СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3,3-ТРЕХЗАМЕ1ЦЕННЫХ 3-АЗОЛИЛПРОПИНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D233/54 

Изобретение относится к способу получения новых 1,3,3-трехзамещенных 3-азолиллропинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известен способ получения производных имидозола, заключающийся в том, что оксисоединепие подвергают взаимодействию с тионилбиоимидазолом с последующим выделением продуктов известным способом. Согласно изобретению предлагается основанный на известной реакции способ получения 1,3,3-трехзамещенных З-азолилпропинов общей формулы I R-CsC-C-Az гдеR1 - означает водород, хлор, бром, йод или алкильную группу, замещенную, в случае надобности, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноалкильную, арилалкиламиноалкильную группу, алкоксиалкильную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с атомом азота, аминогруппы могут образовывать пяти-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гетерогруппы;алкильная группа, замещенная, в случае надобности, циклоалкильная группа или замещенная, в случае надобности, арильная группа; могут быть одинаковыми или различными, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, или электроотрицательные группы, и замещенный, в случае надобности, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, лей. учения соединений общей форчается в том, что спирты общей R -C C-C-OH 1„ R IE где Ri-R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с тионилбисазолом общей формулы III о и AZj где AZ имеет указанное выше значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами, в свободном виде или в виде солей. Алкильные группы (R) содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и содержат двойную или тройную связь. В качестве особенно предпочитаемых радикалов можно назвать метиловый, этиловый, «-пропиловый, изопропиловый радикалы, а также н-, изо- и грег-бутиловый радикал. Циклоалкильные группы (R) состоят из 3 до 7, предпочтительно из 5 или 6, атомов углерода. О-ни могут содержать одну или не.сколько, предпочтительно одну, двойную связь и в качестве заместителя - один или несколько, предпочтительно один, из указанных при R R и W радикалов. Замещенные, в случае надобности, арильные группы (R) содержат от 6 до 10 атомов где R, W, R могут быть одииаковы.ми или различными, означают водород или низшие алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 4, предпочтительно с одним атомом, В качестве солей соединений формулы I предпочитают соли с физиологически переносимыми кислотами. ПримерамиТаких кислот являются галогенводородные, в особенности хлорводородная и бромводородная, фосфорные моно- и бифункциональные карбоновые, например уксусная, малеияовая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты. Реакцию получения целевых соединений формулы I осуществляют в инертном органическом растворителе предпочтительно с использованием приблизительно эквимолярных количеств исходных веществ. В качестве подходящих растворителей могут быть использованы ароматические углевоуглерода в арильной части и могут быть замёщё |ы.-одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя (при R R и R), радикаламй. В качестве предпочитаемого аройатйчёского радикала R применяют фениловый, в особенности незамещенный или замещенный атомом хлора или брома, или нитрогруппой, или метильной группой, фениловый радикал. Алкильные, алкокси- и алкилмеркаптогрунпы (R3, R и R) предпочтительно содержат от 1 до 4, в особенности один атом углерода. Алкильные группы или алкильные компоненты этих радикалов могут быть неразветвленными или разветвленными и содерлсать двойную или тройную связь. В качестве примеров для электроотрицательных заместителей (R R и R) можно назвать галогены - фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и галоалкильную группы, предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности 1 или 2, и предпочтительно от 1 до 5 атомами Галогена (фтор, хлор и бром), в особенности трифторметкловую группу, причем алкильные компоненты этих радикалов состоят из 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4, и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. В качестве замещенных, в случае надобности, азотсодержащих пятичленных гетероциклических радикалов (Az) можно назвать замещенный, в случае надобности, имидазолиловый, пиразолиловый, 1,2,4-триазолиловый и 1,3,4-триазолиловый радикал. В особенности МОЖНО назвать радикалы следующих ихформул: II кЧ , дороды - бензол и толуол, низшие диалкиловые эфиры, например простой диэтиловый эфир и тетрагидрофура-п, хлороформ и тетрахлорметан и низшие алкилнитрилы, например ацетонитрилы. Предпочтительно ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температурах приблизительно О-120°iC, предпочтительНО 20-80°С. Пример 1. 