Способ получения сульфониламинопиримидинов Советский патент 1976 года по МПК C07D239/44 

вой продукт в свободном виде или в виде соли, обладающей физиологической активностью. Однако в литературе отсутствуют сведе1шя о CI эсобе получения соединений общей формулы,, обладающих большей физиологической активностью, чем указанные выше соединения, и которые могут найти примене1ше в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Согласно изобретению описьшается способ получения, новых соединений общей формулы, заключающийся в том, что соедине1ше общей формулыBIА-СО-иН-УД /-SOn-Cl II где А, У и RI имеют выщеуказанные значения; п представляет собой число 0-2, подвергают взаимодействию с 2 - аминопиримидином общей форму™N-д ,„ 3 где Rj и Вз имеют выщеуказанные значения, причем в случае необходимости полученное соединение окисляют д сульфонамид с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Взаимодействие соединений формулы II и III целесообразно проводить в инертном растворителев присутствии основания, преимущественно пиридина или три метил амина. Возможно также осущест- вление реакции с молярным избытком аминопири; дина с иелью улавливания образующегося в результа те реакции хлористого водорода. Последующее окисление сульфоламидов (п - 0) до соответственно сульфонамидов (п ) осутцествляют обычным образом, например путем обработки перекисью водорода, перманганатом калия или азотной кислотой. В качестве физиологически совместимых сдалей предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов и соли аммония, а также соли с основными соединениями, главным образом бигуанидами. Соли получают по известному методу, например путем взаимодействия с щелочами щелочных или щелочноземельных элементов, водным аммиаком или соответствующими карбонатами. Предпочтительными являются соединения, в которых А означает бензофуранил-, 2,3 - дигищ)обензофуранил-, хроманил- или гомохроманилостаток, соответствующий тиоаналог, например 2,3 дигидробензотиенильный остаток. П р и м е р 1. 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо{в фуроил - (7) - амино) - этил - - изопропоксипиримидинил - (2) - бензолсульфонам 1Д. 3,3 г 4 - 2- (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо в фуроил - (7) - амино) - зтил оензолсульфохлорида (т.пл. 5б-159°С) вносят при охлаждении льдом в раствор 1,22 г 2 - амино - 5 изопропокси - пиримидина (т.пл. 73-75 С) в 5мл абсолютированного пиридина. Сначала смесь осгавляют на 2 ч при комнатной температуре, затем 2 ч нагревают на паровой бане и после охлаждения выливают в разбавленную соляную кислоту (смесь из 100мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты). Выпавщий в осадок сырой продукт отсасьгаают, для очистки растворяют в разбавленной натриевой щелочи, раствор обрабатывают активированным углем и вещество опять высаживают разбавленной соляной кислотой. Затем перекристаллизовьтают из метанола при добавлении небольщого количества метиленхлорида. Выход ,4г (33% от теоретического); Т.ПЛ. 196° С. -Вычислено, %: С 56,55; Н5,13; N 0,55. Найдено, %: С 56,60, 56,53; Н 5,14, 5,07; N10,21, 10,46. Аналогичным образом получают следующие соединения: 4 - 2 . - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо в фуроил - (7) - амино) - этил - N 5-изобутилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид; т.пл. 169°С (из этанола). Вычислено, %: С 59,03; Н 5,53; N 10,59; мол. вес. 529,. Найдено, %: С 59,; 59,23; Н5,50; 5,32; N 0,58; 10,61; мол.вес. 532. 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо в фуроил- (7) - амино) - этил - - (зтилмеркалтометил) - пиримидинил - (2) -бензол сульфонамид; т.пл. 168 170° С (из этанола). Вычислено,, .%:С 54,89; Н4,98; N10,24; мол.вес. 547,. Найдено, %: С54,79; 54,71, Н4,98; 4,93; N 10,06; 9,96; мол.вес. 552. 4 - 2 - (5 - Хлор - °2 - метил - 2,3 дап-иДробензо в фуроил - (7) - амино) - этил - - метил - 5 - этилмеркаптопиримидинил - (2) бензолсульфонамид; т.пл. 160-162° С (из метанола) . Вычислено, %: С 54,89; Н 4,98; N 10,24. Найдено, %: С 54,76; 54,56; Н4,82; 4,85; N9,96; 9,98. 4 - 2- (6 - Хлорхроманил - (В) - карбокиламино) - этил - N - 5 - (мегоксиметил) - пиримидиНИЛ - (2) - бензолсульфонамид; т.пл. 116-118°С (перекристаллизовьшают из бензола и затем из метанола) . . Вычислено, %: €55,76; Н4,68; N10,84; мол.вес. 517,0. Найдено, %: С 55,79; 55,51; Н4,72; 4,90; N 10,57; 10,63; мол.вес. 522. 4 - 2 - (5 - Метокси - 2 - метил - 2,3 дигидробензо в фуроил- (7) - амино) - этил - (циклогексилметил) - пиримидинил - (2)) -бензолсульфонамид; т.пл. 183-185°С.

