1
Изобретение относится к способу получения новых производных тиено 2,3-d пиримидинов- 2- (5-нитро-2-фурил)-4 - аминотиено 2,3-d пиримидинов формулы I
- itttB
О.
Т
R
которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Используя известный способ замещения атома галогена, свободной или замещенной меркантогруппы на аминогруппу, получают новые соединения, обладающие ценными свойствами.
N-Замещенные 2- (5-нитро-2-фурил) -4-аминотиено 2,3-d пиримидинов получают путем взаимодействия соединений общей формулы il
-.
- X.XJL,,
0,Z
Е которой RI И R2 могут быть одинаковы различны и означают атомы водорода, тильную или этильную группы, Z означает атом галогена, свободную или замещенную меркантогруппу, с амином общей формулы 1П
R-И
в которой к означает свободную аминогруппу или алифатическую ациламиногруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу с 1-5 атомами углерода, диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковы или различны, неразветвленную или разветвленную оксиалкиламиногруппу с 1-5 атомами углерода и 1-2 гидроксильными груннами, незамещенную или замещенную по атому азота алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, неразветвленную или разветвленную ди-(оксиалкил)-аминогруппу с 1-3
атомами углерода, алкоксиалкиламиногруппу с 1-2 атомами углерода в алкоксильном остатке и 1-3 атомами углерода в алкилостатке, свободную аминоалкиламиногруппу с 1-3 атомами углерода, N-ацетилалкилендиаминогруппу с 1-3 атомами углерода в алкиленовом остатке, нинеридиновую группу, незамещенную или замещенную оксигрупной, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными
приемами.
Реакцию преимущественно проводят в органическогл растворителе или суспендирующем агенте при 20-150°. Для связывания выделяющегося галогенводорода применяют неорганическое или третичное основание или избыток реагирующего амина. Получение исходных соединений приведено в примерах Л-Г.
Пример А. 2- (5-Нитро-2-фурил) -4-окситиено 2,3-d пиримидин.
К 18,4 г (0,1 моль) этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоновой кислоты прибавляют 5,7 г (0,1 моль) метилового эфира 2-амииотиофен-З-карбоновой кислоты и 50 мл ксилола и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником.
Через 2 ч из прозрачного раствора начинают выделяться кристаллы.
Реакция идет 20 ч, затем охлаждают, выделившийся продукт отделяют и перекристаллизовывают из диметилформамида; т. пл. 300°С; выход 10,4 г (40% теории).
Вычислено, %: С 45,52; Н 1,92; N 15,97.
CioHsNsOsS (263,24).
Найдено, %: С 45,48; Н 1,97; N 15,88. .
Тем же способом получают следующие соединения:
5-метил-2-(5 - нитро-2-фурил)-4 - окситиено 2,3-d пиримидин из этилового эфира 5-питрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоновой кислоты, т. пл. 300°С (диметилформамид);
6-метил - 2-(5-нитро-2-фурил)-4 - окситиено 2,3-d пиримидин из этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты, т. пл. 300°С (диметилформамид);
6 - этил-2-(5-нитро - 2-фурил) - 4 - окситиено 2,3-d пиримидин из этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 5-этил-2-аминотиофен-3-карбоно.ой кислоты, т. нл. 271-273°С (разлагается; пиметилформамид);
5,6-диметил-2-(5 - нитро-2-фурил)-4-окситие о 2,3-d пиримидин из этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоиовой кислоты и метилового эфира 2-амино-4,5-диметилтиофен-3карбоновой кислоты, т. пл. 300°С (диметилформамид).
Пример Б. 4-Хлор-2-(5-нитро-2-фурил)THeHo 2,3-d пиримидин. 26,3 г (0,1 моль) 2-(5нитро-2-фурил)-4 - окситиено 2,3-d пиримидина и 150 мл хлорокиси фосфора, перемешивая, в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Полное растворение не происходит. Избыток хлорокиси фосфора упаривают в вакууме и остаток разлагают в воде. Кристаллическое вещество отделяют, сушат и перекристаллизовывают из диметилформамида; т. пл. 245-247°С; выход 26,5 г (94% теопйп).
