Способ получения производных имидазола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D233/70 A01N9/22 

необходимости в присутствии полярного растворителя;

5) метаплоорганическнми соединениями формулы

(Wte-R 5

где R - имеет указанное значение;

Me - щелочей металл или радикал В - Мд, причем В - хлор, бром или йод,

в присутствии инертного растворителя.

Восстановлеиные соединения формулы 1 имеют fo два асимметрических атома углерода; поэтому оии могут быть в эритро- и трео- форме. В обоих случаях они могут быть в основном в виде рацематов.

В формуле М X и У предпочтительно означают 5 галоген, в частности фтор, хлор или бром; алкил с Ч1СЛОМ атомов углерода до 4, причем в качестве можно назвать метнл, этил, изопропил и трет-бутил; алкоксигруппу с числом атомов углерода до 4, в частности до 2 атомов углерода, как jo метоксигруппа, далее, предпочтительно, галогеналкилтиогруппа с числом атомов углерода от 4 до 5, в качестве галогенов предлочтительно применяют фтор и хлор, как например трифгорметилтоогруппа; дальше, предаочтительно, нитро-, 25 амино-, алкил и диалкил- аминогруппа с числом атомов углерода до 4, в частности до 2 в каждой алкильнсй грунте, в качестве примеров можно нажать этиламино- и диметиламиногруппу, а предпочтительно означает целые числа от О до 2. В зо качестве исходных веществ формулы И можно назвать, .например:

1-бро1й-1-{4 -{3 метилфенил)- фенокси)- 3,3-диметшти-бугаи-2-он;

-бром-1- (2 -хлорфенил) - (3 -хоорфенок- 35 ся)}-3,3-дамютилбутан-2-он;

1- бром-1 И ( бром - 4 - хлорфенил) -(2-6ромфенокси) .3,3-днмЬтил- бутан-2-он;

1-хлор-1- 14- (4 -ннтрофенил)- (2,6-дихлорфенокся)-3,3-диметнл-бутан-2-он;40

1-ХЛОР-1- (4 -этокотфеиил) - (2-бром-6}и1орфенокси) 1 - 3,3-дакютил-бута 2-он;

-хлор-1-{4 - (3 -а №1нофенил) - {2-диметш1фенил) -3,3-дамепш- бутан-2-он;

Ьхлор- - 4- (2 -диметилфенокси) - (2-хлор- 45 фенокси) -3,3- дил«тилбутан-2-он;

хлор - 1 - 4 - (3 - хлорфеиокси) - фенокси 3,3- даметилбутан-2 он;

1-хлор-1- (4-фенокси-2, 6-дифомфенокси).3,3-дамея1л-бутан-2-он;so

1-бром-1- (З -нитрофенилтио) - (2 -бромфеяокси) -3,3- диметил-бутан-2-он;

t-бром-1- , (2 -метоксифенилтио) - (2 -хлорфенокси) -3,3- диметил-бутан-2-он;

1-бром-1- (4.| 4 -бромфенилтио) - (3 -хлор- 55 фенокси) -3,3- даметил-бутан-2-он;

1 - бром - I {4 - (2 - хлорфенилсульфсжил) Цмяоксм -3,3-пиметил- бута -2-он;

1-бром-Ь (4 -этнлфешшсульфо1шл) - (2. б-д|1хлорфенокся) -3,3-диметал-бутан-2-он;М

1-хлор-1- 4-(2 -хлсффенилкарбонил) -(2-бромфенокси) - 3,3-димегил- бутан-2-он;

1-хлор-1- 4- (2, 6 -дихлорфенилкарбонил)-(2-хлорфенокси) - 3,3-диметилбутан- 2-он;

1-хлор-1- 4- 2 -нитрофенилкарбонил)- фенокси -3,3-диметил- бутан-2-он;

1-хлор-1- 4- К4 -бромбензил)1 (З-бромфенокси - 3,3 - диметил - бутан- 2

1-хлор-1- 4- (4 -трифторметалтиобензил) -(2, З-дихлорфенокси) 1 -3,3-диметил-бутан-2-он;

1-хлор-1- 4- (3, 5 -дихлорбензил) - (2-Mieтилфенокси) - 3,3-днметил-бутан-2-он;

1-бром-1- 4- (4 -трет-бутилбензил) -фенокси -3,3-диметил- бутан-2-он;

-бро№1- 4- (2 -зтиламинобензил) - (2-нитрофенокси) 1-3,3-диметил- бутан-2-он.

Используемые в качестве исходных веществ кетоны галоидного эфира формулы II не известны, но их можно получать известными приемами, если, например, соединения формулы

ОН Ш

где X, У, Z а и b имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с галоидокетоном формулы

На1-СН2-СО-С(СНз)

где Hal означает галоген, предпочтительно хлор и бром. Оставшийся активный атом водорода заменяют затем галогеном,

В качестве солей соеданений формулы 1 можно ишользовать соли с физиологически переносимыми кислотами. К ним принадлежат предпочтительно, галоидоводородные кислоты, как, например, хлористоводородная и бромистоводородная, в частности хлористоводородная, фосфорная, азотная кислоты, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты и (Оксикарбоновые кислоты, такие как, например, уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, са1шциловая,. сорбиновая, молочная, 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.

В качестве растворителей реакции можно использовать предпочтительно полярнью органические растворители. К ним относятся нитрилы, как ацетонитрил; сульфоксиды, как диметилсульфоксид, формамиды, как даметилформамид; кетоны, как ацетон; простые эфиры, как даэтиловый зфир и тетрагищюфуран; иитроалканы, как нитрометан и несимметричные хлорированные углеводороды, как хлортстый метилеи и хлороформ.

Реакцию проводят в присутствии связьшающего кислоту средства. Можно использовать обычно применяемые неорганические или органические связьшакицие кислоту средства, как щелочньо карбонат, например, карбонат нат1И1я, карбонат калия в двууглекислый натрий или кизиле третичные kпкилaмины, циклоалкиламины или аралкиламины, например триэтиламин, диметидбензнл

циклогексиламин; или такие, как пиридин и дказабициклооктан. Предоочтительно используют соответствуннций избыток имидазола.

Температура реакции может колебаться в широких пределах, как правило 20-150° С, предпочтительно при 60-120°С. В присутствии растворителя целесообразно работать при точке кипеиия данного растворителя.

При проведении предлагаемого способа на I моль соединения формулы II ишользуют предпочтательно 2 моля имидазола и 1 моль связывающего кислоту средства. Указанные концентрации можно понизить или повысить примерно на 20%. Для вьщеления соединений формулы 1 растворитель отгоняют, поглощают остаток органическим раство{штелем и промьшают водой. Органическую фазу суашт над сульфатом натрия и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток очищают дистилляцией и перекристаллизацией.

В качестве растворителя для процесса восстановления согласно варианту 1 можно иотользовать полярные органические растворители. К ним пренадлежат предаочтительно спирты, такие, как метанол и этанол, и нитрилы, как ацетонитрил. Реакцию проводят в присутствии катализатора. Предпочтительно применяют катализаторы благородного металла, окиси благородного металла или ГИ1ФООКИСИ благородного металла, или так называемые катализаторы Ренея, в частности пяатйну, окись платины и никель. Температура реакщш может колебаться в широких пределах. В общем работают при температуре 20-40°С. Реакпд4ю можно проводить при нормальном и повыше шом (например, 1-2 атм) давлении. При реакщи согласно варианту 1 на 1 моль соединения формулы И используют примерно 1 моль водорода и 0,1 моля катализатор. Для выделения соединений отфильтровьшают катализаторы, отгоняют растворитель в вакууме и полученные продукты формулы I очи1цают дистилляцией или перекристаллизадией. По желанию соли иредпадаемых соединений можно получать известными приемами.

Бели работают согласно варианту 1, то в качестве растворителя применяют спирты, как изопропанол, или инертные углеводороды, как бензол. Температура реакции составляет 20-120° С, предпоэдительно 50- ЮОС. Дпя проведения реакции на 1 моль соединения формулы И используют примерно 1-2 моля алюминиевого изопропилата. Для выделения соединения формулы 1 удаляют избытчнът растворитель путем дистилляции в вайууме и разлагают полученное соединение алюминия разбавленной серной кислотой или натровым щелоком.

Если работают согласно варианту 3, то в качгстве растворителя реакции можно использовать полярные органические растворители. К ним принадлежат спирты, такие, как метанол, зтанол, бутанол, изопропанол и простой эфир, как диэталовый эфкр или тетрагигфофурав. Реакцию в

общем проводят при О-30° С, предпочтительно при 0-20°С. При этом на I моль соединения формулы И используют примерно 1 моль комплексного гидрида, как боран натрия или аланат лития. Дпя вьщеления соединений формулы I остаток поглощают в разбавленной соляной кислоте, затем пoдщeлa швaют, экстрагируют с помощью органического растворителя.

В качестве растворителя процесса восстановлеНИН, согласно варианту 4, можно использовать полярные органические растворители, предпочтительно спирты, такие, как метанол и этанол, а также воду. Температура реакции и здесь может колебаться в широких пределах. Работают при 20-100°С,

предпочтительно при 50-100°С. Для проведения реакции на 1 моль соединений формулы И используют примерно 1-3 моля СуЛЬфИНОВОЙ КИСЛОТ формамидина и 2-3 моля гидроокиси щелочного металла. Для выделения целевых продуктов освобождают реакционную смесь от растворителя и экстрао руют остаток водой и органическими растворителями и вьщеляют его.

При восстановлении. согласно варианту 5 получают такие соединения общей формулы Т, в которых R не означает водород. Формула III сшисывает применяемые металлоорганические соединения. В этой формуле R означает алкил с числом атомов тлерода до 6, предпочтительно до 4. В формуле 1И Me означает литий, натрий и так

называемую rpjTniy Гриньяра Мд - В, причем В означает хлор, бром и йод. Металлоограннческие соединения формулы ttl известны.

В качестве растворителя для восстановления, согласно варианту 5, можно использовать предпочтигельно безводный простой эфир, как диэтиловый и дибутиловый эфир, так и тетраги дрофу ран. Температура реакции О-80° С, предпочтительно 30-60°С. При проведении процесса на 1 моль соединения формулы И используют примерно 1 моль металлоорганичеокого соединения формулы III.

Соли соединений формулы I можно получать по обычным шособам солеобразования, например путем растворения основания в простом эфире,

вгаример в диэтиловом эфире, и путем добавления

кислоты, например хлористого водорода, к их

можно выделять известными П1 1емами, наприкюр

путем фильтрования, и при необходимости очищать.

Пример 1. 44г (0,107 моля) 1-бром-Ь

Ч4-фешшсульфонил-фенокси) - 3,3-диметел-бутан-2-она нагревают в 500мл абсолютного адетонитрила с 34 г (0,5 моля) имидазола в течение 26 час с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насосе и

поглощают остаток в 100 мл воды. Получаемьй осадок дважды промывают по 100 мл воды перекристалянзовывяют из бензола. Получангг 26 г (66% от теории) I-1имидазолил-(1)) -1- (4 -ф|еяилсульфонил-фенокш) -33- диметил-бутая-Х-ова с

т.пл. 146°С.

Исходный продукт, к 99,6 г (0,3 моля) 1-(4-фенилсульфонил-феноксн) -3,3- димегил-бутан-2-она, суспендированного в 600мл четьфеххлористого углерода, ирикапьшают 49 г брома при комнатной температуре. После наступления обесцвечивання отсасьшают полученный осадок, промьшают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из бензола. Получают 89 г (72% от теории) 1-бром-1- (4-феннлсульфоннл-фенокси) -3,3- диметил-бутан-2-онаст. пл. 157-162°С.

280 г (2 моля) порошкообразного поташа суспендируют в 2 л метилэтилкетона. Затем добавляют 467 г (2 моля) Ффеннл-сульфонил-оксифенила и нагревают до кнпения. Затем в течегше часа по каплям добавляют 269 г (2 моля) а-хлорпинаколона и нагревают с обратным холодильником в течение 15 час.