1,3,3-Tpифeнил-3- имидaзoлил-(l)- -пpoпин. В раствор 18,2 г (0,1 моль) тионилбисимидазола в 300 мл ацетонитрила прикапывают в течение 10 мин при температуре 25С 28,4 г (0,1 моль) 1,3,3-трифенилпропинола-(3); т. пл. 83°С, растворенного в 200 мл ацетонитрила. Сразу же начинается образование двуокиси серы.Для завершения реакции дополнительно размешивают в течение 4 час приблизительно при 80°С. После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в 300 мл простого эфира и основательно промывают водой. Из высушенной над карбонатом калия эфир-вой фазы, после обработки с активным углем, осаждают основные компоненты посредством добавления эфира, насыщенного соляной кислотой. Выделившийся гидрохлорид растворяют затем в 300 мл воды. Для получения свободного основания, в водный раствор гидрохлорида добавляют приблизительно 100 мл 20%-ного раствора NaiOH. Выделившийся продукт растворяют в простом эфире, эфирный раствор сушат над карбонатом калия и в вакууме освобождают от растворителя. После повторного растворения остатка в смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают 1, 3,3-трифенил-З имидазолил-{1) - пропин в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 103-104°С. Нижеследующие соединения получают способом, описанным в примере I. Пример 2. 1,3-Дифенил - 3 - (4 - хлорфенил) - 3 - имидазолил-(1)-пропин. Получают из 1,3-дифенил-3-(4-хлорфенил) пропинола-(З) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 87-87,5°С. Пример 3. 1,3-Дифенил-3-(2-хлорфенил)3- имидазолил- (1) -пропин. Получают из 1,3-дифенил-3-(2-хлорфенил) пропинола-(З) и тионилбисиуидазола в ацетонитриле; т. пл. 50-53°С. Пример 4. 1,3-Дифенил-3-(3-нитрофенил)3-Гимидазолил-(I)-пропин. Получают из 1,3-дифенил-3-(Э-иитрофенил)пропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 44-4б°С. Пример 5. 1,3-Дифенил-3-(2-метилфенил)3-Гимидазолил-(1)-пропин. Получают из 1,3-дифенил-3-(2-метилфенил)пропинола-(З) и тионилбисимидазола-в ацетонитриле; т. пл. 46-48С. Пример 6. 1,3-Дифенил-З- {3-метилфенил) -3- имидазолил-(1)-т1ропин. В раствор 59,6 г (0,2 моль) 1,3-дифенил-З(З-метилфенил)-пропинола-(З) в 200мл ацетонитрила добавляют свежеприготовленный раствор 36,4 г (0,2 моль) тионилбисимидазола в 300 мл ацетонитрила. Исключая влажность, реакционную смесь хранят в течение 6 дней при комнатной температуре и затем ее освобождают в вакууме от растворителя. Остающийся масляный остаток поглощают 300 мл простого эфира, тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и смещивают с эфиром, насыщенным соляной кислотой.. Находящуюся наверху жидкость декантируют от выделивщегося гидрохлоридд, дополнительно промывают простым эфиром соль поглощают в 300 мл воды, освобождают основание посредством добавки 20%-ного раствора NaOH и экстрагируют эфиром уксусной кислоты. Оставшееся после упаривания высушенного над карбонатом калия раствора ..масло освобождают от остатков растворителя цри ЯО°С (0,1 мм рг. ст.). Таким образом получают 1,3-дифенил-3-(3етилфенил) -3- имидазолил- (1) -пропин в ачестве высоковязкого масла; по 1,6294. Для получения гидрохлорида в раствор из 12 г основания в 100 мл безводного простого фира вводят сухой хлористый водород при °С. Затем находящуюся наверху жидкость деантируют от выпадающей маслянистой соли, овторно Смещивают с простым эфиром и ратворяют. Таким образом получают 12,1 г идрохлорида в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 114-115°С. Нижеследующие соединения получают аналогично примеру 6. Пример 7. 1,3-Дифенил - 3 - имидазолил-(1)-бутик. Получают из 1,3-дифенилбутинола - (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; масло; п 1,6113. Пример 8. 1,3-Дифенил - 4,4 - диметил 3-Гимидазолил - (1)-пентин. Получают из 1,3-дифенил-4,4-диметилпентинола-(З) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; вязкое масло; по 1,6019. Используемый в качестве исходного материала карбинол получают следующим образом. В раствор 51 г (0,5 моль) фенилацетилена в 200 мл сухого простого эфира добавляют 11.5 г металлического натрия. Смесь размещивают при комнатной температуре до окончания выделения водорода (приблизительно 4 час). Затем, сильно размешивая, в эфирную суспензию натрийфенилацетилида прикапывают раствор 81,1 г (0,5 моль) фенил-трет-бутилкетона в 200 мл простого эфИра. Дополнительно размешивают в течение ночи при комнатной температуре, гидролизуют с помощью разбавленной соляной кислоты, отделяют эфирттую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Посредством повторного растворения остатка из петролейнрго эфира получают 1.3-дифенил4,4-диметилпентинол-(3) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 65-66°С. ПрИмер 9. 3,3-Дифенил-3- имидазолил(П1-пропин. Получают из 3,3-дифенилпропинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 136°С (ацетонитрил). Пример 10. 3-Фенил - 3 - (3-метилфенил) - 3 - Гимидазолил-(1)-пропин. Получают из З-фенил-З-(З-метилфенил)пропинола-(З) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 83-85°С (петролейный эфир). Пример 11. 3-Фенил-3- имидазолИл-(1)бутии....

Получают из З-фенилбутинола-(З) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде не поддающегося дистилляции масла; по 1,5753.

Пример 12. З-Фенил-4-метил-З- имидазолил- (1) -пентин.

Получают из 3-фенил-4-метилпентинола (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в качестве не поддающегося дистилляции масла; 1,5715.

Используемый в качестве исходного продукта карбинол получают следующим образом.

В раствор 144 г (3 моль) ацетилида натрия в 2000 мл Ы,Ы-диметилформам1ида прибавляют в течение 30 мин 148,2 г (1 моль) фенилизопропилкетона, растворенного в 300 мл Ы,Ы-диметилформам11да. По истечении 12 час. охлаждая снаружи с помощью ледяной воды, гидролязуют при помощи 1000 мл 20%-ной серной кислоты. В гидролизат подают воду до получения общего объема 10 л и затем дважды экстрагируют с помощью 1000 мл простого эфира. Остающийся после сгущения высушенной над сульфатом натрия эфирной фазы остаток дает при дистилляции З-фенил-4-метилпентинол-(3) в виде бесцветного масла; т. кип. 117- 120°С (6 мм рт. ст.).

Пример 13. 1,1-Дифенил-1- имидазолил(1)1-октин-(2).

Получают из 1,1-дифенилоктин-(2)-ола (т. кип. 160-165°С при 0,5 мм рт. ст.) и гионилбисимидазола в ацетонитриле согласно примеру 6 в виде вязкого масла; п 1,5755.

Пример 14. 1 - (2-Этилфенокси) -4-фенил4- имидазолил- (1) чпентин- (2).

Получают из 1-(2-этилфенокси)-4-фенилпентин-(2)-ола-(4) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде вязкого масла; п 1,5852.

Пример 15. 1,1-ДИфенил-4- пирролидил(1) - 1 - имидазолил-(1)-бутин-(2).

Получают из 1,1-днфенил-4- 11ирролидинил(1)-бутин-(2)-ола; т. кип. 151-152°С; и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 66-68°С.

Пример 16. 1,1-Дифенил-4-морфолино-1 имидазолил- (I) -бутин- (2).

Получают из 1,1-дифенил-4-морфолинобутин-(2)-ола и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 63-64°С (простой эфир).

Требуемый в качестве исходного продукта карбинол получают следующим образом.

