Способ получения производных имидазолила или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D233/58 A61K31/4164 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

q)€ACTBa, такие, как низшие третичные алкиламины или аралкиламины, например триэтила ши или диметилбензиламин.

Температура реакции 20-180°С, предпочтительно 80-140° С.

При проведении предлагаемого способа на 1 моль соединения формулы II, в которой Е означает группу

-CHjOH

исрользуют предпочтительно 1-5, особенно, 1-1,5 моля имидазола и в случае необходимости 0,5-20, особенно 1-5 молей обезвоживающего средства.

Если же Z означа ет галоид, на 1 моль этого соединения используют примерно 1 моль имидазола и примерно 1 моль связывающего кислоту средства.

Вьщеление соединения формулы I проводят известными методами. Если используют соединение формулы II, в которой 2 означает груш1у

,

то растворитель можно отгонять в вакууме и извлекать остаток хлористым метиленом с последующим отделением органической фазы. После сушки над сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают перекристаллизацией. Если очистка перекристаллизацией недостаточна, то после первой отгощси растворителя получают соль, которую очищают перекристаллизацией. Из соли известным образом при помощи основания можно получить соединение формулы 1 В виде основания. Если используют соединение |)ормулы II, в которой Z. означает галоид, то растворитель выпаривают в вакууме и остаток поглощают с помощью полярного органического растворителя. Затем экстрагируют водой для удаления образовавшегося гидрохлорида имидазола и упаривают раствор для сушки. Из остатка получают основание путем перекристаллизации, соль - путем обработки соответствующей кислотой известными приемами.

В качестве солей производных имидазолила формулы I могут быть предпочтительно соли физиологически переносимых кислот. Примерами таких кислот являются галогенводородные кислоты, в частности хлористоводородная, фосфорная, азотная кислоты, моно- и бифункциональная карбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты, такие, как уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5 - нафталиндисульфоновая.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы 11 можно получать известными приемами. Соединение формулы П, в которой Z означает группу -СН ОН, получают, например, если полученный конденсацией соединений формул 211и1У

-(/ y oHIII

ИаР-СН.г-СО-С(СНз)IV

где На означает галоид,

кетон простого эфира формулы V

2-СОподвергают взаимодействию с формальдегидом или одающими формальдегид средствами, например 40%-н водным раствором формальдегида, в иневтном органческом растворителе, например этаноле, при повы- шенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии щелочи, например водного раствора едкого натра, известными приемами.

Соединение формулы 11, в которой Z означает галоид, получают, например, если соединение формулы ГП подвергают взаимодействию с галоидным кетоном формулы 1У, в которой На | имеет указанное значение.

Остающийся активный атом водорода заменяют затем галоидом обычными приемами.

Если Z обозначает группу -CHiOHjTO в качестве разбавителей можно использовать все инертные, высококипящие, не смешиваемые с водой органические растворители, предпочтительно кипящие примерно от 50°С, алифатические и ароматические углеводороды, такие как лигроин, бензол или толуол.

Если Z обозначает галоид, то в качестве разбавителей можно использовать предпочтительно полярные органические растворители. К ним принадлежат предпочтительно нитри:1ы, как ацетонитрил, сульфоксиды, как диметилсульфоксид, формамиды, как диметилформамид, кетоны, как ацетон, простые эфиры, как диэтиловый эфир и тетрагидроф)фан, нитроалканы, как нитрометан и не симметричные хлорпроизводчые углеводородов, как хлористый метилен и хлороформ-. Пример.

0-ОН-СО-С(СНз)з

СН2

xHCl

tS

U-N

55 30,3 г (0,1 моля) {l - 4 - (4 - хлорфенил) -фенокси - 3,3 диметил бутан - 2 - она суспендируют в 200 мл этанола и добавляют 30 мл 30 %- ного раствора формалина и 3 мл 10%-ного раствора едкого натра. После 4- час нагревания с обратным

60 холодильником отгоняют растворители в вакууме.

Оставшееся масло растворяют в 200 мл толуола и после добавления 10 г (0,15 моля) имидазола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем отгоняют растворитель в вакууме, извлекают остаток простым эфиром и многократно промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и смешивают с 30 мл эфирной соляной кислоты. После отгонки растворителя в в&кууме добавляют 100 мл диэтилового эфира и 50 мл уксусного эфира. Размешивают до начала кристаллизации. Кристаллы отсасывают на нутче, промывают смесью из простого эфира и уксусного эфира и сушат. Получают 13,8 г (33% от теории) гидрохлорида 1 - имидазолил - (1) - 2 - 4 - (4 хлорфенил) - феноксиН - 4,4 - диметил - пентил

3-онаст. пл. 178-180 С.

