2,3-Циклоалкано-4-амино-6,7-дигидро5н-1-пиридины,проявляющие нейтропную активность,и способ их получения Советский патент 1977 года по МПК C07D221/16 A61K31/435 A61P21/00 

Плечо на основной полосе поглощения. Пример 1. Зг (0,028 моль) 1-амино-2-цианциклопентена - 1, 3,4 г (0,03 моль) циклогептанона и 30 г полифосфорной кислоты перемешивают 2 час при температуре 130- 140°С. После охлаждения реакционную массу разбавляют 50 мл воды и перемешивают до получения однородной массы, которую экстрагируют эфиром трижды по 40 мл. Эфирный экстракт отбрасывают. Водный слой подшелачивают поташом до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. Воды от промывки осадка присоединяют к реакционному водному слою и подш,елачивают конд. водным аммиаком до рН 9-10. Выпавший осадок 2,3-пентаметилен - 4 - амино - 6,7 - дигидро - 5Н - 1 - пириндина (1в) промывают на фильтре водой. Выход 1в 2,02 г (36%). Блестяш,ие кристаллы из смеси метанола с водой (1:1), т. пл . 213-214°С. Найдено, %: С 77,16; Н 8,90; N 13,86. Ci3Hi8N2. Вычислено, %: С 77,18; Н 8,97; N 13,85. Пример 2. 4г (0,037 моль) 1 - амино-2цианциклопентена - 1, 3,8 г (0,039 моль) циклогексанона, 40 г полифосфорной кислоты и 40 мл сухого бензола перемешивают при кипении 2 час. После охлаждения реакционную массу разбавляют 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отбрасывают. Водный слой нейтрализуют поташом до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают и несколько раз промывают на фильтре водой. К водному слою после отделения осадка присоединяют промывные воды и подщелачивают конц. водным аммиаком до рН 9-10. Выпавший осадок 9 - амино - 2,3,5,6,7,8 - гексагидро - Ш - циклопента (в) хинолина (16) отфильтровывают и промывают на фильтре водой. Выход 16 2,45 г (35,2%). Блестящие кристаллы из смеси метанола с водой (1:1); т. ил. 202-203°С. Найдено, %: С 70,69; Н 8,76; N 13,34. CiaHieNa-HzO. Вычислено, %: С 70,0; Н 8,75; N 13,58. Характеристика полученных соединений представлена в табл. 1. Биологические испытания проведены на мышах тетрагибридах весом 18-22 г обоего пола, изолированных органах крысы. Изучены: 1) острая токсичность вещества пои одиоразовом введении мышам; 2) поведение животных (поведенческие реакции мышей оценивались по 4-х балльиой системе; 3) влияние на ориентировочную активность (по количеству движений в регистраторе двигательной активности; 4) влияние на температуру тела животных; 5) влияние на длительность сна, вызванного гексаиалом (75 мг/кг); 6) влияние на характер, длительность апоморфииовой (30 мг/кг) стереотипии; 7) влияние на сздороги и тремор, вызванные коразолом (150 мг/кг), максимальным электрошоком (50 мА, 0,2сек), ареколином (25 мг/кг), никотином (7 мг/кг); 8) определение дозы 1% коразола, вызывающую фазу технической экстензии при внутривенном введении мышам (ДТЭ) (методика Орлоффа, 1949 г.); 9) влияние на сокращение гладкомышечных объектов (матки и vasdeferens крысы), на эффекты ацетилхолина (), адреналина (), окситоцина (5-10- ед/мл), КС1 (25 мм). Токсичность веществ дана в табл. 2. Таблица 2 ЛД 50, мг/кг, и доверительные Вещества границы (,05) при однократном внутрибрюшинном введении веществ мышам ЛДзо - средняя смертельная доза, вызывающая гибель 50% животных при однократном внутрибрюшинпом введении.

В дальнейшем изучались дозы вещества, равные 20% ЛДбоВлияние на поведение животных.

В небольших дозах (5, 10, 20% ЛДзо) вешества оказывают слабо и умеренно выраженное седативное действие, уменьшают двигательную активность животных, ослабляют их реакции на раздражители. В дозах, близких к токсическим, они вызывают нрнзнаки возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (слюноотделение), клонические судорожные подергивания, проходяш,ие клоникотонические с -дорожные припадки. Гибель животных при введении токснческих доз иаступает быстро при явлениях возбуждения, судорог, цианоза, слюнотечения.

Основные фармакологические эффекты веществ представлены в табл. 3.

Влияние на сократительные эффекты гладкомышечных объектов.

Вещества 1а, 16, 1в обладают возбуждающим действием на сократительную активность гладких мышц. Они усиливают реакции на адетилхолин (10 миометрий), адреналин (2-10, семявыносящий проток), окситоции (5-10 миометрий). Сократительные ответы на КС1 (25 мМ, семявыносящий проток) остается без изменения. Все три вещества несколько (10-15%) увеличивают амплитуду спонтанных сокращений, не влияя на их частоту. Частота спонтанных сокращений увеличивается вдвое на препарате, обработанном гормоном (1а). Механизм стимзлирующего эффекта испытуемых веществ, но-видимому, неспецифический и связан с их влиянием на мембрану гладких мышц. Результаты испытаний приведены в табл.4.

По способности вызывать гиперкинез, характерный для лг-холиномиметиков, синтезированные соединения превосходят ареколин и уподобляются галантамину. Результаты даны в табл. 5.

Исследовано влияние синтезированных веществ на активность холинэстеразы, по своей антихолинэстеразной активности они превосходят галантамин. Результаты даны в табл. 6.

Таким образом, синтезированные соединения оказались активными ингибиторами холииэстеразы с более высокой активностью и меньшей токсичностью, чем у широко применяющегося в нрактике галантамина. Их эффект отличается также своеобразным, более выраженным влиянием на гладкие мышцы.

Таблица

Таблица 4

Таблица 6