ГИДРОХЛОРИД 6,7- ДИМЕТОКСИ- 4,4 -СПИРОТЕТРАГИДРОПИРАН-N- (3-ФЕНИЛ-2-ПРОПЕНИЛ) -1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ЦЕНТРАЛЬНЫМ М-ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1995 года по МПК C07D491/10 C07D215/02 A61K31/47 

Изобретение относится к новым производным изохинолина, а именно к гидрохлориду 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы I
₌ обладающему центральным М-холинолитическим действием.

Известен гидрохлорид 6,7-диметокси-N-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-4,4 -спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолина. Однако это соединение не обладает центральным М-холинолитическим действием.

Цель изобретения поиск новых малотоксичных противосудорожных соединений в ряду изохинолина, обладающих избирательным центральным М-холинолитическим действием.

Поставленная цель достигается предлагаемым гидрохлоридом 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропе- нил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы I, который получают взаимодействием хлорангидрида коричной кислоты с 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином в присутствии пиридина и избирательным гидрированием образовавшегося 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина гидридом алюминия с последующей обработкой полученного 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N- (3-фенил-2-пропенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина хлористым водородом.

Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектроскопией. Чистота проверена тонкослойной хроматографией, проявитель пары йода.

Гидрохлорид-6,7-диметокси-4,4'-спир-отетрагидропиран-N-(3 -фенил-2-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина представляет собой белое кристаллическое вещество без запаха, растворимое в воде и в этиловом спирте, нерастворимое в эфире и бензоле.

П р и м е р 1. 6,7-Диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (II).

Смесь 26,3 г (0,1 моль) 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолина (III) 16,6 г (0,1 моль) хлорангидрида коричной кислоты (IV) и 7,9 г (0,1 моль) пиридина в 250 мл бензола кипятят в течение 6 ч. После охлаждения бензольный слой промывают 100 мл 5-7%-ного водного раствора гидроксида натрия, затем растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из эфира. Выход 35,4 г (90,2%), т. пл. 167-168^оС (ацетон эфир).

Найдено, C 73,16; H 6,99; N 3,88
C₂₄H₂₇NO₄
Вычислено, С 73,25; H 6,91; N 3,55
ТСХ на оксиде алюминия второй степени активности, элюент бензол-ацетон, 4:1 Rf 0,65
ИК-спектр, ν, см^-1: 1590, 1605 (С=С аромат.), 1635 (С=С), 1675 (С=0 амидн.).

П р и м е р 2. Гидрохлорид 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил)-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина (I).

К 100 мл эфирного раствора 2,25 г (0,075 моль) гидрида алюминия (3) при от 0 до -2^оС прибавляют по каплям 19,5 г (0,05 моль) 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина (II), растворенного в 150 мл тетрагидрофурана. По окончании реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 10-12 ч, затем избыток гидрида алюминия и его комплекс с амидом II разлагают 15 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, отфильтровывают и к фильтрату прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выход 16,2 г (75,0%), т. пл. 202-203^оС (ацетон эфир).

Найдено, С 69,10; H 7,03; N 3,30 Cl^- 8,30.

C₂₄H₃₀NO₃Cl
Вычислено, C 69,30; H 7,26; N 3,36; Cl^- 8,52.

ТСХ на силуфоле UV-254, элюент бензол-этилацетат-этиловый спирт, 1:1:1, Rf 0,3.

ИК-спектр, (вазелиновое масло), ν см^-1: 1630 (С=С); 1605 и 1595 (С=С аромат.).

ПМР-спектр, δ м.д. 7,4 (5Н, С₆Н₅); 7,0 (2Н, (СН₃О)₂С₆Н₂); 67 (1Н, Ar--); 4,4 (1Н,-СН₂); 3,8 (6Н, 2СН₃О); 3,3 (4Н,СН₂ОСН₂-); 1,2-3,0 (6Н, СН₂N и 4H, -CH₂-CH₂O).

Центральное М-холинолитическое действие гидрохлорида 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соединение I) изучено в опытах на белых мышах по действию на судороги, вызванные ареколином и никотином.

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно за 20 мин до введения судорожных ядов (никотина и ареколина). В результате проведенных исследований было обнаружено, что соединение I предупреждает развитие ареколинового тремора, 50%-ная эффективная доза ЭД₅₀ 12 мг/кг.

Соединение I не предупреждает развитие никотиновых судорог даже в субтоксических дозах.

Острая суточная токсичность определялась на мышах при внутрибрюшинном введении. Наблюдения велись в течение 24 ч.

Средние смертельные дозы ЛД₅₀, так же как и средние эффективные дозы, обрабатывались статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона.

Используя величины ЛД₅₀ и ЭД_50, вычислены защитные индексы Ps, указывающие на диапазон между эффективными и токсическими дозами, характеризующие широту терапевтического действия (см. таблицу).

Как видно из таблицы, соединение I является активным, малотоксичным и предупреждает развитие фазы тонической экстензии максимального электрошока. Его средняя эффективная доза ЭД₅₀ 147,5 (122,9-177) мг/кг.

Таким образом, гидрохлорид 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фе-нил -2-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина проявляет избирательное центральное М-холинолитическое действие с большой широтой терапевтического действия.

Гидрохлорид 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы:
4,4′
обладающий центральным М-холинолитическим действием.