Способ получения 1-замещенных пиразолонов-5 или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D231/18 

Изобретение относится к новым 1-замещенным пиразолонам-5 формулы где R - водород, аминогруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил, фенил или трифторметил;15R1 - водород, алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода или незамещенный или замещенный арил или аралкил, R2-алкил с 1-4 атомами углерода, R - фенил, замещенный одним или двумя 20 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низщий алкил, или тетраметиленовой группой, или незамещенный пиридил или нафтил или их солей, которые обладают биологи- 25 ческой активностью и могут найти применение в медицине. Соединения формулы I содерл ат асимметрический атом углерода. Рацематы могут быть расщеплены в антиподы, а антиподы могут быть как таковые или в форме их солей. Предлагаемые соединения могут находиться не только в форме, представленной в формуле I, но в следующих таутомерных формах или как смеси таких таутомерных форм RR тГ г но Y Особенно 3-аминопиразолоны-/5/ могут, кроме того, находиться еще в следующих иминоформах:но к

В литературе известны 3-аминопнразолоиы/5/, которые могут найти применение в качестве краскообразующей компоненты в цветной фотографии и, однако, новые соединения формулы I обладают биологической активностью 1.

Известен также способ иолучения аминов взаимодействием галогенироизводных с аминами 2.

Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакции и позволяющий получить новые соединения формулы I, заключается в том, что соединение формулы

R -CH-A(II)

I R

в которой R и R имеют указанные значения, А означает отщепляющийся радикал, такой как галоид или радикал диалкилоксония, диалкилсульфония или триалкиламмония, или радикал арил- или трифторметилсульфоновой кислоты, подвергают реакции обменного разложения с производным пиразолона-5 формулы

Rl

R

п-О N

1 Н

111

де R и R1 имеют указанные значения, при емпературе от 10 до 200°С, преимущественно в присутствии инертного растворителя и неорганического или органического основания, например гидроокиси, карбоната, алкоголята, гидрида или амида щелочного металла.

В качестве исходных соединений формулы II можно применять следующие: а-метил3-хлорбензилхлорид, а-метил-3-бром-бензилхлорид, а-метил-4-хлорбензилхлорид, а-метил4-бром-бензилхлорид, а-метил-3,4-дихлорбензилхлорид, а-метил-4-бром-З-хлорбензилхлорид, а-метил-4-метил-бензилхлорид, а-метил4-трифторметилбензилхлорид, а-метил-3-хлор4-метилбензилхлорид, а-метил-4-хлорбензилбромид, а-метил-3,4-дихлорбеизилбромид, аметил-З-хлор-4-метилбензилбромид, сс-этил3,4-дихлорбензилхлорид, а-этил-З-хлор-4-метилбензилхлорид.

В качестве исходных соединений формулы III применять следующие: 3-метилпиразолон-/5/, 3-этилпаразолон-/5/, 3-трифторметилпиразолон-/5/, 3,4 - диметилпиразолон-/5/, 3-метил-4-фенилпиразолон-5, З-метил-4-бензилпиразолон-/5/, З-аминопиразолон-5, 3-амипо-4-метилпиразолон-/5/, З-амино-4-фенилпиразолон-/5/.

В качестве разбавителей могут быть применены все инертные растворители, предпочтитрльно углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт; гликольмонометиловый эфир; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, гликольдиметпловый эфир; амиды, как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидоптриамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а также сульфоны, например сульфолан.

В качестве основания могут быть названы неорганические и органические основания. К ним принадлежат предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, например гидроокись натрия и карбонат натрия,

алкоголяты, например алкоголят натрия, гидриды и амиды щелочных металлов, например гидрид натрия или амид натрия.

Процесс проводят предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, при нормальном

давлении, однако, можно работать в закрытых сосудах при повышенном давлении.

При проведении предлагаемого способа в соответствующем растворителе сначала из 1 моль производного пиразолона III при взаимодействии с эквимолярным количеством основания получают соль. В раствор этой соли добавляют 1 моль соединения формулы II и всю реакционную смесь размешивают при повышенной температуре.

При выделении целевого продукта растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в воде и получают слабокислую смесь. Получаемые таким образом соединения формулы I могут быть легко очищены перекристаллизацией из соответствующего растворителя.

