Способ получения производных 7-ацетамидо3-тиадиазолилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их эфиров или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы III R,-CH-COOH где Ri и R2 имеют указанные выше значения, или с ее реакционноспособным производным при температуре от -30 до +30°С в среде растворителя и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее эфира, или ее соли. Реакционноспособные производные соединения формулы II могут быть использованы в виде силиловых эфиров, аминных солей или солей металлов. Реакционноспособные производные соединения формулы III могут быть галоидангидридами, ангидридами, амидами, азидами, реакционноспособными сложными эфирами или солями таковых, как соли, образованные щелочными, щелочноземельными металлами, аммонием или органическим основанием. Взаимодействие между соединением формулы II или его реакдионноспособными производными и соединением формулы III или его реакционноспособпыми производными можно осуществлять при комнатной температуре или при охлаждении, в среде подходящего растворителя, такого как ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид. Взаимодействие можно проводить в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, бикарбонат калия или триалкиламин. Если соединение формулы III взаимодействует с соединением формулы II в форме свободной кислоты или соли, то желательно реакцию осуществлять в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид. Соединения формулы I можно переводить в форму соли, или наоборот, его соли в свободные основания. Исходя из этого соединения формулы I или его соль можно переводить в другое соединение формулы I или в его соль. Таким превращением может быть превращение соединения I в сложный эфир или же его соль, например этерификацию соединения формулы I проводят взаимодействием соединения формулы I, где группа СООН присутствует как таковая или в форме соли, например натриевой, калиевой, кальциевой, или соли триэтиламмопия, с подходящими галоидными соединениями в среде органического растворителя, например ацетона, хлороформа, тетрагидрофурана, метиленхлорида, диметилформамида, диметилсульфоксида, или в смеси воды и органического растворителя, такого как диоксап или ацетон, при температуре реакции от -20 до +80°С. Кроме того, соединение формулы I, содержащее хотя бы одну этерифицированную карбоксильную группу, может быть омылено, например, с применением неорганической кислоты типа соляной, или неорганического основания типа гидроокиси натрия или калия. Соединения формулы III могут быть получены, например, взаимодействием 7-амииоцефалоспорановой кислоты или ее соли с соединением формулы IV Пример 1. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-амипо-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил)- тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и NaHCOs (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавляют раствор хлорангидрида (R) -а-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре до утра. Под разряжением отгоняют ацетон, водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угля, разбавляют водой, извлекают этилацетатом и затем подкисляют 8%-пой ПС1 до рН 1-2. Оргапический слой промывают водой, высушивают над Na2S04, выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире и фильтруют, получая 7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,94 г, выход 70%); т. пл. 95-100°С (разложение). Найдено, %: С 43,51; Н 3,37; N 9,73; S 22,65. С2оП18Н4О734. Вычислено, %:.С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Ямакс 260 ммк, 219,7; е 12185. Хроматография в тонком слое (СНС1з: : МеОН : ПСООН 160 : 40 : 20) Rt 0,57. ИК-спектр (КВг): v () р-лактам 1780 см-1; V (С-N)+6(N-Н) вторамид 1550 см-1. 7-Амино-З - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4иадиазолол)-тиометил -3-цефем - 4-карбоовую кислоту, применяемую в качестве сходного соединения, получают следуюим образом. К нагретому до 45С раствору 7-аминоефалоспорановой кислоты (2,72 г) и aHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и цетона (20 мл) прибавляют при перемеивании раствор 2-меркапто-5-карбоксимеилтио-1,3,4-тиадиазола (3,12 г) и МаНСОз (1,26 г) в воде (25 мл) и ацетоне (15 мл). месь нагревают с дефлегмацией 4 ч, охаждают и подкисляют 8%-ной НС1 до

рН 4 и затем отфильтровывают. Твердый продукт собирают и промывают один раз холодной водой и затем ацетоном, высушивают, получая таким образом 7-амино-3- 2(5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-ц.ефем-4-карбоновую кислоту (3,15 г); выход 75%; т. пл. 198-200°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

X 277 ммк; 292,7; е 12310.

2-Меркапто-5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазол получают следующим образом.

К раствору, содержащему Na (0,23 г) с СНзОН (30 мл), прибавляют 2,5-димеркаптотиадиазола (1,5 г), затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Прибавляют по каплям раствор хлоруксусной кислоты (0,945 г) в СНзОН (10 мл), смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего под разряжением отгоняют метанол, остаток переносят в воду и подкисляют фосфорной кислотой. Извлекают этилацетатом, высушивают органический слой над Na2S04 и выпаривают досуха. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 2-меркапто-5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазол; т. пл. 164-160°С; выход -80%.

Вычислено, %: С 23,07; Н 1,93; N 13,45; S 46,18.

C4H4N202S.

Найдено, %: С 23,22; Н 2,11; N 13,27; S 45,75.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

7- (S) - Миндальамидо-3- 2- (5-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11.

C2oHl8N4O7S4.

Найдено, %: С 43,47; Н 3,38; N 3,82; S 22,83. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмакс 275 ммк; fi 218,9; е 12100.

Тонкослойная хроматография (СНС1з : МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,30.

7- (4-Метил)-(К) - миндальамидо -3- 2(5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.

C2lH2oN4O7S4.

Найдено, %: С 44,63; Н 3,80; N 9,35; S 22,10.

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

..макс 273 ммк; 229.

7- (4-Метокси) - (К)-миндальамидо -3-2 -5 - (карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 43,14; Н 3,45; N 9,58; S 21,94.

C2lH2oN4O8S4.

Найдено, %: С 43,62; Н 3,62; N 9,18; S 21,33. Ф-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмако 274 ммк; 274. Тонкослойная хроматография (СНС1з: :МеОН:НСООН 160:20:20) Rt 0,41;

7-(R) - Миндальамидо -3- 2-(5-цианометилтио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3-цефем-4-карбоновая кислота.

Вычислено; %: С 44,84; Н 3,2; N 13,07; S 23,94.