Вьпшслено, %: С 63,81; Н6,42; N9,92; мол.вес. 564,7.

Найдено, %: С 64,09; 64,09; Н6,33; 6,33; N9,98; 10,04; мол.вес. 565; 562.

4 - 2- (2,4 - ДЬшетил -. 2,3 - дипщробензо в фуроил - (7) - амино) - этил - N - 5 - пропилпиримидинил - (2) бензол - сульфонамид; Т.ПЛ. 169-172° С (из нитрометана).

Вычислено, %: С63,14; Н6,П; N11,33; мол. вес. 494,6.

Найдено, %: С62,78; 62,90; Н6,20; 6,40; N 11,27; 11,23; мол.вес. 491.

4 - 2 - (2,5 - Диметил - 2,3 - дигидробензо в фуроил - (7) - амино) - этил - N - 5 бензилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид; Т.ПЛ. 182-184°С (из нитропропана).

Вычислено, %: С 66,40; И 5,57; N10,38; мол. вес.5427.

Найдено. %: С 66,52; 66,25; Н5,58; 5,55; N 10,01; 10,10; мол.вес. 539; 541.

4 - 2 - (2,5 - Диметил- 2,3 - дигидробензо в фуроил - (7) - амино) - этил -N - 5 - фенилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид; Т.ПЛ. 183-185° С (из нитропропана).

Вычислено, %: С 59,30; Н5,74; N10,64; мол. вес. 526,6.

Найдено, %: С 58,95; 59,04; Н6,05; 6,07; N 10,48; 10,46; мол.вес. 526.

4 - 2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо в фуроил - (7) - амино) -.этил - N - 5 - (2-метоксизтокси) - гаримидинил- (2) - бензолсульфонамид; Т.ПЛ. 157-159°С (из этанола).

Вычислено, %: С 65,90; Н5,34; N10,60; мол. вес. 528,6.

Найдено, %: С 65,82; 65,74; Н5,56; 5,63; N 10,47; 10,45; мол.вес. 529.

4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - мгтилбеизо в фуроил (7) - амино) - этил - N - (5 - изобутилпиримидинил - (2) -бензолсульфонамид; т.пл. 181-182°С (продукт перекристаллизовьшают сначала из смеси метанол - метиленхлорид и затем из ацетона, он содержит 0,5 моля кристаллизационного шдетона),

Вычислено, %: С 59,40; Н 5,44; N10,08; мол. вес. 556,1.

Найдено, %: С 59,08; 59,32; Н5,21; 5,34; N9,86; 9,92; мол.вес. 557.

4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метил 2,3 дигидробензо в фуроил- (7) - амино) - этил N- 5 - (зтилмеркаптометил) - ниримидинил - (2) бензолсульфонамид; т.пл. 168-170°С (из этанола).

Вычислено, %: С 54,89; Н4,98; N10,24; мол . вес. 547,1.

Найдено, %: С 54,79; 54,71; Н4,98; 4,93; N 10,06; 9,96: моллес, 552.

2 - 5 Хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидробензо- в фуроил - (7) - амино - N - (5- изобутилпиримидинил - (2) 1 - индан - 5 - сульфонамид; т.пл. 241-244°С (из нитрометана).

Вычислено, %: С 59,94; Н 5,40; N10,36; мол. вес. 541,1.

Найдено, %: С 59,55; 59,75; Н5,38; 5,32; N 10,10; 10,13; мол.вес. 539.

2 - Хроманил - (8) карбониламино - N - 5 изопропилмеркаптопиримидинил - (2) - 1,2,3,4 .тетрагидронафталин - 7 - сульфогамид; т.пл. 118120°С (для очистки перекрисгаллизовывают из воды натриевую соль и затем с разбавленной соляной кислотой переводят в свободное соединение)..

Вьпгислено, %: С 60,20; Н 5,61 ; N 10,40.