Вычислено, %: С 42,64;- Н 5,01; CI 12,59.
С,аН4С1ЫзОл5 (281,69).
Найдено, %: С 42,76; Н 5,10; С1 12,42.
Тем же способом получают следующие соединения:
4-хлор - 5-метил-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 5-метил-2-(5-нитро-фурил) -4-окситиено 2,3-d пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 220-222°С (диоксан);
4-хлор-6 - метнл-2-(5-нитро - 2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 6-метил-2-(5-нитро-2-фурил)-4-окситиено 2,3-d пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 194-196°С (этанол); 6-этил - 4-хлор-2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено
2,3-d пиримидин из 6-этил-2-(5-нитро-2-фурил)-4-окситиено 2,3-d пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 108-109°С (этанол);
4-хлор - 5,6-диметил - 2-(5-питро-2 - фурил)тнено 2,3-d пиримидин из 5,6-диметил-2-(5нитро-2-фурил)-4 - окснтиено 2,3 - d пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 230-232°С (диоксан).
Пример В. 4-Меркапто-2- (5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин. К раствору 2,8 г
(0,01 моль) 4-хлор-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина в 50 мл диметилформамида нри температуре кипения с обратным холодильником прибавляют 9,5 г (0,125 моль) тиомочевины. Через 1 мни охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 5 мин и вливают в 1 л ледяной воды. Выпавшее вещество отделяют, сушат и перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и уксусного эфира; т. пл. 192-193°С (разлагается). Выход 1,4 г
(50% теории).
Вычислено, %: С 43,00; Н 1,81; N 15,05. CioHsNsOaSa (279,30). Найдено, %: С 43,20; Н 1,85; N 15,30. Пример Г. 4-Метилмеркапто-2-(5-нитро2-фзфИл)-тиено 2,3-d пиримидин. К раствору 1,4 г (0,005 моль) 4-меркапто-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина в 50 мл диметилсульфоксида, перемешивая, ири комнатной температуре прибавляют сперва 0,85 г
(0,006 моль) метилйодида и затем (по порциям) 0,42 г (0,006 моль) метилата калия.
Перемешивают 30 мии и реакционную смесь вливают в 0,75 л ледяной воды. Выделившееся кристаллическое вещество отделяют и перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 264-265°С. Выход 0,8 г (55% теории). Вычислено, %: С 45,05; Н 2,41; N 14,33. СцНуМзОзЗг (293,33). Найдено, %: С 45,00; Н 2,45; N 14,45.
Ниже приведены примеры получения целевых продуктов.
Пример 1. 4-(2 - Оксиэтиламино)-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин. К суспензии 1,4 г (0,005 моль) 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидина в 20 мл диметилсульфоксида, перемешивая при 80°С по каплям добавляют раствор 0,61 г (0,01 моль) 2-аминоэтанола в 5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь в течение 30 мин оставляют при этой температуре, причем происходит раствореиие. После охлаждения вливают в воду, выделившееся вещество отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и петролейного эфират. нл. 205-206°С, выход 1,2 г (78% теории).
Вычислено, %: С 47,05; Н 3,29; N 18,29.
Ci2HioN4O4S (306,31).
Найдено, %; С 47,20; Н 3,35; N 18,17.