C2oHi7N505S4.

Найдено, %: С 45,15; Н 3,55; N12,73; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Ямакс 273 ммк; 230,9.

Тонкослойная хроматография (СНС1з: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,29. 7- (R)-Mиндaльaмидo -3- 2 - (5-р - оксиэтилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 44,43; Н 3,78; N 10,36; S 23,72.

С2оН20 40б54.

Найдено, %: С 44,14; Н 3,81; N 10,05; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмакс 275 ммк; 235.

Тонкослойная хроматография (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,64.

7- (4-Хлор) - (R) - миидальамидо -3- 2- (5карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 40,53; Н 2,73; N 9,46; S 21,33.

C2oH,7ClN407S4.

Вычислено, %: С 40,77; Н 2,91; N 9,51; S 21,77.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

i iiaKc 266 ммк; 274.

ИК-спектр (таблетирование с КВг):

V (С О) р-лактама 1780 см-, Y (С-N) +

+6(N-Н) во вторичных амидах 1550 см-.

Тонкослойная хроматография в системе СНС1з : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20.

7-(4-Циaнo)-(R)-миндaльaмидo - (5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоиовая кислота.

7 - (4-Meтилcyльфoнил)-(R) - миндальамидо -3- 2-(5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазолил)-тиометил -3-цефем - 4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 39,61; Н 3,25; N 8,65; S 25,09.

C2lH2oN4OgS5.

Вычислено, %: С 39,86; Н 3,19; N 8,85; S 25,34.

УФ-спектр (в фосфатном буфере с рН

7,4): Ямакс 267 ммк; 254.

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () в р-лактаме 1770 см-. Тонкослойная хроматография (система СНС1з : МеОН : НСООН 160:20:20) Rr 0,33. 7- (4-Окси) - (R) -миндальамидо - 3- 2- (5карбоксиметнлтно - 1,3,4-тиадназолил)-тиометил -3-цефем-4 - карбоновая кислота. Найдено, %: С 41,92; Н 2,92; N 9,71; S 22,22. C2oHi8iN4O8S4. Вычислено, %: С 42,09; Н 3,18; N-9,82; S 22,48. УФ-спектр (в фосфатном буфере, рН 7,4): Ямакс266ммк; 219. ИК-спектр (таблетирование с КВг): V () в р-лактаме 1700 CM-I; v (С- -N)-j-6(N-Н) вторичной амидной грунпы 1550 см-1. Тонкослойная хроматография в системе хлороформ : метанол : НСООН 160 : 20 : 20 Rr 0,50. 7-(R)-a-OKCH-2 - фурилац,етамидо -3- 2(5-карбоксиметилтио -1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено, %: С 39,41; Н 2,73; N 10,11; S 23,21. C,8Hi N408S4. Вычислено, %: С 39,69; Н 2,96; N 10,29; S 23,55. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Хмако 272 ммк; 222. ИК-снектр (таблетка с КВг): v () р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6(N-Н) вторичной амидной группы 1550 . Тонкослойная хроматография (система растворителейСНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,42. 7-(R)-a-Oкcи-4 - пиридилацетамидо -3 2-(5 - карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил) -тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. 7-(R)- Миндальамидо -3- 2 - (5-карбофеноксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. 7-i(R)-Миндальамидо -3- 2-(5-р - карбоксиэтилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено, %: С 44,15; Н 3,61; N 9,63; S 22,33. C2lH2oN4O7S4. Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 2,55. буфер, рН 7,4): УФ-спектр (фосфатный Ямако 267 ммк; 221. КВг): V () ИК-спектр (таблетка с р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6 вторичной амидной группы 1550 см Тонкослойная хроматограмма (СНС1з : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,57. 7-.(R)-Миндальамидо - 3-{-2- 5-(а,а-диметил)-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил - тиометил} - З-цефем-4 - карбоновая кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5 - карбоинданилоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил - 3 - цефем-4-карбоновая кислота. 7-(R)-Миндальамидо -3-(2 - (5 - морфолинэтилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбоновая кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5-карбоксиэтинилтио-1,3,4-тиадиазолил)- тиометил З-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено, %: С 44,43; Н 2,63; N 9,73; S 22,43. C2lH,6N407S4. Вычислено, %: С 44,67; Н 2,86; N 9,92; S 22,71. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Ямако 269 ммк; 210. Тонкослойная хроматограмма (CHCU: МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,60. 7-(R)-Миндальамидо - (5-сульфометилтио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3цефем-4 - карбоновая кислота. Найдено, %: С 38,42; Н 2,91; N 9,22; S 26,83. Cl9Hi8N408S5. Вычислено, %: С 38,63; Н 3,07; N 9,48; S 27,14. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс, 267 ммк; 215. Тонкослойная хроматограмма (CHCU: МеОН:СООН 160:20:20) Rr 0,30. Пример 2. К охлажденному до 0°С раствору 7-амино-З- 2 - (5-карбоксиэтилен)транс - (тио- 1,3,4-тиадиазолил) -тиометил -3цефем-4-карбоновой кислоты (2,15 г) и NaHCOa (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавляют раствор хлорангидрида R-a-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и затем ночь при комнатной температуре. Под разряжением отгоняют ацетон и водный раствор обесцвечивают обесцвечивающим древесным углем, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, подкисляют 20% серной кислотой до рН около 2. Органический слой промывают водой, высушивают на Na2SO4 и выпаривают досуха. Остаток помещают в этиловый эфир и отфильтровывают, получая таким образом 7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиэтилен)-гране-(тио - 1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту; т. пл. 150-155°С (разложение); 1,98 г; выход 70%. Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,61. C2lH,8N4O7S4. Найдено, %: С 44,30; Н 3,20; N 9,70; S 22,30. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4): макс 264 ммк; „ 272; е 15413. Тонкослойная хроматография (СНСЬ : еОН: НСООН 160:20:20) Rr 0,33.

