ОКСИПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИЗО(ИЛИ МЕТАНОИЗО)ИНДОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ СЕДАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ Советский патент 1996 года по МПК C07D209/44 

Изобретение относится к новым производным 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов, обладаю- щих выраженным седативным действием на центральную нервную систему.

Целью изобретения является синтез биологически активных соединений для расширения аpсенала фармакологических средств, что достигается получением оксипроизводных 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов общей формулы
A где ;
Производные изоиндолов с оксиалкильной группой в пиррольном ядре неизвестны, поэтому предлагаемые соединения не имеют ближайших аналогов.

Известен способ получения 2-арилзамещенных 4,7-дигидро и 4,5,6,7-тетрагидроизоиндолов взаимодействием ароматичес- кого амина и продукта диеновой конденсации 2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана с алифатическим или циклическим диеном в кислой среде.

Предлагаемый способ получения оксипроизводных 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов аналогичен известному способу и заключается в том, что ароматический амин подвергают взаимодействию с насыщенным аддуктом диеновой конденсации, содержащим спироацетальную структуру, в кислой среде при 100^оС в инертной атмосфере. Синтез лучше проводить при эквимолярном соотношении исходных компонентов.

П р и м е р 1. 1-(3'-Оксипропил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метаноизоиндол.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 1,2 г (0,005 моль) 1-метокси-3-спиро-(1'-тетрагидрофуран)ок- тагидрометаноизобензофурана, 0,52 г (0,005 моль) п-толуидина и 3 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцию проводят в атмосфере инертного газа (азота или аргона).

Содержимое колбы нагревают 1,5 ч на кипящей водяной бане. После охлаждения реакционную смесь выливают в толченый лед и нейтрализуют поташом. Выпавшее масло экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки несколько раз промывают водой (по 25 мл). После удаления растворителя оставшееся масло растворяют в 2 мл горячего спирта и раствор выливают в толченый лед. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают несколько раз 50%-ным спиртом. Выход 1 г (73%), т.пл. 90-91^оС.

Найдено, C 81,18; 81,33; H 8,11; 8,25; N 4,49; 4,92.

C₁₉H₂₃NO
Вычислено, C 81,08; H 8,24; N 4,99.

ИК-спектр, см^-1: νOH 3420; ν - 1050; γ С-Н 830.

П р и м е р 2. 1-(3'-Оксибутил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метаноизоиндол.

Продукт получают и обрабатывают, как в примере 1, исходя из 1,2 г (0,005 моль) 1-метокси-3-спиро-(1'3'-метилтетрагидро-фуран)октагидрометаноизобензофурана, 0,52 г (0,005 моль) п-толуидина и 3 мл ледяной уксусной кислоты. Выход 1,1 г (81%), т.пл. 81-83^оС.

Найдено, C 81,28; 81,11; H 8,97; 8,67; N 4,64; 4,68.

C₂₀H₂₅NO.

Вычислено, С 81,31; H 8,53; N 4,75.

ИК-спектр, см^-1: ν ОН3400 ν - 1080; γС-Н 830.

П р и м е р 3. 1-(3'-Оксипропил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндол.

Продукт получают аналогично исходя из 0,66 г (0,033 моль) 1-метокси-3-спиро-(1'-тетрагидрофуран)октагидроизобензофурана, 0,32 г (0,003 моль) п-толуидина и 2 мл пропионовой кислоты. Эфирный экстракт сушат прокаленным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток перегоняют в вакууме. Выход 0,32 г (42%), т. кип. 185-190^оС/2 мм рт.ст.

Найдено, C 79,92; 80,46; H 8,93; 8,72; N 5,40; 5,65.

C₁₈H₂₃NO.

Вычислено, C 80,25; H 8,60; N 5,20.

ИК-спектр, см^-1: ν ОН3430; ν - -1075; γС-Н 830.

П р и м е р 4. 1-(3'-Оксибутил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндол.

Продукт получают, как в примере 1, исходя из 0,7 г (0,003 моль) 1-метокси-3-спиро-[1'-(3'-метилтетрагидрофуран)] -октагидро-изобензофурана, 0,32 г (0,003 моль) п-толуидина и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты. Остаток после удаления эфира представляет собой стекловидную массу, которая разлагается при перегонке в вакууме. Поэтому вещество очищают пятикратным промыванием 50%-ным спиртом и сушат в вакууме. Выход 0,36 г (45%).

Найдено, C 80,75; 80,98; H 8,82; 8,63; N 4,82; 4,59.

C₁₉H₂₅NO.

Вычислено, C 80,64; H 8,90; N 9,94.

ИК-спектр, см^-1: ν OH4310; ν - 1045; γC-H 830.

П р и м е р 5. 1-(3'-Оксипропил)-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидрометаноизоиндол.

Продукт получают аналогично исходя из 0,7 г (0,003 моль) 1-метокси-3-спиро-(1'-тетрагидрофуран)октагидрометаноизобензо-фурана, 0,28 г (0,003 моль) анилина и 2 мл ледяной уксусной кислоты. Остаток после удаления эфира обрабатывают, как в примере 3. Выход 0,32 г (40%), т.кип. 120-121^оС/3 мм рт. ст.

Найдено, C 80,52; 80,64; H 7,55; 7,43; N 5,59; 5,62.

C₁₈H₂₁NO
Вычислено, C 80,85; H 7,92; N 5,23. ИК-спектр, см^-1: ν OH 3420; ν - 1050; γC-H 750.

Проведенные фармакологические исследования показали, что синтезированные оксипроизводные 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов при малой токсичности обладают действием на функции центральной нервной системы.

Биологическая активность проявляется при внутрибрюшинном введении белым мышам масляных растворов веществ в дозе 0,1 LD₅₀.

Так, 1-(3'-оксибутил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидрометаноизоиндол вызывает снижение ориентировочной реакции в два раза. В той же дозе препарат способствует снижению температуры тела мышей через 3 ч после введения на 1,5^оС. LD₅₀ для белых мышей при внутрибрюшинном введении составляет для 1-(3'-оксипропил)-2-п-толил-4,5,6,7-тетрагидрометаноизоиндола 500 мг/кг.

Оксипроизводные 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов общей формулы



R - H, CH₃,
обладающие седативным действием на центральную нервную систему.

Оксипроизводные 2-арилзамещенных 4,5,6,7-тетрагидроизо(или метаноизо)индолов общей формулы



R - H, CH₃,
обладающие седативным действием на центральную нервную систему.