После охлаждения твердый остаток отсасьшают ш нутче, промывают и перекристаллизовывают из лигроина. 687 г (86% от теории) 1-(4-фенилсульфонил-фенокси) -3,3- диметил-бутан-2-онаст. пл. 105-108° С.

П р и м е р 2. (восстановле1ше по варианту 3)

К Иг (0,028 моля) 1- имидазолил-(1) -1-(4 -фенилсульфонил- фенокот) -3,3- диметил-бутан-2-она, суспендированного в 100 мл метанола, порциями добавляют 1,6 г (0,042 моля) борана натрия при -5°С. Размешивают в течение 17 час при комнатнш температуре. Затем к реакционной смеш добшляют 6,5мл концентрированной соля1ЮЙ кислоты и размешивают опять в течение 17 час прк комнатнсй температуре. Затем три яндм экстра1-ируют метиленхлоридом, каждый раз по 200 мл. 0,бъединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют под вакуумом водоструйного насоса. К остатку добавляют 50 мл п-пентана и отсасьтают кристаллы.

Получают 10 г (90% от теории) 1- имидаэолил-(1)1 -1- (4-фекилсульфонш1-фенокси) -3,3- диметил-бутан-2-ола ст. пл. 198°С.

Примерз, (восстановление согласно варианту 5).

2,4 г (0,1 моля) магниевых стружек суспендируют в 30 мл простого эфира прикапьшают раствор 14,2 г (0,1 моля) йодистого метила в 50 мл абсолютного простого эфира. После 2 час прикапьтают раствор 18,4г (0,05 моля) 1- (4 -хлорфенил)-фенокси) кмидазолил ()- 3,3,диметил-бутан-2-она в 100мл абсолютного тетрагидрофурана при 10° С и размешивают в течение 15 час. при комнатной температуре. Затем реакционную оиесь при размешивании подают при 0°С в раствор 10 г хлорида алюминия в 500 мл воды и оставляют стоять в течение ночи. Отделяют фазу простого эфира, промьшаю дважды по 100 мл воды, сушат шд сульфатом натрия и отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насоса. Остается масло, которое кристаллизуется при растирании с петролейным эфиром. Масло перекристаллизовывают из 40 мл этилового эфира уксусной кислоты. Получают 16,6 г (86% от теории) (4 -хлорфенил)-фенокси 1- Гимидазолил- (1)1 -2-метил-3,3-диметилбутаи-2-ола с т. пл. 177° С.

Растворяют 5 г (0,013 моля) 1-14- (4 -хлорфенил)-ф€Нокси -1- (имидазолил- (1) 1 -2-метил3,3- диме1ил-бутан-2-ола в 25 мл ацетона и 25 мл хлористого метилена. Добавляют 20 мл эфирной соляной КИСЛОТЫ, отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насоса и кипятят остаток в ацетоне. Полуодют 4,7 г (86% теории) гидрохлорида 1. 4- (4 -хлорфенип)-фенокси) -Ь (имидазолил-(1) -2-метип-3,3-диметил- бутан-2-ола с т. пл. 220 224°С (разложения). Согласно примерам 1-4 получают соед}1нения, указанные в таблице. где .X, У означают галоген, алкил, алкокси-, галогеналкилтио-, нитро-, аглиш-, алкиламино- или диалкиламиногруппа; Z - прямую связь, метилен, кислород, серу, сульфонил, алкоксиметилен или кетогруппу; А - кетогруипу или С (ОН) R-группу, в которой R-алкил или водород; а и b - целые числа от О до 3, или их солей, отличающийся тем, что кетон галоидного эфира формулы 0-CH-CO-CiCtt 5 Hal Группа, до соединения формулы Г, где А - имеет зиачение Х (ОН) R, где R - алкил или водород с вьщелением холеного продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии связьшающего кислоту средства. 3.Способ попп. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление осуществляют, например, комплексными гидридами металлов. Источники информации, принятые во внимание при экшертизе; 1. Выложенная заявка ФРГ N 2 105490, кл. 12 р, 9, выложенная 10.08.72 г.