ИК-спектр (KBr): v () р-лактам 1775 CM-i; V (С-N)+6(N-H) егор-амид 1520 б (С-OH) втор-спирт 1060 б (С-H); С С-транс 950 см-.

7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен) - транс(тио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

К нагретому до 45°С раствору 7-аминоцефалоспорановой кислоты (27,2 г) и NaHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и ацетона (20 мл) прибавляют при перемешивании раствор 2-меркапто - 5 - карбоксиэтиленгранс-тио - 1,3,4-тиадиазол (2,76 г) и (1, г) в воде (35 мл) и ацетоне (25 мл). Смесь затем кипятят с дефлегмацией 4 ч, после чего охлаждают, подкисляют 8%-ной соляной кислотой до рН 3,5, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, а затем ацетоном. Получают 7-амино-3- 2- (5-карбоксиэтилен(транс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил 3-цефем - 4-карбоиовую кислоту; 3,02 г; выход 70%; т. пл. 230°С (разложение).

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Хмакс 268 ммк; ЕГс« 312; s 13494 и .мако 302ммк; Гш 280; е 12110.

2-Меркапто-5 - карбоксиэтилен - (транс)тио-1,3,4-тиадиазол получают следующим образом.

К раствору, содержащему 0,23 г в 30 мл СНзОН прибавляют 1,5 г 2,5-димеркапто1,3,4-тиадиазол, затем реакционную смесь перемащивают 30 мин при комнатной температуре. Медленно прибавляют раствор 1,06 г 6-хлор-(транс)-акриловой кислоты в 20 мл СНзОН перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют под разряжением, остаток растворяют в воде, подкисляют фосфорной кислотой и полученный твердый остаток отфильтровывают. Перекристаллизацией из изопропилового спирта - петролейного эфира получают 2-меркапто-5 - карбоксиэтилен-(гране)-тио1,3.4-тиадиазол (1,65 г); выход 75%; т. пл. 195-197°С (разложение).

Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12.72; S 43,67.

CsHsNaOsSj.

Найдено, %: С 27,49; Н 2,09; N 12,51; S 43.28.

ЯМР (диметилфульфоксид 6,24 б (cf, СНООН); 7,83 б (d,-S-СН ); тСН СН 15 HZ (транс).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

7-(К)-Мнндальамидо -3 - Г2-(5-сульфоэтилен- (транс) -тио-1,3,4-тиадиазолил) - тио: метил - З-цефем-4-капбоновая кислота.

Найдено, %: С 39,53; Н 2,91; N 9,09; S 26,40.

C2oHi8N4O8S5.

Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29;

526,60.

УФ-спектр (фосфатный буфер); рН 7,4:

Хмаке 272 ммк; {°i, 240.

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)4-S (N-Н) вторичной амидной группы 1550

6(С--Н) С С-транс 950 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНСЦ: МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.

Пример 3. К охлажденному до 0°С раствору 2,16 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен-()-тио-1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,94 г NaHCOs в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемещивании прибавляют раствор 2 г хлорангидрида. (К)-а-формилоксисЬенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона. Реакционную смесь перемещивают 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют ацетон под разрежением, водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угля, затем разбавляют водой, извлекают этил ацетатом и подкисляют 20%-ной H2SO4 до рН 2.

Органический слой промывают водой, высущивают и выпаривают досуха, остаток

переносят в эфир, при перемешивании несколько раз промывают эфиром и затем выпаривают досуха, получая 7-(К)-миндальамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен-((«с)тио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем4-карбоновую КИСЛОТУ: т. пл. 145-150°С (разложение); выход 68%.

Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,60.

C2,Hi8N4O7S4.

Найдено, %: С 44,25; Н 2,15; N 9,65;

522,35.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Лмят:с 260 ммк: i°cM 280.

Тонкослойная хроматография (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.

ИК-спектр (КВг): v (С 0) р-лактам 1775 CM-I: V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амин 1520 б (С-ОН) вгор-спирт 1060

6(С-И)С С-цис 1590см-.

7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (цис-)тио-1,3,4-тиа диазолил) - тиометил -3-цефем4-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

К нагретому до 45°С раствору 2,72 г 7аминокефалоспорановой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси воды (45 ил и ацетона (20 мл) прибавляют при перемешивании раствор 2,76 г 2-меркапто-5-карбоксиэтилен-(иыс)-тио-1,3,4-тиадиазола и 1,05 г NaOH в 35 мл воды и 25 мл ацетона; смесь нагревают 4 ч при дефлегмации, охлаждают и подкисляют 8%-ной НС1 до рН 3,5. Получаемый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и затем ацетоном

И

и получают с выходом 69% (2,98 г) 7-амино - (5-карбоксиэтилен-()-тио-1,3,4тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 220°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмпкс 270 ммк; 312; е 13494; Ямакс 302 ммк; fli 325; е 14057.

2-Меркапто-5-карбоксиэтилен - (цис) -тио1,3,4-тиадиазол получают следующим образом.

К раствору 0,46 г Na в 60 мл СНзОН прибавляют 3 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Медленно прибавляют к этой смеси раствор, содержащий 1,4 г пропиловой кислоты и 0,46 г Na в 40 мл СНзОН и смесь перемещивают 4 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют и остаток растворяют в воде, подкисляют водный раствор 8%-ной НС1. Полз чаемый осадок промывают водой и кристаллизуют из 99%-ного спирта. Получают 3,08 г (выход 70%) 2-меркапто-5-карбоксиэтилен-(г(ггс)-тио-1,3,4-тиадиазола; т. пл. 230-232°С (разложение).

Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12,72; S 43,67.

C5H4N204S3.

Найдено, %: С 27,58; Н 1,93; N 12,73; S 43,40.

ЯМР (диметилсульфоксид ) 6,126 (di - СН-СООН); 7,72 б (di-S-Cli ): тСН СН9,5 Hz (цис}.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

7-(R)-a - Окси-2-фурилацетамидо -3- 2(5-карбоксиэтилен-(нис)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 40,99; Н 2,90; N 10,07; S 23,04.