П р и м е р 2. GQ-Q(GU:

сн.

Свободное основание соединения по примеру 1 получают описанным образом, если гидрохлорид смешивают с рассчитанным количеством триэтиламина в уксусном эфире, отсасывают выделившийся гидрохлорид триэтиламина и отгоняют растворитель в вакууме. Т.пл. 115-И6° С.

16Аналогично получают соли указанного соеданения, приведенные в табл. 1.

хНЫОз

4 5

хНзР04

хНз S04

П р и м е р 6.

- CR-CO-С (СНз)з

N

хНС2

С N

605 г (2 моля) 1 - 4 - (4 - хлорфенил) 4)енокси 3,3 - диметил - бутан - 2 - она растворяют в 3 л хлористого метилена. При 40 С в течение 2-3 час каплями добавляют 170 мл (2,1 моля) сульфурилхлорида и затем размешивают при этой температуре в течение 15 час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 1,5 мл метилэтилкетона. Полученный раствор, немного охлаждая, при 20° С каплями добавляют к суспензии из 280 г (4 моля) имидазола и 280 г (2 моля) порошкованного углекислого калия в 3 л метилэтилкетона. После 48 час размешивания при

Т а б л и д а 1

170

196 153

комнатной температуре отгоняют растворитель. Остаток поглощают в 3 л хлористого метилана и четыре раза промывают водой, каждый раз I л, затем сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Оставшееся масло перекристаллизовьшают из 1 л диизопропилового эфира.

Полученное сырое основание растворяют примерно в 1,2 л хлористого метилена. Затем осторожно смешивают с 550 мл приблизительно 4 н. эфирной соляной кислоты и отгоняют растворитель. Оставшееся масло смешивают с 1 л уксусного эфира и нагревают, причем происходит спонтанная кристаллизация. После нагревания в течение получаса отсасывают в горячем состоя1ши, промывают

небольшим количеством уксусного эфира н сушат в вакууме. После двухкратной перекристаллизации из ацетона получают 210 г (26% от теории) гидрохлорида 1 - имидазолил - (1) - - 4 - (4 хлорфенил) - фенокси j - 3,3 - даметил - буган - 2

- она с т..пл. 148-150°С.

CHg-co-0(0143)3

280 г (2 моля) порошкообразного углекислого калия суспендируют в 2 л метнлэтилкетона, добавляют 409 г (2 моля) 4 - хлороксибифешша и нагревают до кипения. Затем в течение часа каплями добавляют 269 г (2 моля) et, - хлорпинаколона и нагревают с обратным холодильником в течение 15 час. После охлаждения твердый остаток отсасывают на нутче, промьшают и перекристаллизовывают из лигроина. Получают 513 г (79% от теории) l - 4 - (4 - хлорфенил) - фенокси - 3,3 -даметилбутан - 2-она с т. пл. 90°С.

ох-УЛ- Л-о - JH-co с (снзЬ

Свободное основание по примеру 6 получают описанным образом, если сьфое основание многократно перекристаллизовьшают из диизопрошшового эфира. Точка плавления составляет 98-100° С.

Аналогично соли указанного соединения, приведенные в табл. 2. X НО -С-Н

но он

„fef Формула изобретения 1. Способ получения производных имидазолила общей формулы I С1-/ Л/ уо-СН-СО-С(СН5)з где X означает группу (СИ Jn, причем п О или 1, 60

Таблица 2

XH2S04

135

120 (разложение)

xHNOa 150 х2НзР04

хСООН 106

:оон

с ООН

I

I

78 (разложение) N-СОН

Г соон

CH-CHgOH

81

он ИЛИ их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 ci-wTA-/ -СН-СО-С(СНз)з Z где Z означает группу CHj он шш галоид, подвергают взаимодействию с имидазолом с 910

последующим выделением целевого продукха .в3. Способ попп. 1и 2, отличающийся тем,

свободном виде или в виде соли.что реакцию проводят при 20-180° С.

реакцию проводят в присутствии обезвоживающегов п 1; 2 - СН, ОН (в исходном соединении форсредства, если -Z СНгОН, и в присутствии свяэы-мулы II)

вающего кислоту средства, если Z. означает гало-20.06.74 (заявка Р 2429514.5)

ВД-п 0; 2-На1 (в исходном соединенин формулы II)

540568

Приоритет по признакам: