Способ получения 1-этилимидазолов Советский патент 1976 года по МПК C07D233/58 

В формуле II в-качестве алкильных и алкенильных радикалов RS .R и R предпочтительно используются перазветвлеиные или разветвленные алкильные радикалы с 1-6, в частности 1-4, атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкенильные радикалы, предпочтительно с 2-6, в частности 2-4, атомамп углерода. В качестве примеров для алкильных и алкенильных радикалов R, R и R можно назвать метильный, этильный, н- и нзопропильный,.«-, изо-и трет.-бутильный, амиловый и гексильный, винильный, аллильный, пропенильный и гексепильный остатки. Алкинильный радикал R является неразветвленным или разветвленным и содержит предпочтительно 2-6, в частности 2-4, атома углерода. Как примеры можно назвать этинильный, пропинильный, бутинильный и гексинильный остаток. Радикалы R R и R - циклоалкильный радикал с 3-7, в частности 3, 5 или 6, атомами углерода или циклоалкильный радикал, предпочтительно с 5-7, в частности 5 или 6, атомами углерода. Как примеры можно назвать циклопропильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный, циклопентенильный, диклогексенильный или циклогептенильный радикалы. Если R R и R означают незамещенные или замещенные арильный и аралкильный радикалы, то они имеют, каждый предпочтительно 6 или 10 атомов углерода в арильной части и 1-4 атома углерода в алкильной части, кроме того, R, R и R могут означать незамещенные или замещенные фенильные или бензильные радикалы. Арильные и аралкильные радикалы R, R R могут содержать один или несколько, предпочтительно 1-3, в частности 1-2, одинаковых или различных заместителей. В качестве заместителей используются галоген, например фтор, хлор и бром, галогеналкил предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части н 2-5 атомами галогена, в частности алкил с 1-4 атомами углерода, например метил,этил, н- и изопропил, алкокси- и алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода, например метокси-, ЭТОКСИ-, метилтио-, этилтиогруппы, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, например метилсульфо- и этилсульфо, нитро- или цианогрунпа и незамещенный или замещенный оксиметилом фенил. Функциональным производным -СО-группы X предпочтительно является кетальная группа -С (OR) 2-, причем R - водород или алкил, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил. В качестве функциональных производных -CO-rjpynnbi X можно использовать например, оксимы и гидразоны. R предпочтительно означает водород; R - незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3, в частности 1 или 2 атомами фтора, хлора или брома, метильными группами, фенилом и (или) оксиметилфенилом; R - грег.-бутил; XСО-группа и Y - кислород. В качестве солей соединений формулы I используются их соли, например с хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, салициловой, сорбиновой, МОЛОЧНОЙ, 1,5-нафталиндисульфокислотой. Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы И, в которой R означает гидроксильную группу, неизвестны, однако их можно получать обычными методами. Их получают, например, если спирты или тиолы формулы III R2YH,III где R и Y имеют вышеуказанные значения, конденсируют с галоидкетонами формулы IV H-C-CO-R3 IV где R1 и R- имеют выщеуказанные значения и Hal означает галоген, в частности хлор и бром, и полученный кетон формулы V R H-C-CO-R Y где R R2, R3 и Y имеют вышеуказанные значения, обычными методами в присутствии щелочи, например водного едкого натра, подвергают взаимодействию с формальдегидом или, например, с 40%-ным водным раствором формальдегида, в инертном органическом растворителе, например этаноле, при повыщенной температуре, и желаемый продукт обычным образом выделяют и очищают. Кетогруппу в случае необходимости обычным образом превращают в функциональное производное. Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы II, в которой R означает галоген, неизвестны, однако их можно получать обычными методами, например взаимоействием производного кетона формулы V, как описано выше, в присутствии щелочи с ормальдегидом и взаимодействием полученного соединения формулы П, в которой R озачает- ОН, с галогенирующим средством, например тионилхлоридом, в инертном, полярном органическом растворителе, например меиленхлориде, при комнатной температуре, с оследующим выделением целевого продукта бычным образом и в случае необходимости чисткой. Кетогруппу в случае необходимости

обычным образом превращают в функциональное производное.

В качестве исходных соединений применяют следующие:

2 - (4 - хлорфенокси)-1-окси-4,4-диметнлпентан-З-он;

2 - (2,4,5 - трихлорфенокси)-1-окси-4,4-днметилпентан-3-он;

2 - (3 - хлорфенокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-З-он;

2 - (3 - хлор-4-метилфенокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-оп;

2 - (3 - трифторметилфенокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - фенокси - 1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси)-1-оксибутан-3-он;

2 - (2,3 - дихлорфенокси)-1-окси-3-фенилпропан-З-он;

2 - (3 - дихлорфенокси)-1-окси-3-фенилпропан-З-он;

2 - (4 - хлорбензилокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (4 - хлорфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-З-он;

2 - (4-метилфенокси)-1-хлор-4,4-диметнлпентан-З-он;

2 - (3 - хлорфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-З-ои;

2 - (2 - хлорфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-З-он;

2 - (фенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2 - метилфенокси)-1-хлор-4,4 - диметилпентан-3-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,4 - диметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3,4 - диметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - трифторметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - трифторметилфенокси)-1-хлор-3-фенилпропан-3-он;

2 - (3 - трифторметилфенокси)-1-хлор-4-фепилбутан-3-он;

2 - (2 - хлорбе11зилокси)-1-хлор-4-фенилбутан-З-он;

2 - (2 - хлорбензилокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2- (4- метилбеизилокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3,4 - диметилфенокси)-1-хлор-3-фенилпропан-3-он.

В качестве растворителя в случае, если R означает гидроксильную группу (взаимодействие р-оксисоединений формулы П с имидазолом), используют инертные, высококипящие, не смешивающиеся с водой, органические растворители, предпочтительно алифатические и ароматические углеводороды с точкой кипения приблизительно 50°С, например лигроин, бензол или толуол.

Реакцию, в случае если R означает гидроксил предпочтительно проводят в присутствии обезвоживающего средства или с применением водоотделителя.

Температуры реакции в случае, если R означает гидроксил, можно варьировать в щироких пределах, например от 50 до 180°С, предпочтительно от 80 до 140°С. Для проведения предлагаемого способа в

случае, если R означает гидроксил, на 1 моль соединения формулы II ппедпочтительно применяют 1-5. в частности 1 -1,5 моль имидазола и в случае необходимосттт. 0,5-20. в частности -5 моль обезвоживающего средства.

Выделение соединений формулы I осуществляют обычными методами. Например, отгоняют растворитель в вакууме и остаток растволяют в метиленхлориде. Органическую фазу затем отделяют. После сутки над сульфатот г

натрия отгоняют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают перекристаллизацией. В случае, если очисткя путем перекристаллизации оказывается недостаточной, после первой отгонки растворителя можно получать

соль и очищать ее путем перекристаллизации. Из соли известным обпазом можно выделить соединение формулы Т в виде основания.

В качестве разбавителя в случае, если R означает хлор или бром, (взаимодействие р-галогенсоединений формулы П с имидазолом) используют инертные полярные, органические растворители, например простые эфиры, в частности циклические эфиры. например диоксан или тетрагидрофлран, нитрилы, в частности низщие алкилнитрильт, например ацетонит.рил, амиды, в частности низп1ие дцалкиламиды, например диметилформамид, и сульфоксиды, в частности низшие диалкилсульфоксиды,

например диметилсульфоксид.

Если R означает хлор или бром, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии связывающего кислоту средства. Целесообразно использовать соответствующий избыток имидазола. Возможно также применение известных органических, связывающих кислоту средств, например триэтиламина или пиридина.

Температуру реакттии в случае, если R означает хлор или бром, можно варьировать в широких пределах, например от 50 до 150°С, предпочтительно от 80 до 150°С.

Для проведения предлагаемого способа в случае, если R означает хлор или бром, на 1 моль соединения формллы ТТ желательно использовать приблизительно 1-5. предпочтительно 1-1,5 моль имидазола и 1-10. предпочтительно 1-2 моль связывающего кислоту средства. Выделение и очистку проводят известными

методами.

Следуюш.ие примеры иллюстрируют предлагаемый способ.

Пример 1. Гидрохлорид-2-(2,5-дихлорфеноксн)-4,4-Диметил-1-(1-нмидазолил) - пентан3-она,

29,1 г (0,1 моль) 2-(2,5-дихлорфенокси)-1окси-4,4-диметилпентан-3-она растворяют в 200 мл толуола, прикапывают 10,2 г (0,14 моль) имидазола и кипятят реакционную смесь в течение 3 час с водоотделителем. Затем растворитель отгоняют в вакууме и к нолученпому маслу добавляют 10 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл).

Органическую фазу промывают водой (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме.

Получают масло, которое растворяют в 50 мл простого эфира и добавляют 50 мл насыщенного сухим хлористым водородом простого эфира. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси 500 мл лигроина и 300 мл зтилацетата и с обратным холодильником нагревают до кипения. После осторожного сливания полученного раствора и охлаждения его осаждаются 18,5 г (49% от теории) гидрохлорида 2-(2,5-дихлорфенокси) - 4,4-диметил1-(1-имидазолил)-пентан-3-она в виде беснветных кристаллов; т. пл. 162°С (разложение).

Пример 2. 2-(2,5-Дихлорфенокси)-1-окси4,4-диметилпентан-З-он.

26,1 г (0,1 моль) 1-(2,5-дихлорфенокси)-3,3диметилбутан-2-она растворяют в 200 мл этанола, добавляют 20 г (0,24 моль) 40%-ного раствора формальдегида и затем приблизительно 5 мл 10%-кого едкого натра до рН 9. Реакционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником и в вакууме отгоняют растворитель. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Фильтрат упаривают в вакууме. В остатке получают масло: сырой 2-(2,5-дихлорфенокси)-1окси-4,4-диметилиеитан-3-он.

Пример 3. 1-Имидазолил-(1)-2-фенокси4,4-диметилпентан-З-он.

24 г (0,1 моль) 1-хлор-2-фепокси-4,4-диметилпентан-3-она с показателем преломления п, 1,5081 прибавляют к раствору 13,6 г (0,2 моль) имидазола в 150 мл безводного ацетопитрила.

Полученный раствор в течение 4 час с обратным холодильником нагревают до кипения, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат сульфатом натрия. После

отгонки растворителя получают 25,3 г (93% от теории) 1-имидазолил-(1)-2-фенокси-4,4-диметилпентан-3-OTia в виде масла с показателем преломления п 1,5193, которое постепенно кристаллизуется и затем имеет т. пл. 73-75°С (перекристаллизовапо из петролейного эфира).

Пример 4. 1-Хлор-2-фенокси-4,4-диметилпентан-3-ои. 22,3 г (0,1 моль) 1-окси-2-фенокси-4,4-диметилпентан-3-она (получение аналогично примеру 2) растворяют в 120 мл метиленхлорида и к этому раствору при комнатной температуре прикапывают 7,3 мл (0,1 моль) тионилхлорида. Начало реакции можно ускорить незпачительным нагреванием. По истечении 3 час реакции при комнатной температуре растворитель в вакууме отгоняют и маслянистый остаток сушат в высоком вакууме.

Получают 21,8 г ( от теории) 1-хлор-2фенокси-4,4-диметилпентан-3-она в виде масля20нистого остатка с показателем преломления п 1,5081.

Остальные исходные веш,ества можно получить таким же способом.

По предлагаемому способу согласно примерам 1-2 получают приведенные в таблице соединения.

10

Положение группы CHjOH неизвестно.

11

Формула изобретения

Способ получения 1-этилимидазолов формулы I

Y-R I R

где R - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкнл;

R2-алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

501671

12

П ро дол ж е н и е

R - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

Y - кислород или сера и

X - СО-группа или ее функциональное производное,

или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

R

,C-C-Y-R, I X-R

II

где R, R2, R, X и Y имеют выщеуказанные значения и

R означает хлор, бром или гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с имидазолом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.