Ci9HicN4O8S4.

Найдено, %: С 40,63; Н 3,01; N 9,93; S 22,92. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 264 ммк; 272;

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 см

Тонкослойная хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) 0,50.

7-(К)-Миндальамидо - (5-сульфоэтилен-(г{мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 39,62; Н 2,87; N 9,11; S 26,33.

C2oHi8N408S5.

Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29; S 26,60. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Амакс 272 ммк; i 220.

12

ИК-спектр (таблетка с КВг): v (С О) р-лактама 1780 v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 .

Тонкослойная хроматография (CHCU : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,33.

Пример 4. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбоновой кислоты и 3,36 г МаНСОз в смеси 40 мл ацетона и 50 мл воды прибавляют при перемещивании 1,7 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты в 20 мл ацетона.

Реакционную смесь перемещивают при 0°С 1 ч и 3 ч при комнатной температуре. Ацетон отгоняют под разрежением, воднь Й раствор обесцвечивают древесным углем, разбавляют водой, извлекают этилацетатом и подкисляют 8%-ной НС до рН 2. Органический слой промывают водой, высущивают над NagSOi и выпаривают досуха. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают получаемую при этом 7- (фенилацетамидо) -(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем - 4-карбоновую кислоту (4,04 г); выход 75%; т. пл. 152-156°С (разложение).

Вычислено, %: С 44,59; Н 3,37; N 10,40; S 23,81. CaoHisMiOsS.

Найдено, %: С 44,73; Н 3,43; N 10,19; S 23,56.

УФ-спектр (фосфатный буфер) рН 7,4:

Ямакс 276 ммк; 253; s 3627.

Тонкослойная хроматография (CHCla : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,31.

ИК-спектр (КВг): v () (5-лактам 1770 CM-I: V (С О) амид 1720 см-; V (С-N)+6(N-Н) вторичный амид 1540 V (С-Н) монозамещенный фенол 740, 700 см-Ч

Аналогичным образом получают следующие соединения:

7-(а - Метоксифенплацетамидо)(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоповая кислота.

Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.

Co,H2oN407S4.

Найдено, %: С 44,47; Н 3,62; N 9,63; S 22,21. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4)

7.м.,кс 276 ммк; ЯГ 239; е 13550. Тонкослойная хроматография (CHClg ; : МеОН : NH40H 32% -ный 160 : 20 : 20) Rf 0,33.

7-(Фенилацетамидо) - 3 - 2-(5-карбоксиэтилен(гракс)-тио - 1,3,4-тиадиазолнл)-тиометил - З-пефем - 4-карбоновая кислота.

Вычислегю, %: С 45.80; Н 3,29; N 10,17;

S 23,30.

Со1Н,,,М4Об54.

Найдено, %: С 45,55; Н 3,07; N 9,93; S 23,05.

13

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Хмакс 266 ммк; ЯП, 275; s 15100.

Тонкослойная хроматография (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,46.

ИК-спсктр (КВг): V (С -О) р-лактам 1770 CM-I: V (0 0) амид 1720 CM-I; V (С-N)+6(N-Н) вто/з-амид 1540 CM-I; V (С-Н) С С-цис 1590.

7-(Фенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилентио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометпл З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 45,73; Н 2,73; N 10,11; S 23,21.

C2lHl6N4OsS4.

Вычислено, %; С 45,97; Н 2,94; N 10,21; S 23,38. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Лмаис 269 ммк; яГсм 240.

ИК-сиектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С-N)+6 (N-Н) вторичной амидной группы 1550

Тонкослойная хроматограмма (СНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,42.

7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен-(транс)-тис - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 145-150°С (разложение).

Найдено, %: С 40,71; Н 2,71; N 9,93; S 28,60.

Ci9H,6N406S5.

Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакг 266 ммк; 270.

ИК-спектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С С)-транс. 1590 V (С-N)+S(N-Н) вторичного амида 1550 см-1; V (С С)-транс 950 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНСЬ СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,45.

7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен-(z(wc) - тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоновая кислота; т. ил. 142-145°С (разложение).

C,9H,6N40aS5.

Найдено, %: С 40,68; Н 2,72; N 9,81; S 28,54.

Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 266 ммк; ВГ,, 260.

ИК-спектр (КВг): v (С О) 3-лактама 1780 см-1, V (С С)-г;ис 1590 см-. V (С-N)(N-Н) вторичного амида 1560 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНС1з : : СНзОН НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,50.

Пример 5. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-а лино-3- 2-(5-карбоксиметиЛ: тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси из 30 мл ацетона и 60 мл воды npi:

14

перемешивании прибавляют раствор хлорангидрида (R)-a - формилоксифенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона.

Поибавляют небольшое количество

NaHCO-, для того, чтобы рН раствора поддерживать равным 6,5. Раствор перемешивают 20 мип при 0°С, затем подкисляют разбавленной серной кислотой до рН 2. Отгоняют иод разрежением ацетон, водный

раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой эфирный слой, высушивают и упаривают досуха. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают полученную такил образом в виде осадка 7- (R)-a-фopмилоксифенилацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту

(2,33 г), выход 80%.

Вычислено, %: С 43,29; Н 3,11; N 9,62;

S 22,01.

Co,H,8N4O8S4.

Найдено, %: С 43,45; Н 3,22; N 9,47; S 21,83.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): макс 275 ммк; f, 219,2; е. 12770.

I1

Тонкослойная хроматография (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.

Аналогичным образом получают следуюш,ие соединения:

7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2-(5-карбоксиэтилен-(тронс) - тио-1,3,4тиадиазолил)-тиометил - З-иефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 44,22; Н 2,92; N 9,22; S 21,33.

C9oHi8N4O8S4.

