Способ получения сульфониламинопиримидинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D239/69 A61K31/4168 C07D307/78 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

; .: 1 .

Изобретение относится к способу получеюш новых сульфониламинопиримидинов общей формулы

в которой А - остаток общей формулы

Нз - водород или низший (Ci - С4) -.алкил.причем Rj и Вз вместе могут образовьшать мостик из 3-5 метиленовых групп, или их солей, обладающих фармакологическим действием.

Основанный на известной реакции конденсации бензолсульфонамидов с производными пиримидина, предлагаемьш способ получения сульфониламинопиримидинов состоит в том, что супьфонамид общей формулы

где Х-кислород или сера;

R - хлор, метил, метоксигруппа; В - насыщенный или ненасьщ енный, разт 15 ветрленный или неразветвленный Сз Сл -алкилУ - разветвленньш или неразветвленный CiСз - алкилен;

RI - водород или вместе с У образует полиметиленовую цепь с 3-4 атомами углерода: 20

RI - неразветвленный или неразветвленный алкил, циклоалкил, циклогексилалкил, алкоксигруппа, алкоксиалкил, алкоксиалкокси-, алкилмеркаптогруппа, алкилмеркаптоалкил, фенил или бензил;,25

A-CO-llH-Y- -$02- lH2

где А, У и RI имеют вышеприведенные значения, или его соль обрабатьшают производнь1М пиримидина или его солью общей форлцлы:

,

:ыл

«3

где Rj и Ra - как указано выше;

Т - реакдионноспособная эфирная группа или риалкиламмониогруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной цепи, в среде растворителя, такого, как N, N - диметилацетамнд. При использовании сульфодамида процесс обычно проводят в присутствии карбоцата калия или метилата натрия. Из производных пиримидина предпочтительно используют 2 галогенпиримидинб, которые могут быть получены, например, путем взаимодействия 2 -оксипиримидинов с избытком хлорокиси фосфора. Вместо 2 - галогенпиримидина можно применять соответствующую соль триалкиламмониопиримидина и сульфонамид, причем при отщеплении триалкиламиш образуются ациламиноалкилбензолсульфониламинопиримидины. Для получения физиологически совместимых солей, предпочтительно солей щелочных и щелочноземельных металлов, солей аммония и солей с основными соединениями, главным образом бигуанидами, используют гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, водные растворы аммиака или соответствующие карбонаты. П р и м е р i. 4 - 2 - (5 - хлор - 2- метил - 2,3 -дигидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - этил -N- (5 - изобутилпиримидянил - (2.)-бензолсульфонамид. 4,2 г натриевой соли 4 - 2 - (5 - хлор - 2 - метил -2,3 - дигидробензо - в - фуроил- (7) - амино) -этил) - бензолсульфонамида и 2,3 г 2 - триметиЛаммонио- 5 - 1изобутйлпиримиданхлорида перемешивают 8 час в 15млМ, N - диметилацетамида при комнатной температуре, оставляют на ночь, . разбавляют водой до ЮО мл, отсасывают осадок и насгаивают с разбавленным раствором соды. Непрореагировавший 4 - 2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 -дигидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - зтил -бензолсульфонамид отсасывают, содовую вытяжку подкисляют разбавленной соляной кислотой для высаживания целевого продуаста, который перекристаллизовьшают из этанола. Т.пл. 168-169°С. Выход 52%. . Аналогичным образом 4 - 12 - (5 - Метокси - 2 - метил - 2,3 днгидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - этил -N- 5- 1 циклогеКсилметил) - пиримиданил - (2) -бензолсульфонамид, т.пл. 183-185° С. 4 - 2 - (2,4 - дометил - 2,3 - дигидробензо - в -фуроил - (7) - амино) - N - {5 - пропилпиримидинил,- (2)1 - бензолсульфонамид, т.пл. 169-172° C (штрометан) 4 - 2 - (2,5 - Длметил - 2,3 - дигидробензо -le - фуроил- (7)- амино) - - N -бензилпиримидииил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 182-184°.С (ннт{юпроиан) 4 - 2 - {2,5 - Длметнп - 2,3 - дигидробензо - фуроил - (7) - амино) - этил - N - 5-, -фенилпиримйдишш (2) - бензолсульфонамид, Т.пл. 183-185°С (нитропропан) 4 - 2 - (2,5 - Диметил - 2,3 - дигидробензо - фуроил - (7) - амино) -,этил - N - 5 - (2 мётоксиэтокси) - пиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 157-159° С (этанол) 4 - 2 (5 - Хлор - 2 - метиябензо - в, фуроил - (7) - амино) этил - N - 5 - изобутилпиримидинид (2)1 - . бензолсульфонамид, т.пл. ISl-lSS C (продукт иерекристаллизовьтают сщчала из смеси метанол-мвтияенхлорид и затем из ацетона, он содержит 1/2 моль кристаплизационного ацетона) 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - - 5 - (этилмеркаптометил) - пиримидинил (2) - беизолсульфонамид, т.пл. 168-170° С (этанол.) 2 - ,5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 - дагидробензо М - фуроил-(7) - амино - N - 5 - изобутилпиримидинил - (2) - индан - 5 - сульфонамид, т.пл. 241-244° С (нитрометан) 2- Хроманил - (8) - карбониламино - N- 5изопропилмеркаптопиримидинил - (2) - 1,2,3,4- . тетрагидронафталин - 7 - сульфонамид, т.пл. 118-120° С (для очистки перекристаллизовывают из воды натриевую соль и затем разбавленной соляной кислотой переводят в свободное соединение) 4 - 2 - (Гомохроманил - (9) - карбониламино) -зтил - N - 5,6,7,8 - тетрагидрохиназолинил (2) - бензолсульфонамид, Т.ПЛ. 221-223°С (изопропанол - бензол) 4 - 2 - (2 - Метил - 2,3 - дигидробензо - в теноил - (7) - амино) - этил - N - 5 - изобутилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 168-170° С 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метилбензо - в - фуроил-(7) - амино) - этил - N - 5 - изобутоксипйримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 198-199°С 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 метилбензо - в фуроил - (7) - амино) - этил - N - 5 - циклогексилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 218-220° С (этанол - диметилформамид) 4 - 2 - (5- Хлор-2- метилбензо- в - фуроил-(7) - амино) - этил - - метил - 5 - -изопропилпиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, Т.ПЛ. 190-192°С (этанол- диметилформамид) 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 дигидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - этил -N- 5- изопропоксипиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 196° С 4 - 2 - (5 - Хлор - 2 - .метил - 2,3 дигидробензо - в - фуроил - (7) - амино) - - {4 - метил - 5 - этилмеркаптопиримидинил (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 160-162° С (мета4 - 2-. (6 - Хлорхроманил - (8) - карбониламино) - этил - N - (5 - (метоксиметил) - пиримидинил - (2) - бензолсульфонамид, т.пл. 116-И 8° С (перекристаллизовывают из бензола и затем из метанола) Для синтеза исходных соединений к 4 - 2 (5 - xnqp - 2 -лгетил - 2,3 дигидробензо - в - фуроил -(7) - амине) - Э1ил1 - бензолсульфонамиду, Т.Ш1. 240-243° С, добавляют эквнвалентное количество раствора метилата натрия в этаноле и образующуюся натриевую соль хорошо высушивают. 2 - 5 - изобутилпиримидин в бензоле обрабатывают при комнатной температуре избытком триметиламина и получают 2 - триметиламмонио - 5 -изрбутилпиримидинхлорид, т.пл. 165 С (разл.). Приме р 2. 1 - (2 - Фенилэтил) - &1гуанидная соль 4 - 12 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо - фуроил - (7) - амино) - этил} - N - 5 - (2 метоксиэтокси) - пиримидинил - (2) 1 - бензолсульфонамидз1,75 г 4 - 2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо - в) - фуроил - (7) - амино) - зтил - N - 5 - (2-метоксизтокси) - пиримидинил - (2) - бензолсульфонамида и 0,63 мл 30 %-ного раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютированного этанола, добавляют 0,8 г 1 - (2 - фенилэтил) - гидрохлорида и нагревают 4 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают хлорид натрия, концентрируют фильтрат в вакууме до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютированного эфира и отсасьшают продукт, т.пл. 108-110° С. Полученные соединения проанализированы на элементарный состав. Формула изобретения 1. Способ получения сульфониламинопиримидинов общей формулы35 N A-CO-lJH-T- -SOa-SH в Вз В которой А - остаток общей формулы -Е ll где X - кислород или сера; Я - хлор, метил, метоксигруппа; В - насыщенный или ненасьщ1енный, разветвленный или неразветвленный С -С - алкил; У - разветвленный или неразветвленный Ci Сз - алкилен; RI - водород или вместе с У образует полиметиленовую цепь с 3-4 атомами углерода; RI - неразветвленный или разветвленный алкил, циклоалкил, циклогексилалкил, алкоксигруппа, алкоксиалкнл, алкоксиалкокси-, алкилмеркаптогруппа, алкилмеркаптоалкил, фенил, или бензил; RS - водород или низший (Ci - С4) алкил, причем Rj и RS вместе могут образовьшать мостик из 3-5 метиленовых групп, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию сульфонамид общей формулы A-CO-lJH-Y- -S02-™. вкоторой А, У и RI имеют вышеприведенное значение, или его соль с производным пиримидина или его солью общей формулы , :8К где RI и Нз - как указано выше; Т - реакционноспособная эфирная группа, или триалкиламмониогруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной цепи, в среде растворителя, такого как М,Ы-диметилацетамид, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае использования сульфонамида процесс проводят в присутствии карооната калия или метилата натрия.