(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДОВ
Изобретение относится к способу получения новых производных сульфокощов, облаяакшхих ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения неописанных в литературе соединений общей формулы I Хк« (СН,) л-(СН,)„, WHC , где А образует с указанным атомом углерода имкдазольиое, пиридиновое, тиазольное, изотиазольное, оксазольное, изоксазольное, пиразольное, триазольное, тиадиазольное, пиримидиновое, пиразиновое или пиридажиовое ядро; Xi и Xj - одинаковые или различные и представляют собой водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, гидрокстл, галоген, аминогруппу; или Xi может вместе с Xj и двумя атомами, входящими в состав радикала А, образовывать бензольное ядро; k и m - целые числа 0-4 прк условии, что сумма кит равна 3 или 4; Е - кислород или сера; R - водород, низший алкил, ацил или даалкиламиноалкнл. О&иовакный на известных реакциях окислеЛя сульфидов до сульфоксмдов и присоелинеиия по -N С связи И1 описываемый способ позволяет оойуодть вдаью соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известнью аналоги подобного действия. Предлагается способ получения соединений формулы I, заключанмцийся в том, что соединение фдрмулы 11 x| d-lCE,ilKS(CHa) гдеА, X, ,Х, k и m имеют указанные зиачения, обрабатьшакл окислякицим реагентом - органической перкислотой или периодатом, и полу кнное при этом соединение формулы HI xp--(i-(CK,lKS(5H2lni«H2 A
подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
R, E
где RI и Е имеют указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта.
Группа А образует с указанным атомом углерода преимуществеино имидазольиое, тиазольное или пиридиновое ядро. Xt представляет собой преимущественно водород, метил, бром, аминогруппу или гидроксил; Xj - преимущественно водород; к-1-2; т 2 или 3. Наиболее предпочтительными соединениями являются такие, в которых jfc равно 1 и 2 Е представляет собой преимущественно серу; RJ - метил.
Амины формулы И могут быть получены по известному способу, исходя из соединения формулы V
Xi
(СН2)к А
где А, Xi, Xj И /f имеют указанные значения;;U йредставляет собой гидроксил, галоген или метокСил. Согласно способу, соединение формулы V подвергают взаимодействию с аминомеркаптаном формулы VI
HS ----- (CHj) mNHj где m имеет указанное значение. В случае, когда 6 представляет собой галоген, реакция может протекать в сильнощелочных средах, например в присутствии этоксида натрия или гидрата ofcиcи натрия. Поскольку соединение формулы V представляет собой первичный амин, то может появиться необходимость защитить аминогруппу, например, фталимидной группой, которая далее может быть удалена пйсредством гидролиза в кислой среде или гидрогенолиза. Если Q предстшляет собой гидроксил или галоген, реакция будет протекать в кислей среде, например в присутствии галоидоводороднот кислоты, такой как 48%-иая бромистоводородная, или в присутствии ледяной уксуснюй кислоты. В случае, когда Q представляет собой метоксил, реакция также будет протекать в присутствии 48%-ной бромистоводородной кислоты.
Пример. Получение (5-метилимидазол-4-ил) -метил-2- (N-метилтяоуреидо)- зтилсулъфоксждд.
а) Раствор хлоргидрата 4-оксиметил-5- метилимидазола (30 г) и хлоргидрата гексаметилентетрамина (23 г), в уксусной кислоте (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. После охлаждения раствора до 15-20 С выкристаллизовьшается твердый продукт, который извлекают и промьшают изопропиловым спиртом, в результате чего получают дихлоргидрат 2- ( (5-метилимидазол-4-ил) -метил -тиозтиламина (45,5 г) с т. пл. 189-192°С;
б) дихлоргидрат 2- ((5-метилмидазол-4-ил)-метил - тиоэтиламина (14,5 rJ5,06 мл) добавляют в виде двух порций к перемещанному раствору метапериодата катрия (13,5 г, 0,063 моля) в воде (126мл), температура которого поддерживается равной 2- 5 С, перемешивают при зтой температуре в течение 3 час и затем оставляют на ночь при 0°С. Твердый осадок отфильтровывают и промьгоают метанолом, и соединенные вместе фильтраты и
промывки (из которых осажда.пся твердый продукт, который был снова отфильтрован) подщела швают до постижения величины 9-10 путем добавления карбоната калия (15 г) и выпаривают досуха при понижешюм давлении при
70° С с образованием азеотропной смеси с н-проП4НОЛОМ. В результате экстракции остаточного продукта изопропанолом и вьшариваю1я отфильтрованных зкстрактов получают сырой (5-метилимидазол-4-ил) -метил-2- аминоэтил
сульфоксид в виде маслянистого продукта. Исследование с помощью и К - спектра показано наличие линии поглощешя SO при 1020 и 1040 см М.
в) зтот маслянистый продукт растворяют в
зтаноле (250 мл), содержащем три капли воды, и к раствору , добавляют метилизоцианат (5,1 г, 0,07 моля). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течеш{е ночи я подвергают хроматографическому разделению на тонкопленочном хроматографе с ишольэованием силикагелевой пластины, злюирукяаего раствора зтилацетат (метанол) гидрат окиси аммония в соотнощении 5:1:1. Проявление осуществляют с использованием
УФ-;1учей и йодоплатната калия, при этом выявлено полное исчезновение амииа и образование продукта (белое пятно первоначально юзовато-лиловое) . В результате хроматографической очистки с использованием силнкагеля и перекристаллизации
из ацетоштрила и после окончательной перекристаллиэа1ош из ртствора метанол/ простой эфир получают (5-метилш«1дазол-4-ил) -метил-2-(N -метилтиоуреидо)- этилсульфоксид (7,1 г) с т. пл. 135-137°С. Аналитический. образец данного
продукта после дальнейшей перекристаллизации имеетт. пл. 139-140С.
Найдено,%: С 41,39; Н6,35; N21,39.
С, Н, «N4057
Вычислено, %: С 41,51; Н6,19; N21,52.
Пример 2. В результате обработки (5-ме1илимидазол-4-ил)- метил-2- аминоэтилсульфоксида в соответствии со аюсобом, описанным в примере 1в, этилизотиоцианатом, 2- (диметиламино)- зтилизотиоцианатом, S-метилизотиомочевкной, S-мeтил-N- иитроизотиомочевиной, бензоилизотиоцианатом получают следующие соединения: (5-метилимидазол-4-ил) ,-метил-2- (N-этилтиоуреидо) - этилсульфоксид;
(5-метилимидазол-4-ил) -метил-2- IN -2(диметиламино) -этилуреищ))- этилсульфоксйл,;
(5-метилимидазол-Фил) - метил-2-|уа Д1пй этилсульфоксид;
(5-метилимидазол-4-ил) -метал-2- (м-нитрогуанидино) - этялсульфоксвд;
(5-метилимидазол-4-ил) -метил-2- (N-бензоилтноуреидо) этилсульфоксид.
Щелочной гидролиз водным раствором гидрата (жиси калия последнего сульфоксида приводит к образовашю (5-метилимидазол-4-ил) -метил2- тиоурендоэтилсульфоксяда.
Примерз. В результате протека101я Химических реакций, описанных в примере 1 6 ч в, указанных ниже соединений:
2-1 (нмидазол-4-ил)-метил) -тиоэтялалош;
2- (5-этилимидазол-4-ил)-метил) -тиозтиламнн;
2- {{5-изопропилямидазол-4-ил) -метил -тиозтиламин;
2 - (5 - бензитмидазол - 4 - ил) - метил) - тис зтиламин;
2- (5-бромндазол-4-ил) -метил -тиозтнламян; 2- 1(2-метилнмидазол-4-ил) -метил-) -тиоэтиламин:
2- ((имидазол-2-ил). метал - таоэтиламин; 2- 1(1,5 - диметилимидазол - ил) - метал - таозтиламин;
2 - 1(1- метил - 5 - хлоримидазол - 2 - ил) - метил)г -тиоэтиламин;
,},2,4-триазол-3-ил)Метил) -гаоэтиламии;
2- (пиразол-2-й л) -метил) -тиоэгаламин; 2- (пирид- 2-ил) метил -тиоэтиламин;
2-(3-6ксига1рид-2-ил) -метал) -таозтиламин;
2- (пиридазии-3-ил) -метал) -тиозталамин;
2-1(5-аминЫ ,3,4-тиадиазол-2-ил)-метил -таоэпотмин;
2- (5-трифторметилимидазол-4-ил) метилЬ -тиоэтиламин;
2-1(пиримидин-2-ил) -метил -таозтиламин;
2-(пиразин-2-ил) -метал -таозталамин;
2- (2-аминотаазол- 3-ил) - метил) - таоэтиламин;
2-(изотиазол-3-ил) -метал -таоэтиламин;
2-(4-бромизотиазол-З-ил) -метал -таоэтиламив;
2-(З-аминопирид-2-ил) -метал) -тиозтиламин;
3-(имидазол-4-ил) -метил) -тиопрошшамин;
2-(2- (имидазоп-4-ил) -зтал -таозталамин;
2- (бензимндазол-2-ил) - метал -таозтиламиЛ
Могут быть получены следующие Ьульфоксиды:
(имидазол- 4- ил) - метая- 2- (N - металтаоуреи.до)- зтнлсульфоксид;
(5-зталимидазол-4-ил) -метал-2- (N -метилтеоуреидо) - зталсульфоксид;