Вычислено, %: С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 272 ммк; 219.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-: б (С-Н) С :С-гранс 950 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНСЬ : : СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,42. 7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2-(5 - карбоксиэтилен-(чыс)-тио - 1,3,4тиадиазолил - тиометил - 3-цефем - 4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 44,31; Н 2,83; N 9,15; S 21,22.

.pN4O,S4.

Вычислено, %:.С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

-Лмлкс 272 ммк; П, 220.

ПК-спектр (КВг): v (С О) (3-лактама 1780 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНСЬ. ; .МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,33.

Пример 6. К раствору 1,8 г фенилмалоновой кислоты в 65 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

К полученному раствору прибавляют раствор 3,4 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цеЛРМ - 4-карбоновой кислоты и 2,8 г NaHCOs в 60 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют под разрежением, дипиклогексилмочевину отфильтровывают через кизельгур, фильтрат подкисляют 8%-ной соляной кислотой, получаемый при этом осадок отфильтровывают, растворяют в тетрагидрофуране, высушивают и раствор упаривают под разрежением.

Остаток переносят в эфир, фильтруют, растворяют в этилацетате, высаживают эфиром, отфильтровывают полученную в виде твердого осадка 7-ffR)-a - карбоксифенилацетамидо - 3-Г2-(5-карбоксиметилтио1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем4-карбоновая кислота: выход 60%.

Вычислено, %: С 43,27; Н 3,11; N 9,62: S 22,01.

C5,H,8N4O8S4.

Найдено, %: С 43,47; Н 3,27; N 9,71; S 21,71.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4)

мат,с 276 ммк; БГсм 221,1; е 12939.

Тонкослойная хроматография (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,41.

Пример 7. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3-Г2-(5-карбокс;иметилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-це(Ьем - 4-капбоновой кислоты, 0,4 г NaOH и 2 г NaHCO-; в 60 мл воды и 60 мл ацетона ппи перемешивании прибавляют раствор 3,6 г (Н)-а-сульфофенилацетилхлорида в 60 мл апетона. Смесь перемешивают 20 мин при О-5°С. Ацетон отгоняют, прибавляют к водному раствору этилацетат и раствор подкисляют 8%-ной соляной кислотой до рН 2. Органический слой промывают водой, высушивают и упаривают под разряжением. Остаток переносят в эфир и отфильтппвывают образовавшийся в виде осадка 7-ГСН)-а-сульфофенила11етамидо1 - 3-Г2-(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: выход 65%.

Вычислено, %: С 38,85; Н 2,93: N 9,06: S 25,90.

СопН| «N40405.

Найдено, %: С 39,15: Н 3,03; N 8,92; S 25,60.

Аналогичным образом получают следуюП пподинения:

(R)-a - сульфофенилацетамидо1-3- 2(5-карбоксиэтилен-(гра«с).-тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 39,81; Н 2,63; N 8,63; S 25,22. 5 C2iH,sN408S5.

Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88; S 25,42.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 267 мм; ficM 245.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 V (С-N)) вторичного амида 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-1.

. Тонкослойная хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,30.

7-(R)-a - сульфофенилацетамидо - (5-карбоксиэтилен-(1(Мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 39,71; Н 2,66; N 8,56; S 25,31.

C2lH,8N4O9S...

Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88;

S 25,42.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 267 ммк: 233.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-Ч V (С-N)+6(N-Н) вторичног о амида 1550 см-.

Тонкослойная хпоматограмма (СНСЦ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,22.

Пример 8. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного апетона, при перемешивании прибавляют 1,84 г триметилацетилхлорнда, растворенного в 20 мл ацетона. Раствор перемешиваQ ют 30 мин, поддерживая температуру раствооа -)-5°С, затем прибавляют к нему охлажденный до +5°С раствор 4.32 г 7-амино-3- 2-(5 - карбоксиэтилен - fгране)-тио1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем5 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%-ного ацетона. Смесь затем перемешивают 1 ч при 5°С и 2 ч при комнатной температуре. Пол разрежением отгоняют апетон, раствор обесцвечивают, 0 подкисляют 8%-ной НС1 до рН 25, экстрагируют этилацетатом, эфирный слой высушивают под NaoS04, выпаривают досуха, прибавляют к нему эбир и отфильтровываю-г. получяя таким образом 4,9 г Свьтход 5 ) 7-Г(Ьтетразолил) - ацетамидо -3- 2(5 - карбоксиэтилен - fтранс)-тио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - З-иефем-4-карбоновой кислоты: т. пл. 165°С СоазложениеЧ.

Вычислено, %: С 35,41: Н 2,60; N 20,65; 0 S 23,64.

r..H..T..

НЯЙ.ТТРНО. %: С 35,23; Н 2,70; N 20,35; S 23,10.

УФ-спектр (с осФатный буфер, рН 7,4):

Ямпкс 266 MMK;, 290; е 15700.

17

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С С)-транс 1590 V (С-N)+6 (N-Н) агор-амид 1550 CM-i; б С С-транс 950

Тонкослойная хроматография (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) R, 0,36.

ЯМР (диметилсульфоксид - dg): 3,766 (д СНг-2); 4,46 б (f, -CHj-S); 5,17, 5,41 б (S, метнленовые протоны 1-тетразолил-1-метила); 5,786 (q СН-7), 6,246 (d CH-СООН-гранс); yCH CH 16Hz; 7,97 б (di-S-СН-транс)- 9,38 6 (S протоны тетразола); 9,556 {di-CONH).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

- (5-Циано-1-{1,2,3 - триазолил}-ацетамидо)-3 - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновая кнслота.

Вычислено, %: С 36,85; Н 2,54; N 20,20; S 23,15.

С,7НмМ80б54.

Найдено, %: С 36,60; Н 2,63; N 20,01; S 22,83. УФ (фосфатный буфер, рН 7,4):

Амакс 275 ммк; Г 205; к 11300.

Тонкослойная хроматография (CHCU : МеОН:НСООН 160:70:20) Rf 0,36.

7-(р-Цианоэтилен-(транс) - тиоацетамидо)(5 - карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил-3 - цефем - 4-карбоновая кислота.

Вычислено, %: С 37,45; Н 2,77; N 12,84; S 29,32.

CnHisNsOfiSs.

Найдено, %:

С 37,56: Н 2,93; N 12,62; S 29,11.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 269 ммк, 381,0; е 20770.

Тонкослойная хроматография (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,27.

7-Г(1-Тетразолил) - ацетамидо -3- 2 -(5карбоксиэтинилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

Найдено, %: С 35,22; Н 2,11; N 20,53; S 23,42.

C.gHijNsOeS..

Вычислено, %: С 35,55: Н 2,24; N 20,73; S 23,73.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

7.макс 267 ммк; Еи« 240.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550

Тонкослойная хроматограмма (CHCU: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,45.

7-f (1-Тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5сульфометилтио-1,3,4 - тиадиазолил) - тнометил - З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 31,22; Н 2,42; N 20,73; S 23,72.

СиН,4Н80т54.

683627

18

Вычислено, %: С 31,45; Н 2,63; N 20,96; S 23,99. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

макс 272 ммк; f} 233.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) вторичного амида 1550 .

Тонкослойная хроматография (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.

7- (1-Тетразолил) - ацетамидо -3 - 2-(5сульфоэтилен-(транс)-тио-1,3,4 - тиадиазолил)- тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено, %: С 32,73; Н 2,31; N 20,31; S 23,23.

C,5H,4N807S4.

Вычислено, %: С 32,96; Н 2,58; N 20,50; S 23,46. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

:.макс 272 ммк; 224.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-; 6 (С-Н) С С-транс 950 см-.

Тонкослойная хроматограмма (СНСЦ : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,42.

Н р и м е р 9. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона и 2 капель N-метнлморфолнна, прибавляют 1,84 мл триметилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона.

Раствор перемешивают 30 мин при 0°С и затем прибавляют по каплям охлажденный до 0°С раствор 4,32 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (ц«с)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%ного ацетона. После окончания прибавления, раствор перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают до рН 2,5 и затем экстрагируют

этилацетатом. Органический слой высушивают над безводным Na2SO4 и выпаривают досуха до небольшого объема, остаток переносят в эфир, твердую нерастворившуюся часть отфильтровывают, получая таким образом 7- (1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2(5-карбоксиэтилен-(м«с)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: т. пл. 148-150°С (разложение); (4,7 г); выход 57,5%.

Вычислено, %: С 35,44; Н 2,60; N 20,65; S 23,64.

C,6H,4N8O,S4.

Найдено, %: С 35,75; Н 2,76; N 20,33; S 23.33. УФ-спектр (фосфатный спектр, рН 7,4):

макс 266 ммк: FI-CH 272; е 14700; Я„акс 302 ммк; Гсм 280: f 15200.

Тонкослойная хпоматография (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) Rf 0,44.

19

ИК-спектр (KBr): v (C 0) р-лактама

1780 CM-i; {С С)-цис 1590 CM-i;

V (С-N)+6(N-Н)-бто/ -амид 1560 см-i.

ЯМР (диметилсульфоксид - da) : 3,76 (9 -СНа -2); 4,446 ((,--CHsS); 5,166 (di-СН-6); 5,42 б (т протоны метилена в 1-тетразолилметиле); 5,78 б (д-СН-7); 6,24 б (d Cli-COOH-цuc), СН СН 10Нг; 7,93 б (di-S-СН-цис); 9,39 б (т, протоны тетразола); 9,566 (d-СО-NH).

Пример 10. К охлажденному до-10°С раствору 1,65 г 1-тетразолиуксусной кислоты и 1,68 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона прибавляют при перемешивании 1,58мл изобутилхлорформиата. Раствор перемешивают при -10°С 30 мин, затем охлаждают до -20°С. К этому раствору прибавляют в течение 30 мин раствор 4 г 7-амино-3- 2-(5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,4 мл триэтиламина в 100 мл 50%-ного ацетона. Смесь перемешивают 1 ч при -20°С и затем 3 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и отгоняют ацетон под разрежепием, подкисляют остаток 10%-нон соляной кислотой до рН 2,5, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над Na2SO4 выпаривают досуха. Остаток переносят в эфир и получают 7-(1-тетразолил)-ацетамидо - (5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. нл. 93°С (разложение); выход 65%.

Вычислено, %: С 35,21; Н 2,56; N 24,64; S 25,07.

C,5Hi3N9O4S4.

Найдено, %: С 35,61; Н 2,73; N 24,25; S 24,63.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,5): Хмакс 273 ммк; ff 237; е 12100.

Тонкослойная хроматография (CHCU: MeDH : НСООН 160 : 60 : 30) Rf 0,57.

7-Амино - (5 - цианометилтио - 1,3,4тиадиазолил) - тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного продукта, получают следуюшим образом.

2,72 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты суспендируют в смеси 30 мл ацетона и 130 мл фосфатного буфера при рН 7, затем прибавляют 2,27 г 2-меркапто-5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил и 1,85 г.

NaH-COs.

Раствор перемешивают 6 ч ири 60°С, охлаждают, устанавливают рН в растворе, равным 3 (8%-ный НС1), образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и затем ацетоном и получают 2,8 г 7-амино-З 2-(5-цианометилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - &-цефем-4-кароонопоГ1 кислоты; т. пл. 225-230°С (разложение).

20

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Амакс 275 ммк; 304,1; е 12210.

2-Меркапто-5-цианометил - 1,3,4-тиадиазолил получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4 - тиадиазола с хлорацетонитрилом согласно способу, описанному в примере, для 2-меркапто-5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазола; т. пл. 128-130°С; выход 86%.

Нример 11. Согласно способу примера 10 получают:

7-(1-Тетразолил) - ацетамидо - (5|3-гидроксиэтилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 125°С (разложение); выход 60%.

Вычислено, %: С 34,87; Н 3,12; N 21,69; S 24,83.

CisH.eNsOsS.

Найдено, %: С 35,02; Н 3,33; N 21,33; S 24,33.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямако 275 ммк; 239,4; s 12300.

Тонкослойная хроматография СИСЬ:

: МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) RI 0,34.

7-Амино-3- 2-(5-р - оксиэтилтио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4 -карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного продукта, получают следуюш,им

образом.

К охлажденной до 0°С 3,74 г суспензии 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 25 мл ацетона и 50 мл воды прибавляют раствор 2,31 г NaHCOa в 50 мл воды, перемешивают несколько минут при комнатной температуре, а затем нагревают до 45°С, после чего прибавляют раствор 4 г 2-меркапто-5оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазола в 50 мл ацетона. Смесь перемешивают при дефлегмации 5 ч, поддерживая рН в растворе по-. рядка 7,6-7,8 прибавлением 5%-ного МаНСОз.

Раствор охлаждают, доводят рН раствора до 3,5 добавлением 23%-ной НС1 и полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и выпаривают досуха при 50°С, получая 7-амино-3- 2-(5-р-оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоповую кислоту (4,2 г).

2-Меркапто-5-(|3-оксиэтил) - тио-1,3,4-тиадиазол получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4-тиадиазола с этиленхлоргидрином; т. пл. 113-116; выход 75%.

Нример 12. К охлажденному до -5°С раствору 2,66 г 1-(3,5-дихлор-1,4-дигидро4-оксопиридил)-уксусной кислоты и 1,68мл триэтиламипа в 100 мл безводного ацетона 1 2 каплях морфолина, прибавляют 1,48мл

триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, затем прибавляют, раствор 4,2 г 7-амиио-3- 2-(5 - карбоксиметплтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил- -3цефем - 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 140 мл 40%-ного ацетона, причем температуру в реакциопной смеси поддерживают равной -5°С. После завершения прибавления раствора перемешивают 1 ч при -50°С и затем 2 ч при комнатпой температуре. Ацетон отгоняют, остаток разбавляют водой, извлекают этилацетатом и подкисляют до рН 2,5 20%-ной H2S04. Нерастворившийся осадок отфильтровывают, органический слой отделяют, высушивают над безводным Na2SO4, выпаривают досуха до небольшого объема. Прибавляют эфир, смесь перемешивают 2 ч и отфильтровывают затем твердый продукт, получая таким образом (3,5-дихлор-1,4дигидро-4-оксопиридил)-ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3-цефем - 4-карбоновую кислоту; т. пл. 168-170°С (разложение); выход 70%. Вычислено, %; С 36,6; Н 2,43; N 11,25; S 20,6. C,9H,5Cl2N507S4. Найдено, %; С 36,23; Н 2,64; N 11,02; S 20,10. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; 453; Б 28200. ИК-спектр (КВг); v (С О) р-лактам 1780 см-; V (С О) пиридон 1630 см-; V (С-N)+6 (N-Н) втор-амид 1550 см-. Тонкослойная хроматография (СНСЦ : ; МеОН : НСООН, 160 : 40 : 20) Rf 0,28. Аналогичным образом получают следующие соединения; (3,5-Дибром-1,4 - дигидро-4-оксопиридил) - ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 165- 170°С (разложение); выход 60%. Вычислено, %: С 32,0; Н 2,12; N 9,83; S 18,0; Ci9Hi5Br2N5O7S4. Найдено, %; С 31,03; Н 2,23; N 9,43; S 17,61. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Лмакс 280 ммк; Г1, 376. Тонкослойная хроматография (СНС1з : ; МеОН; НСООН) 160:40:20) Rt 0,34. ИК-спектр (КВг): v (С 0) В-лактам 1730 см-; V (С 0) пиридон 1625 см-; V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амид 1550 см-. -(3,5-Дихлор - 1,4 - дигидро-4-оксопиридил)-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилеп-(троне) -тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 165-170°С (разложение); выход 68%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. CzoHisCbKsOrS... Найдено, %: С 37,43; Н 2,22; N 10,81; S 19.93. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): макс 276 ММК; icM 473; 8 30,000. ИК-спектр (КВг): V (С О) р-лактам (С О) пиридон 1630 см-; 1770 см-1 V ()+6 (N-Н) вгор-амид 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-. (3,5-Дихлор-1,4-дигидро - 4 - оксопиридил) -ацетамидо -3- 2- (5 - карбоксиэтилен{ц11с)-тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 170- 175° (разложение); выход 65%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. C2oH|5Cl2N507S4. Найдено, %: С 37,52; Н 2,25; N 10,19; S 19,94. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; Г4, 483; е 30744. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С 0) srop-амид 1695 см-; V (С-N)+6 (N-Н) 8гор-амид 1560 см-. Тонкослойная хроматография (СНСЬ : : МеОН: НСООН 160:40:20) Rt 0,42. - (3,5-Дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил)-ацетамидо - (5 - карбоксиэтинилтио - 1,3,4-тиадпазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоновая кислота. Найдено, %: С 37,62; Н 2,11; 11,21; S 20,33. C20H,3C1N507S4. Вычислено, %: С 37,85; Н 2,06; N 11,04; S 20,21. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4); Амакс 272 ммк; ffi, 233. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) егор-амида 1550 см-. Тонкослойная хроматограмма (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,62. Пример 13. К раствору р-карбоксиамидоэтилен-(транс) -меркаптоуксусной кислоты Б 80 мл безводного ацетонитрила и 40 мл безводного диметилформамида при перемешивании и охлаждении до -5°С прибавляют 1,4 мл триэтиламина и 2 капли N-Meтилморфолпна, а затем по каплям 1,22 мл триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл безводного ацетонптрила. Смесь перемешивают 30 мин при -50°С, затем прибавляют 4,2 г 7-амино-3- 2-(5карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтпламина в 140 мл 50%-ного ацетона. Пос.ле завершения прибавления смесь перемешивают 1 ч при -5°С, затем 2 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смес; фильтруют, -выпаривают досуха, разбавляют водой, разделяют этилацетатом и год::псляют 20%-ной H2SO4 до рН 2,5. О-ф:льтровывают нерастворившийся осадок, опг ч ;; сский слой отделяют, высушивают iK-д 5:-зпсдным Na2S04 и упаривают до небольшого объема. Остаток переносят в эфир, отфильтрованный твердый продукт снова растворяют в небольшом количестве ацетонаметанола и по каплям прибавляют к эфиру, затем перемешивают 2 часа. Образующийся твердый осадок отфильтровывают и высушивают под разряжением, получая 7- р-карбоксиамидоэтилен-(гране)тиоацетамидо - 3 - 2-(5 -карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3 - цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 135- 140°С (разложение); выход 60%.