К раствору 33,5 г (0,45 моль) пропаргилхлорида в 200 мл сухого простого эфира, размещивая, при температуре от -20 до прикапывают раствор 28 г (0,44 моль) «-бутиллития в 200 мл гексана. Размешивают еще в течение 10 мия при этой температуре и затем прикапывают в течение 45 мин раствор 63,7 г (0,35 моль) бёнзофенона в 250 мл простого эфира.

После нагревания до комнатной температуры дополнительно размешивают еще в течение 2 час, при охлаждении льдом гидролизуют с 200 мл 20%-ной серной кислоты, отделяют эфирную фазу, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. К остатку, размешивая, добавляют 180 мл (2,1 моль) морфолина. По окончании сильно экзотермической реакции смесь, размешивая, выливают

в 1000 мл воды, кристаллы отделяют, несколько раз промывают водой и высушивают в вакууме. После повторной кристаллизации из ацетонитрила получают 1,1-дифенил-4-морфолинобутин-(2)-ол в виде бесцветных кристаллов; т. пл. Г50-151°С.

Пример 17. 1,1-Дифенил-4-(-Н,М-диэтиламино) -1 - имидазолил- (1) -бутин- (2).

Получают из 1,1-дифенил-4-(Ы,М-диэгиламино)-бутин-(2)-ола; т. пл. 94,5-95°С и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 83-84°С.

Пример 18. 1-Бром-3,3-дифенил-3- имидазолил- (1) -пропин.

Получают из 1-бром-3,3-дифенил1пропинола(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бледно-желтых кристаллов; т. пл. 186,5- 187°С.

Пример 19. 1-Иад-3,3-дифенил-3- имидазолил-(1)-пропин.

Получают из 1-йод-3,3-дифенилпротганола(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 198-199°С (разложение).

Пример 20. 3,3-Дифенил - 3 - имидазолил- (1) -пропиннитрат.

В раствор 25,8 г (0,1 моль) 3,3-дифенил-З

имидазолил-(1)-пропина (пример 9) в 100 мл хлороформа постепенно прикапывают 7 мл 95%-ной азотной кислоты, растворенной в 25 мл хлороформа. Выделившийся после разбавления с простым эфиром осадок дважды кристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом получают 24,9 г (77,5% от теоретического) соли с т. пл. 146-147°С.

Пример 21. 3,3-Дифенил-3- имидазолил(1 )-пропи«-1,5-нафталиндисульфонат.

К раствору 25,8 г (0,1 моль) 3,3-Д1ифенил-3(имидазолил-(1)-пропина (пример 9) в 100 мл 1 н. соляной кислоты добавляют 33,2 г (0,1 моль) соли 1,5-нафталинсульфоната натрня, растворенной в 150 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают и повторно растворяют ИЗ 800 мл эганола. Получают таким образом 29 г (72,2% от теоретического) соли с т. пл. 180-181 °С.

Предмет изобретения

Способ получения 1,3,3-трехзамеще«ных 3-азоугал1пропинов общей формулы I

а -СэС-С-А-г; R- -1

еRi- означает водород, хлор, б1ром,

йод или алкильную группу, замещенную, в случае надоблости, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноалкильную, арилалкиламиноалкильную группу, алкоксиалкильную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или Длалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с атомом азота аминогруппы могут образовывать пяги-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гетерогруппы;

R2- алкильная группа, замещенная, в случае надобности, циклоалкильная группа или замещенная, в случае надобности, арильная группа;

«, R и R3 могут быть одинаковыми или различными, означают водород.

алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, а также электроотрицательные заместители и Къ - замещенный, в случае надобно5сти, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, или их солей,

отличающийся тем, что спирты общей 10 формулы II

15

-R -CsC-C-OH tt

где R-R имеют указанные выше значения, 20 подвергают взаимодействию с тионилбисазолом общей формулы III

III

AZ - SO - Az,

где Az имеет указанное выще значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде инертного органического растворителя при температурах от О до 120°С.