Найдено, %: С 59,96; 59,97; Н5,76; 5,63; N 10,14; 10,21.

4 - 2 -, (Гомохроманил - (9) - карбониамино) - этил - N - 5, 6, 7, 8 тетрагидрхиназолинил - (2) - бензолсульфонамид; Т.ПЛ. 221-223°С (из смеот изопропанол - бензол).

Вычислено, %: С 64,01; Н5,97; N11,06; мол. вес. 506,6.

Найдено, %: С63,84; 63,73; Н6,19; 6,02; N10,79; 10,89; мол.вес. 498.

4 - 2 - (2 - Метил - 2,3 - дигидробензо в теноил - (7) - амино) - этил - N {5 - изобутилпири мидинил - (2) - бензолсульфонамид; т.пл. 168-170°С.

Вычислено,%: С 61,03; Н5,92; N 10,97.

Найдено, %: С 60,90; 60,73; Н 5,72; 5,94; N 10,94; 10,87.

4 - 2 - (5 - Хлор - 2 метилбензо - в фуроил (7) - амино - зтил - N (5 - изобутоксипиримидинил- (2)- бензолсульфонамид; т.пл. 198 - 199° С.

Вычислено, %: С 57,71; Н5,01; N 10,32.

Найдено, %: С 57,2; Н 5,3; N 10,5.

4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метилбензо в фуроил (7) амино) - этил - N - 5 - циклогексилпиримипинил - (2) - бензолсульфонамид; т.пл. 218-220° С из смеси этанол диметилформамид).

Вычислено, %: С 60,82; Н5,28; N 10,23.

Найдено, %: С 60,7; Н 5,3; N 10,4.

4 - 2 (5 Хлор 2 матилбензо в фуроил (7) - амино) - зтил - N 4 - метил - 5 изопропилпиримидшшл - (2) - бензолсульфонамид; Т.ПЛ. 190-192° С (из смеси зтанол диметилформамид) .

Вычислено, %: С 52,26; Н5,16; N 10,63.

Найдено, %: С $9,4; Н 5,2; N 10,6.

Пример 2.1- (2 - Фенилэтил) - бигуанИдная соль 4 - 2 - (2,5 - диметил - 2,3 дигидробензо в - фуроил- (7)-аминфзтил - N 5 -(2- меток си - дигидробензо (в фуроил - (7) -амино) - этил - N- 5 - (2 - метокси - зтокси) - пиримидинил - (2) бензолсульфонамида.

1,75г 4 - 2- (2,5 - диметил - 2,3 дигидробензо ( в фуроил - (7) - амино) - зтил - N (3(2 - метоксизтокси) - пиримидинил - (2) бензрлсульфонамида и 0,63 мл 30%-ного раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютированного этанола, добавляют 0,8 г хлоргидрата 1 - (2 фенилэтил) - бигуанида и смесь нагревают в течение 4ч с обратным холодильником..После охлаждения отсасьшают выпавший в осадок хлорид натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолют1фованного эфира и продукт в1сась1вают. Он плавится при 108-110°С. Формула изоб pet Способ получения сульфониламинопиримиди HOB общейформулы 1 sof )iH-f УК. , А- CO-KH-Y «-Ко . где А - бищпслический остаток где X - кислород или сера; R - хлор, метилили меюксигруипа; В - насьщенная или ненасыщенная Прямая или разветвлённая алкиленовая цепь с , 2-4 атомами углерода; У( - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1-3 углеродными атомами; RI - водород или вместе с радикалом У углеводородная цепь с 3 ида 4 атомами углерода; Rj - прямой или разветвленный алкил-, циклогексил-, циклогексилалкил-, алкокш-, алкоксиалкил-, алкоксяалкокси-, алкил - меркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил- или бензилостаток, с числом,атомов углерода в алкильном остатке 1-4; R - вод6ро оГ или низшая алкилгруппа с 1-4 атомами углерода, причем Rj и RS могут вместе образовывать цепь из 3-5 метиленовых групп, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы .11о A-CO-KH-Y -S0n-(l где А, У и RI имеют вышеуказанные значения; п представляет собой число 0-2, подвергают взаимодействию с 2 - аминопиримидином общей формулы 111 я- н,и-/ укл Лг-4 :.. где RI и Ra имеют вышеуказанные значения, и в случае необходимости полученное соединение окисляют в сульфонамид с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.