Таким образом могут быть получены следующие соединения общей формулы I: 3-амино - 4-метил-1-(а-метил-3-хлорбензил)пиразолон-5,

3-амино - 4-метил-2-(а-метил-3,4 - дихлорбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-3-хлор - 4-метилбензил)-пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-3-хлор-4-бромбензил) -пиразолон-/5/,

3-амино - 4-метил-1-(а-метил-3 - фторбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-3,4 - дифторбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1 - (а-нафтил - (2)-этил)пиразолон-/5/,

3-амино-4-метил-1-( - метил-4 - фторбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-3-хлор-4-фторбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил - 1-(а-метил-3,4-ди-(фторметил) -бензил-пиразолон-/5/,

3-амино - 4-метил-1-(а-метил-2,3 - тетраметиленбензил) -пиразолон-/5/,

З-амино-4-метил-1 - (а-(4-пиридил)-этил)пиразолон-/5/, 3-амино-4-метил-1-(а - (3-пиридил) -этил)пиразолон-/5/, 3,4-Диметил - (а-метил-4 - хлорбензил)-пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1-(а-метил-3-хлор-4-метилбен- 5 зил) -пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1-(а-метил-4-бром-3-хлорбензил) -пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1-(а-метил-4 - трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1-(а- (нафтил-(2) -этил)-пиразолон-/5/, 1-(а-метил - 3,4-дихлорбензил)-пиразолон/5/, 3-амино-1-(а - метил-3-хлорбензил)-ииразо- 15 ЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил-3-бромбензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил-3-фторбензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил-4-фторбензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил-4-хлорбензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил-4-йодбензил)-пиразо- 25 ЛОН-/5/, 3-амино-1-(а - метил - 4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1-(а - метил-4-трифторметоксибензил) -ииразолои-/5/, 3-амино-1-(а - метил-З-трифторметил-4-метил бензил)-пиразолон-/5/. 3-амино-1-(а-мстил - З-хлор-4-бромбензил)Т1иразолои-/5/, 3-амино-1-(о-метил-4 - хлор-3 - сульфоиамидобензил) -ииразолон-/5/, 3-амино - 1-(а-нафтил - (2) - этил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино-1-(а-этил-4 - нитробензил)-ииразо-4о ЛОИ-/5/, 3-амино - 1-(а-этил-4-цианобензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-амино - 1-(а-норм.-ироиил-2-хлор-4-фторбеизил)-ииразолои-/5/,45 3-амино - 1-(а-метил-3,4-дифторбензил)-пиразолон-/5/, 3-амино - 1- а-метил-3,4 - ди-(трифторметил)-бензил -ииразолон-/5/, 3-амино (4-ииридил)-этил -пиразолон-50 /5/, 3-амино-1- а - (3-пиридил) - этил -пиразоЛОН-/5/, 3-амино - 1-(а - метил-3,4-тетраметилеибензил) -пиразолон-/5/. З-амиио-1-(а-метил - 2,3-тетраметиленбензил) -пиразолон-/5/, З-метил-1-(а - метил-4-бутилбензил)-пираЗОЛОН-/5/, З-метил-1-(а - метил - 3 - трифторметил-4- 00 хлорбензил) -ииразолон-/5/, 3-метил - 1-(а-метил - 4-сульфонамидобензил) -пиразолон-/5/, З-метил-1-(а - метил-3,4 тетраметиленбензил)-пиразолон-/5/,ге 10 20 30 35 55 3-метил-1-(а-метил - 3-хлорбензил)-ииразоЛОИ-/5/, 3-метил-1-(а-метил 2 -хлорбензил)-пиразоЛОИ-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 3,5-дихлорбензил)-пиразолон-,/5/, 3-метил-1-(а-метил-3-фторбензил) - пиразоЛОН-/5/, 3-метил-1-(а-метил-4-хлор-3 - бромбензил)ииразолои-/5/, 3-метил - 1-(а-метил-4-фтор-3-хлорбензил)пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а - метил-3-метилбензил) - иираЗОЛОН-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 4-этилбензил)-пиразоЛОН-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 4-хлор-3-метил)-пираЗОЛОН-/5/, З-метил-1-(а-метил-4 - фтор-3-метил)-пираЗОЛОН-/5/, 3-метил - 1-(а-метил-3-метил-5-хлорбензил)пиразолои-/5/, 3-метил - 1-(а-метил-3,5 - диметилбензил)пиразолон-/5/, 3-метил - 1-(а-метил-3-хлор-4 - трифторметилбеизил) -пиразолон-/5/. 3-метил-1-(а-метил - 3-метил - 4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, . З-метил-1-(а - метил-3 - метоксибензил)-пиразолои-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 4-этоксибеизил)-пираЗОЛОН-/5/, З-метил-1-(а-мстил - 3-этилбеизил) -пиразоЛОИ-/5/. З-метил-1 - (а-мстил-3,4-дт1фторбсизил)-пира ЗОЛОИ-/5/, З-метил-1-(а-метил - 3,4-тстраметилбонзил)ииразолон-/5/, 3-метил - (3-пиридил) - этил - ииразолон-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 2,3-тетраметилбеизил)пиразолон-/5/, З-этил-1-(а-метил - З-метил-4-хлорбензил)пиразолон-/5/, 3-этил - 1-(а-метил-3-хлор-4-метилбензил)ииразолои-/5/, З-этил-1-(а-метил-3,4-дихлорбеизил) - ииразолон-/5/, З-этил-1-(а-метил-4-трифторметоксибензил)пиразолон-/5/, З-этил-1 - (а-метил-4-метил-З-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3-этил-1-(а-метил-4-бром - 3 - хлорбензил)пиразолои-/5/, З-изопропил-1-(а-метил - 3.4-дихлорбензил)пиоазолон-/5/, З-трифторметил-1-(а-метил-4 - хлорбензил)пиразолон-/5/, 3-трифторметил - 1-(а-метил-3-хлорбензил)пиоазолон-/5/, 3-трифторметил-1-(а-метил - 4-бромбеизил)пиразолон-/5/, 3-трифторметил-1-(а-метил - 4-фторбензил)пиразолон-/5/,

3-трифторметил - 1-(а-метил-Х-хлор - 4-метил) -пиразолон-/5/,

3-трифторметил - (нафтил-(2)-этил пиразолон-/5у,

3-трифторметил - 1-(а-метил-3-бром-4-хлорбензил) -пиразолон-/5/,

З-фенил-1 - (сс-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/,

3-фенил - 1-(а-метил-3 - метил - 4-хлорбензил) -пиразолон-/5/,

З-фенил-1-(а-норм. - пропилбензил)-пиразоЛОН-/5/,

3-фенил-1-(а-этил - 3,4-дихлорбензил)-пираЗОЛОН-/5/,

3-фенил - 4-метил-1-(а-метилбензил) - пираЗОЛОН-/5/,

З-фенил-4-метил - 1-(а-метил-4-трифторметилбензил) -ииразолои-/5/,

З-фенил-4 - метил-1-(а-метил - 3,4-дихлорбензил) -ииразолон-/5/,

З-фенил-4-этил - 1-(а-метил-3-хлор-4-метилбензил) -пиразолон-/5/,

З-фенил-4-этил - 1-(а-зтил-3,4-диметилбензил) -ниразолон-/5/.

Пример 1. Получение 1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-3-метил-4-этилпиразолона-/5/.

К сусиензии из 10,0 г (0,22 моль) гидрида натрия в 200 мл абсолютного диметилформамида порциями добавляют 25,2 г З-метил-4этилпиразолона-/5/. По окончании выделения водорода в реакционный раствор по каплям добавляют 41,8 г (0,2 моль) а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида.

Затем размешивают в течение 2 час ири температуре 60°С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в воде и подкисляют разведенной уксусной кислотой. Полученный при этом сырой продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 153-155°С; выход 16,7 г (28% от теории).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 3-метил-1-(а-метил-4-метилбензил)-пиразолои-/5/ из метилпиразолона-5 и а-метил4-метилбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из этилена; т. пл. 144-146°С. Выход 35% от теории.

Пример 3. 3-Метил-1-(а-метил-4-бромбепзил)-пиразолоп--/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-метил-4-бромбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 150-152°С. Выход 45% от теории.

Пример 4. 3-Метил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолоиа-/5/ и а-метил-3,4-дихлорбепзилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 143-145°С. Выход 48% от теории.

Пример 5. 3-Метил-1-(а-метил-3-хлор-метилбензил)-пиразолон-/5/ получают- -из 3-мегилпир; золона-/5/ и а-метил-З-хлор-4-метилбензил.хлорида.

Полученный продукт перекриеталлизовывают из метанола; т. пл. 140-142°С. Выход 43% от теории.

Пример 6. 3-Метил-1-(а-метил-4-фторбензил)-пиразолоп-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-метил-4-фторбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 140-142°С. Выход 40% от теории.

Пример 7. 3,4-Диметил-1-(а-метил-4-метилбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3,4-диметилпиразолона-/5/ и а-метил-4-бензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола - простого эфира; т. пл. 131 -133°С. Выход 50% от теории.

Пример 8. 3,4-Диметил-1-(а-метил-3-хлор4-метилбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3,4-диметилпиразолона-/5/- и а-метил-3-хлор4-метилбензилхлорида.

Полученный продукт нерекристаллизовывают из эталона; т. пл. 145-147°С. Выход 55% от теории.

Пример 9. 3,4-Диметил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3,4диметилпиразолона-/5/ и а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 160-162°С. Выход 45% от теории.

Пример 10. 3,4-Диметил - 1-(а-метил-4фторбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3,4димст 1лниразолона-/5/ и а-метил-4-фторбснзилхлорида.

Получениый продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 102-104°С. Выход 40% теории.

Пример И. 3-Метил-4-аллил-1-(а-метил4-метил бензил)-пиразолон/-5/ получают из 3-метил-4-аллил-пиразолона-/5/ и а-метил-4метилбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 138 139°С. Выход 30% от теории.

Пример 12. 3-Метил-4-аллил-1-(а-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-5 получают из 3-метил-4-аллил-пиразолона-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 124--125°С. Выход 33% от теории.

Пример 13. 3-Метил-4-фенил-1-(о;-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-метил-4-фенил-пиразолон-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллпзовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 214-216°С. Выход 50% от теории.

Пример 14. 3-Метил-4-(4-метоксибензил)1-(а-метил-4-метилбензил)-пиразолоп-/5/ по лучают из 3-метил-4-(4-метоксибензил)-пиразолона-/5/ и а-метил-4-метилбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 14( -147°С. Выход 45% от теории. Пример 15. 3-метил-4-(4-метоксибензил)1-(а-метил-3,4-дихлорбензил) - пиразолона-/5/ получают из а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида и 3-метил-4-(4-метоксибензил)-пиразолона-/5/. Полученный продукт перекристаллизоБывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 172-174°С. Выход 40% от теории. Пример 16. 3-Метил-4-бензил-1-(а-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-метил-4-бензил-пиразолон-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 175-177°С. Выход 50% от теории. Пример 17. 3-Метил-1- а-(нафтил-2)этил -пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и сс-(нафтил-2)-этилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 145-147°. Выход 25% от теории. Пример 18. 3-Метил-1- а-(пиридил-(4)этил -пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-(пиридил-4)-этилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 146-148°С. Выход 27% от теории. Пример 19. 3-Трифторметил-1-(а-метил-4фторбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-трифторметилпиразолона-/5/ и а-метил-4-фторбензилхлорида; т. пл. 168-170°С. Выход 35% от теории. Пример 20. 3-Трифторметил-1 - (а-метил3,4-хлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-трифторметилпиразолона-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси простого эфира и этанола; т. пл. 203-205°С. Выход 30% от теории. Пример 21. 3-Фенил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-фенил-пиразолона-/5/ и а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; т. пл. 155-157°С. Выход 55% от теории. Пример 22. 3-Фенил-1-(а-этилбензил)пиразолон-/5/ получают из 3-фенилпиразолона-/5/ и а-этил-бензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; т. пл. 170-172°С. Выход 60% от теории. Пример 23. 3-Метил-1-(а-метил-3,4-тетраметиленбензил)-пиразолон-/5/ получают по примеру из 3-метилпиразолон-/5/ и а-метил3,4-тетраметиленбензнлбромид; т. пл. 122 124°С. Выход 31% от теории. Формула изобретения 1. Способ получения 1-замещенных пиразолонов-5 формулы v-r «Y . где R - водород, аминогруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил, фенил или трифторметил; -водород, алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода или незамещенный или замещенный арил или аралкил; -алкил с 1-4 атомами углерода; -фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низщий алкил, или тетраметиленовой группой, или незамещенный пиридил или нафтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы R-CH-A R2 и R имеют указанные значения. А означает отщепляющийся радикал, такой как галоид или радикал диалкилоксония, диалкилсульфония или триалкиламмония, или радикал арил- или трифторметилсульфоновой кислоты, подвергают взаимодействию с производным пиразолона-5 формулы .„«ч х где R и R имеют указанные значения, при температуре от 10 до 200°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, то процесс проводят в присутствии инертного растворителя и неорганического или органического основания, такого как гидроокись, карбонат, алкоголят, гидрид или амид щелочного металла. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе И 1. А. Weissberger, I. Amer. Chem. Soc., 64, 2183, 1942. 12 2. Бюлер К-, Пирсон Д., Органические синтезы. М., «Мир. Ч. I, 1973, с. 504.