/кг Соединение веса тела) подкожно ПГФл /-метиловый эфир

Продолжение табл.

0,17

0,99

52

0,05

0,02 Продолжение табл. 2 Соединение ED (мг/кг веса тела ) подкожно Метиловый эфир 9oi , 110 , 1 5(f}-триокси-1 6 (3)-амино-5-и,ис, 1З-троНС-простадиеновой кислоть изомер А Метиловый эфир 9 of , 11 oi , 5 (б) -триокси-1 6(5)-амино-5-цис-1 3-трс(нс-простадиеновой кислоты обладает помимо его чрезвычайно сильно абортивного действия выгодным в фармакологичес- , ком отношении свойством. Так, если применять ПГФ2о(. и его метиловый эфир 3 дозировке, необходимой для обеспе чения абортивного действия, то они оказьшают также слабительное действие . У нового же производного 16(S)-амино-простагландина после применения 10-кратной абортивной дозы никакой диарреи не наблюдается. Таким образом, при помощи предлагаемого способа получены новые производные 16-аминопростагландина, обладающие лучпшмн фармакологическими свойствами по сравнению с известными.