Способ получения производных сульфониламинопиримидина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D239/44 C07D471/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных сульфониламинопиримидина, или их солей, которые обладают биологической активностью, могут найти .применение в медицине и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аиалогами 1.

Известен .способ получения производных сульфониламинопиримидина общей фюрмулы

CO-N-XSOj-lJH

R,

носпособным производным кислоты общей формулы А-СО2Н,

где А имеет вышеуказанные значения 1.

Описывается основанный на известной в органической химии реа.кции способ получения производных сульф1онилами.нопиримидипа общей формулы I

.N-ч

A-CO--NH-Y-/ ySOi- 3H УК г

,. I

3

где А означает радикал формулы

где X - алкилеп с 2-4 атомами углерода;

А означает тиофенил, фурил, замеш,енный алкильной, алкоксиалкильной группой,

3,4 - тетраметилентиофенильный остаток,

RI - атом водор.ода, низший алкильный остаток,

R2 -алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкокси-, алкилмеркапто-, алкоксиалкил-, алкоксиалкоксиостаток,

путем взаимодействия соответствующего 2бензолсульфонамидопиримидина с реакционгде X - атом кислорода или серы;

R - атом хлора, метил, метоксил;

В - насыщенная или ненасыщенная прямая или разветвленная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода; Y - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода; RI - атом водорода или вместе с радикалом Y образуют мост с 3--4 атомами углерода; R2 - прямой или разветвленный алкил, циклогексил, циклогексилалкил, алкоксил, алкоксиалкил, алкоксиал.коксил, алкилмеркапткл, алкилмеркаптоалкил, причем алкильный остаток в каждом радикале содержит 1-4 атома углерода, фенил, бензил; Кз - атом водорода, низший алкил с 1-4 атомами углерода, причем R2 и Rs могут вместе образовывать мо-стик из 3-5 метиленовых групп, или их соли, заклгочаюш,ийся в том, что соединение общей формулы II ад 2- -.л где У, RI, R2, Ra имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты формулы III А-СООН,III где А имеет вышеуказанные значения, .с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. Процесс осуществляют предпочтительно в органическом растворителе. В случае использования в качестве исходного соединения галогенапгидрида или аигидрида кислоты формулы III процесс проводят в присутствии акцептора кислоты. В качестве солей производных сульфЬниламинопиримидина имеются в виду соли щелочных, щелочноземельных металлов, соли аммония, соли с основными соединениями, главным образом бигуанидами. Соли получают известным образом путем взаимодействующих соответствующих сульфониламинопиримидинов с гидроокисями щелочных, щелочноземельных металлов, водным аммиаком или соответствующими карбонатами. Пример 1. 1. 4-{2- 5-Метокси - 2 - метил - 2,3-дигидробензо; 6 фуроил-(7) - амино - этил} - N- 5циклогексилметил)-ииримидинил - (2) - бензолсульфонамид. 2,1 г 5-мето,кси-2-метил - 2,3 - дигидробензо 6 фуран-7-карбонрвой кислоты (т. пл. 122- 123°С) и 4 мл тиоиилхлорида нагревают в течение 3 час с обратным холодильником. Затем в вакууме полностью отгоняют избыточный тионилхлорид и оставшийся хлорид 5-метокси-2-метил - 2,3 - дигидробензо & фуран - 7карбоновой кислоты потощают 10 мл сухого метиленхлорида. Этот раствор при охлаждении льдом добавляют медленно в раствор 3,3 г (2-аминоэтил)N- 5- (циклогексилметил) - пиримидииил- (2) I бензолсульфонамидгидрохлорида (т. пл. 260- 262°С) в 8 мл 2 и. натриевой щелочи и 30 мл воды. Значение рН путем постепенного добавления в дальнейшем натриевой щелочи держат в пределах 12. Перемешивают еще I час, затем подкисляют уксусной кислотой и нагревают для удаления метиленхлорида. Выпавший в осадок сырой продукт растворяют в очень разбавленной натриевой щелочи, раствор обрабатывают активированным углем, вещество осаждают путем притока двуокиси углерода, еще раз растворяют в натриевой щелочи и высаживают соляной кислотой. Для дальнейшей очистки вещество дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,2 г (70,7% от теоретического); т. пл. 183-185°С. Аналогичным образом получают следующие соединения: 2. - 2,4 - диметил - 2,3 - дигидробензо {Ь фуроил-(7)-амино) - этил - N - 5-пропилпиримидинил-(2)-бензолсульфонамид; т. пл. 169-172°С (из нитрометана); 3.(2,5-диметил - 2,3 - дигидробензо,Ь фуроил(7) - амино) - - бензолпиримидинил-(2)-бензолсульфонамид; т. пл. 182-184°С (из иитропропана); 4.(2,5 - диметил-2,3 - дигидробензо 6 фуроил-(7) - амино) - этил - К- 5-фенилпиримидинил-(2) -бензолсульфонамид; т. пл. 183-185°С (из нитропропана); 5.(2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино) - этил - N - 5-(2-мeтoкcиэтoкcи)-пиpимидинил - (2) - бензолсульфонамид; т. пл. 157-159°С (из этанола); 6.(5 - хлор - 2-метплбензо й фуроил(7) - а.мино) - этил - Ы-(5-изобутилниримидипил-(2)-бензолсульфонамид; т. пл. 181 - li82°C (продукт -перекристаллизовывают сначала из смеси метанол-метиленхлорид и затем из ацетона, содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона); 7.(5-хлор-2 - метил-2,3-дигидробензо / фуроил-(7)-амино)-этил - .N - 5-(этилмеркаптометил) - пиримидинил-(2) -бензолсульфонамид; т. пл. 168-170°С (из этанола); 8.2- 5-хлор-2-метил-2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино - N - 5-изобутилпиримидинил-(2)-индан - 5 - сульфона.мид; т. пл. 241 - 244°С (из нитрометана); 9.(2 - метил - 2,3-дигидробеизо 6 тиенил - (7) - амино) - этил -М- 5-изобутилпиримидииил-(2) -бензолсульфонамид; т. пл. 168-170°С. Данные элементарного анализа вышеуказанных соединений описаны в табл. 1. Пример 2. 1. (5 - хлор - 2 - метилбензо Ь фуроил (7) - амино)-этил - Ы- 5-изобутокснпиримидинил- (2) -бензолсульфонамид. 2,6 г 5-хлор-2-метилбензо 6 фураи - 7 - карбоновой кислоты (т. пл. 230°С) суспендируются в 30 -МЛ ацетоиа и при перемешивании и леД5ГИОМ охлаждении смешиваются с 1,26 г триэтиламина, а затем с 1,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают еще 10 мин и при охлаждении реакционную смесь порционно добавляют в раствор 4,35 г 4-{раминоэтил)- - 5 - изобутоксипиримидннил(2)-бензолсульфс намида (т. пл. 239°С) и ацетата натрия в смеси из 20 мл воды и 20 мл ацетона. Композицию еще 1 час перемешивают при комнатной температуре, смешивают с водой, подкисляют соляной кислотой, продукт отсасывают и перекристаллпзовывают из смеси этанол-диметилформамид. Полученный - (5 - хлор-2-метилбензо 6 фуроил-(7)-амино)-этил -|М- 5-изобутоксипиримидИ|НИл - (2) бензолсульфонамид плавится при 198-199°С. Аналогичным образом получают следующие соединения: 2.(5 - хлор - 2 - метилбензо Ь фуроил(7) - амино - зтил - Ы- 5-циклогексилпиримидинил-(2)-бензолсульфонамид; т. пл. 218- 220°С (из смеси этанол-диметилформамид); 3.(5-хлор - 2 - метилбензо Ь фу.роил(7)-амино)-этил - аМ - 4-метил-5-изопропилпиримидинил-(2) -бензолсульфюнамид; т. пл. 190-192°С (из смеси этанол - диметилформамид). Аналогичным образом получают следующие соединения; 4.(5-хлор-2-метил-2,3 - дигидробензо Ь фуроил-(7) - амино)-этил -N- 5-изопропО|Ксипйримидпнил-(2)-бензолсульфонамид; т. пл. 196°С; 5.(5 - хлор - 2-метил-2,3-дигидробензо & фуроил-(7) - амино) - этил - М- 5-изобутилииримидинил - (2)-бензолсульфонамид; т. пл. 169°С (из этанола);