Аналогично получают следующие соединения:
4-амино - 2-{5-нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-ё пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и аммиака, т. пл. 300°С (диметилформамид);
4-метиламино - 2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и метиламина, т. пл. 263-264°С (диоксан-этанол);
4-этиламино - 2- (5 - нитро-2 - фурил) - тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и этиламина, т. пл. 223°С (этанол);
4-изопропиламино - 2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и изопропиламина, т. пл. 196-198°С (этанол);
4-амиламино - 2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и н-амйламина с т. пл. 130°С (этанол);
4-диметиламино - 2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5 - нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и дибутиламииа, т. пл. 102-103°С (этанол);
4-диметиламино - 2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро--2-фуpил)-тиeнo 2,3-d пиpимидинa и диметиламина, т. пл. 226-229°С (этанол-диоксан);
4-(5 - оксипентиламино) - 2-(5-нитро-2 - фурил) - тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 5амино-2-пептанола, т. пл. 154-155°С (этанол);
4-(2 - оксипропиламино)-2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3 - d пиримидина и 1амино-2-пропанола, т. пл. 177-179°С (этанол);
4-(2-окси - 1-метилэтиламино)-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 2окси-1-метилэтиламина, т. пл. 244-245°С (этанол);
4-(2,3 - диоксипропиламино)-2-(5-нитpo-2фypил)-тиeнo 2,3-d пиpимидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-di пиримидина и 1амино-2,3-пропандиола, т. пл. 222-223°С (этанол) ;
4-(2 - метоксиэтиламино)-2-(5-нитро - 2-фурил) - тиeнo 2,3-d пиpимидин из 4-хлор-2 - (5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 2метоксиэтиламина, т. пл. 170-171°С (этанол);
4-(2 - этоксиэтиламино) - 2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 2этоксиэтиламина, т. пл. 131 - 133°С (этанол);
4- (3 - метоксипропиламино)-2-(5 - нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 3метоксипропиламина, т. пл. 151 - 152°С (этанол) ;
(оксиэтил) - метиламино -2-(5-нитро-2фypил)-тиeнo 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил) - тиено 2,3-d пиримидина и 2метиламиноэтанола, т. пл. 161 - 162°С (этанол) ;
4 бутил - (2-оксиэтил)-амино -2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 2бутиламиноэтанола, т. пл. (этанол) ;
4-(3-оксипропил) - метиламино -2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 3-метиламинопропанола, т. пл. 113-115°С (этанол);
(2 - оксиэтил)-амино -2-(5-нитpo-2фypил)-тиeнo 2,3-d пиpимидин из 4-хлор-2-(5нитро - 2-фурил) -тиено 2,3-d пиримидина и бис-(оксиэтил)-амина, т. пл. 198-199С (этанол) ;
(2 - оксипропил)-амино -2-(5-нитро2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2(5-нитро - 2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и бис-(2-оксипропил)-амина, т. пл. 215-218°С (этанол);
4- 3-окснпнпериднно)-2 - (5-нитро-2-фурил)тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил) - тиено 2,3-d пиримидина и 3-оксипиперидина, т. пл. 178-179°С (этанол);
4-(4 - оксипиперидиио)-2-(5-нитро-2-фурил)тиeнo 2,3-d пиpимидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 4-оксипиперидина, т. пл. 230-232°С (этанол);
5-метил - 4-метиламино-2-(5-нитро-2-фурил)тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-5-метпл-2(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и метиламина, т. пл. 192-193°С (метилэтилкетон);
4-(2-оксиэтиламипо)-5 - метил-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 4-хлор-5-метил-2-(5 - нитро - 2-фурил) - тиено 2,3-d пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. 211-212°С
(метилэтилкетон);
4-(2 - оксиэтиламино)-6-метнл-2-(5-нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин пз 4-хлор - 6метил - 2-(5-нитро - 2 - фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. (этанол);
4-(2 - оксипропиламнно)-6 - мeтил-2-(5-нитpo-2-фypил)-тиeнo 2,3-d пиpимидин из 4-хлор6-метил - 2-(5-нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и 1-амино-2-нропанола, т. пл. 215-
216°С (метилэтилкетон);
6-этил - 4-метиламино - 2-(5-нитро-2-фурил)тиено 2,3-d пиримидин из 6-этил-4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено 2,3-d пиримидина и метиламина, т. нл. (этанол);
6-этил - 4-(2-оксиэтиламино)-2-(5 - нитро-2фурил)-тиено 2,3-d пиримидин из 6-этил-4хлор-2-(5 - нитро-2 - фурил)-тнено 2,3-d пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. 194-195°С (этанол);
5,6-диметил-4-(2 - оксиэтиламино)-2-(5-нит