Вычислено, %: С 36,30; Н 3,04; N 12,42; S 28,5.

CuHi NsOrSs.

Найдено, %: С 36,70; Н 3,22; N 12,22; N 28,33.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Амакс 272 мм к; fj 450.

Тонкослойная хроматография (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) Ri 0,37.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 V () сопряженный амид 1650 см-1; V (С-N)+6(N-Н) бтор-амид 1150 см-1; б (С-Н) С С-транс 945 см-.

Пример 14. К холодному (-10°С) раствору 4,52 г (Н)-а-бутоксикарбоксиамидофенилуксусной кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании в течение 20 мин прибавляют 3,0 мл фторформиата. К этой смеси прибавляют при -10°С по каплям холодный раствор 11,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен (гране)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 6 мл триэтиламина в 160 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Отгоняют тетрагидрофуран, к оставшейся смеси прибавляют воду и затем извлекают этилацетатом. Органический слой отбрасывают. Водный слой охлаждают, разделяют на слои этилацетатом и подкисляют до рН 3 20%-ной H2S04. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Выпаривают эти слои и высушенный органический слой получают твердый остаток, который затирают в порошок со смесью эфира и петролинейного эфира и получают чистое трег-бутоксикарбонильное произвольное. 14 г этого продукта прибавляют к 130 мл холодной трифторуксусной кислоты и перемешивают при 0°С. Раствор упаривают под разряжением до небольшого объема и остаток медленно приливают к большому объему эфира и собирают высадившуюся в осадок соль трифторуксусной кислоты. Эту соль растворяют в воде, прибавляют метилизобутилкетон и раствор доводят до рН 4 прибавлением три-н-бутиламина. Твердый продукт собирают, промывают этилацетатом и высушивают, получая 7-f (Н)-амипофенилацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен(гранс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту с выходом 55%.

Вычислено, %: С 44,65; Н 3,39; N 12,38; S 22 65

C2lHi9N5O6S4.

Найдено, %: С 44,33; Н 3,18; N 12,10; S 22,45.

Пример 15. К суспензии 2,72 г 7-(1тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиэтилен-(транс)- тио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновой кислоты в 50 мл воды прибавляют стехиометрическое количество NaHCOs, при этом происходит полное растворение соединения. Затем раствор лиофелизируют и получают Na-соль 7-. (1-тетразолил)-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилен) - (гране-)тио-1,3,4тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 16. К суспензии 2,82 г Na-соли 7-(1-тетразолилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен-(гране) - тио-1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл ацетона, прибавляют 0,4 мл

Ш%-ного водного NaJ и 0,72 мл хлорметилата триметилуксусной кислоты, затем суспензию нагревают при дефлегмации 3/2 ч, охлаждают, фильтруют и затем упаривают под разряжением. Маслянистый остаток

растворяют в 20 мл этилацетата, промывают раствором бикарбоната и затем водой, высушивают и выпаривают досуха, получая триметилацетилоксометиловый эфир 7-(1-тетразолил)-ацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен-(гране) - тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Этот эфир также может быть получен взаимодействием натриевой соли 7-(1-тетразолил) - ацетамидо - (5-карбо-трегбутоксиэтилен-(тране)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты со стехиометрическим количеством хлорметилата триметилуксусной кислоты,

согласно вышеописанной методике, таким образом, получают грег-бутоксипроизводное. которое затем омыляют.

Пример 17. 7-{(1-тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5 - карбоинданилоксиметилтио1,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту получают взаимодействием 1-тетразолилуксусной кислоты с 7-амино - (5-карбоинданилоксиметилтио-3,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4карбоновой кислоты согласно методике примеоа 8. Аналогичным путем получают 7-(1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2-(5-карбофеноксиметилтио - 1,3.4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 7-ацетамидо-3-тиадиазолилтиометил - З-цефем-4карбоновой кислоты общей формулы

S

г т

с-ин

N1

,-вЛ jLs-Я:

соон

где -Ri - фенил, незамещенный или монозамещенный в параположении атомом хлора, метилсульфонил-, окси-, метильной, меГОКСИ-, сульфо- или цианогруппой;

R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, меТОКСИ-, формилокси-, сульфо- или аминогруппа при условии, когда Ri - монозамещенный фенил, R2 не является аминогруппой, или RI - фурил-2 или пиридил-4 и Ra - оксигруппа, или Ri -тиенил-2 и R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, или сульфогрунпа, или RI-тетразолил-1,1,2,3-триазолил - 1,3,5-дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил-1, 5-циано-1,2,3-триазолил-1, р-цианоэтилентиогруппа, р-карбоксамидоэтилентиогруппа и R2-aTOM водорода;

Rs - карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксиэтилен, карбоксиэтинил, сульфометил, сульфоэтилен, цианометил или оксиэтил,

или их эфиров, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

л-т

CH,-sA.J-S-W

кз

S

COOK

где Rs имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой об.„ щей формулы

R.-CH-COOH

1 R,

где RI и R2 имеют выщеуказанные значения,

или с ее реакционноспособным производным, при температуре от -30°С до +30°С в среде растворителя, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, ее эфира или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии основания. Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка ФРГ № 2223375, кл. 12р 4/01, опубл. 1972.