Таблица 1 6.(5-хлор-2-метил - 2,3 - дигидробен ю Ь фуроил-(7) - амино) - этил - N - 5 - этипмеркаптометил)-пиримидинил - (2) - бензс ясульфонамид; т. нл. 168-170°С (из этанола); 7.(5-хлор - 2 - метил - 2,3-дигидробензо Ь ф|уроил-(7)-амино)-этил - N - 4-метил-5-этилмеркаптопиримидинил - (2) - бензосульфонамид; т. пл. 160-162°С (из метанола) ; 8.(6 - хлорхроманил-(8) - карбониламино) - этил - N - 5-(метоксиметил) - пиримидинил-(2) - бензол сульфонамид; т. пл. 116-118°С (иерекристаллизовывается из бензола и затем из метанола). Данные элементарного анализа вышеуказанных соединений описаны в табл. 2. Пример 3. 1-(2-фенилэтил)-бигуанидная соль - (2,5-диметил-2,3-дигидробензо Ь фуроил-(7)-амино)-этил - N - 5 - (2-метоксиэтокси)-пиримидинил - (2) - бензолсульфонамида;1,75 г (2,5-диметил-2,3-дигидробензо1& фуроил-(7)-амино)-этил -N- 5 - (2 - метоксиэтокси)-пиримидинил - (2) - бепзолсульфюнамида и 0,63 мл 30%-ного раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютного этанола, добавляют 0,8 г 1-(2-фенилэтил)-бигуаНидгидрохлорида и смесь нагревают в течение 4 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выпавший в осадок хлорид натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютного эфИра,