(5-изопропилимидазол-4-ил) -метил-2- (N -метилтиоуреидо) -зтилсульфоксид;
(5-бензилимидазол-4-ш1) -метил-2- (N -(метилтиоуреидо) зтилсульфоксид;
(5-бромймидазол-4-ил) -метал- - (N.-метилтаоурейдо)- этилсульфоксид;
(2-металимидазол-4-ил)- метап-2- (N мстмттаоуреидо)-этклсульфоксид;
(имидазол-2-ил) -метил-2- (Ы.-мвтк,- таоуреидо) -этилсульфоксид;
(1,5-диметнлимидазол-2-ил) -метня-2 (М-мстйлтиоуреидо) -этилсульфоксид;
(l-мeтал-5-xлopи №дaзoл-2-ил) (N |мета/ таоуреидо)-этилсульфоксид;
(3,1,2,4-триазол-3-ил) -метал-2- (N -метилтиоуреидо) -зталсульфоксид;
(пиразол-3-ил) -метал-2- (N -метилтаоуреидо)-зталсульфок сид; (пирид-2-ил) -метал-2- (м-металтаоуреидо)-этилсульфок сид;
(3-оксщ1Ирид-2-ил) метал-2- (N-метилтиоуреидо) -зталсульфоксид;
(пиридазин-3-ил) -метил-2- (N-металтаоуреидо) -зтилсульфоксид;
(5-амино-1,3,4-таадиазол-2-ил) -метал-2- (N -металтаоуреидо) -зталсульфоксид;
(5-трифторметалимидазол-4-ил) -метал-2- (Ni метил-таоуреидо) -зталсульфоксид; (пиримидин-2-ил) -метил-2- (N.-металтаоуреидо) -зталсульфоксид;
(пиразин-2-ил) -метил-2- (N -металтаоурекмо)-зтилсульфоксид;
(2-амииотиазол-З-ил) -метил-2- (N -метилтаоуреидо) -зталсульфоксид;
(изотаазол-3-ил) -метил-2- (N -метилтиоуреидо) - зтилсульфоксид;
(4-бромизотиазол-3-ш1) -метал-2- (N -метилтаоуреидо)- зталсульфоксид;
(З-аминопирид-2-ил) -метил-2- (N -металтиоуреидо) -зтилсзшьфоксид;
(имидазол-4-ил) -метил-3- (N -металтаоуреидо) -пропилсульфоксид;
2-(имидазол-4-ил) -зтал-2- (М-металтаоуреидо) - зталсульфоксид;
(бензимидазол-2-ил) -метал-2- (N-метнлтиоуреидо)- зталсульфоксид.
ft р и м е р 4. Надуксусную кислоту (100%) в уксуснокислом растворе добавляют к персмепюнной суспензии 2-(5-метилимидазол-4-ил)- метал)т -тиозталамин дигидрохлорида (1,2 г) в уксусной кислоте (12мл). Через 5 мин перемешиваемую суспензию нагревают до 95° С в течение 5 мин с образованием раствора, который затем оставляют стоять при 20° С на три дня. Твердое вещество осаждают, выделяют и перекристаллизовьтают из этанола с образованием (5-металимидазол-4-ил)г -метал-2- аминозтилсульфоксида с т. пл. 178-179°С.
Реакция зтого продукта с металиэоцианатом, как это описано в примере 1 в, приводила к образованию (5-металимидазол-4-ил) -метал-2-(N -метилтаоуреидо) - эталсульфоксида.
Формула изобретения
получения сульфоксидов общей ормулы
X9S
- уив
xf- c(6H2)s((iH,)iiH(;
.
где А образует с указанным атомом углерода кшжзольноеншрндиновре, тиазольное, иэотиаэоль- Q ное, оксазрльное, иэоксазолыгое, пиразольное, триазольное, тиадаазольное, гафимидиновое, пиражновое или шфидазиновое щфо;
Xi я Ха - одинаковые или различные и представляют собсА водород, кизишй алкял с 1-4 ,j атомами утлёрода, трифторметил, гидроксяп, галоген, аминогруппу, или Xi может вместе с Xj и двумя атомами, входящими в состав радикала А, обраэовьшать бензольное ящю;
кит - целью числа 0-4 при условии, что сумма JQ к и m Зили4;
Е - кислород или сера; R - водород, алкил, ацил или даалкила шноалкил,
от ли ча ю,щий ся тем, что соедииеняе 2S формулы
)mliHi|
где А, Xj , и m имеют указанные значения, обрабатьюаяп окисляющим реагентом - органической перкисяотс шя периодатом,
и полученное прв этом ооединеше формулы
Xi.о
XJr-jSCCH l S dH lm «Н« Агде А, Xi , и m имеют указанные значения, обрабатывают соединением формулы
гда RI и Б имеют указанные значения, с последующ им выделением целеюго офодукта.
Исгочикки и формашга, пршитые во внимаявё щя зкспертизе:
