Способ может быть проведен в растворителе или суспендирующем агенте при (-)70- ( + )200°С. В качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофурап, бензол, толуол, ацетои, низшие алифатические спирты (метанол, этанол) или диэтиленгликоль. Целесообразно проводить алкилирование в присутствии оснований (амид натрия, гидрид натрия, высокодисперсный натрий, поташ, карбонат натрия, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилметиламин или пиридин).
Соединения обш,ей формулы I известными способами могут переводиться в соли, обладаюшие идентичными свойствами. Из солей обычным способом вновь могут быть получены свободные основания.
Некоторые соединения формулы I, содержащие асимметрические атомы углерода, и выделяемые, как правило, в виде рацематов, могут известным способом расщепляться на оптически активные изомеры. Можно использовать в качестве исходных соединений оптически активное вещество, причем в качестве конечного продукта получают соответствующую оптически активную или диастереомерную форму.
Пример 1. 6-Аза-7-хлор-10-(р-диметиламиноэтил) - 10,11 - дигидро-5-метил-дибензо-(Ь, () (1,4)-диазепип - (2)-он. 16 г 6-аза-7-хлор-10, 11-дигидро - 5-метил - дибензо - (Ь, е)(1,4)-диазепин-(2)-она растворяют в 350 мл диметилформамида. К раствору при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 3,7 г 80%-iioro гидрида патрия :: перемешивают 30 мин, а затем прикапывают раствор 7,1 г |3-диметиламиноэтилхлорида в
небольшое количество диметилформамида. Перемешивают 2,5 ч при 80-90°С, добавляют епде 2 г основания и продолжают перемешивание еще 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме до 100 мл, добавляют
50 мл воды и несколько раз экстрагируют простым эфиром. Экстракт упаривают, остаток промывают небольщим количеством изопропанола и подкисляют НС1 в изопропаноле, в результате осаждается гидрохлорид. Выход
7 г, т. ил. 261-263°С.
Аналогично получают соединения формулы (1а) (см. таблицу).
а-гидрохлорид; б-основание.
Свободное основание получают следующим образом.
Гидрохлорид, полученный аналогично примеру 1, растворяют в метаноле и добавляют водный аммиак, свободное основание осаждается в виде кристаллов.
Пример 2. 5-Метил-6-аза-7-фтор-10-(р-диметиламиноэтил) - 10,11-дигидро-5Н-дибензо(Ь,е) (1,4)-диазепин-(2)-он.
29 г 5-метил-6-аза-7-фтор-10,11-гидро-5Н-дибензо-(&, е) (1,4)-диазепин-(2)-она растворяют
в 220 мл диметилформамида. К полученному
раствору при перемешивании и комнатной температуре прибавляют в атмосфере азота 6 г гидрида натрия (57%-ная суспензия в вазелиновом масле) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Затем прикапывают раствор 16 г диметиламиноэтилхлорида в небольшом количестве диметилформамида, и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 70- 90°С. В заключение прибавляют 50 мл этилового спирта и раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в метиловом спирте, раствор смешивают с активированным углем фильтруют. Метанольный раствор подкисляют 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте и смешивают с эфиром до начала помутнения. При трении веш.ество кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовьтвают из этилового спирта. Выход 25 г, т. пл. 238-240°С (гидрохлорид).
Формула изобретения
Способ получения 6-аза-10,11-дигидро-5Ндибензо-(6, е) (1,4)-диазепинов общей формулы I
где AlKi и AlKs одинаковые или разные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода; RI и R2-алкильные группы с 1-5 атомами
углерода, которые вместе с атомом азота могут образовывать также 4-7-звенное кольцо, содерл аш,ее дополнительно атом кислорода, группу МП или группу ЫСНз;
RS - атом водоролда, оксигруппа, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода или атом галогена;
X - атом галогена;
Z - атом водорода, окси-, нитрогруппа, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, или группа OR4, где R4 - алкильная группа с 1- 5 атомами углерода, или их солей,
отличающийся тем, что соединение формулы II
о
X
N
i.
где X и Z имеют указанные значения;
Y - атом водорода или группа AlKiNRiR2;
Y - атом водорода или группа AlKz-Rs, подвергают алкилированию соединением Гал -А1К2 -Rs или Гал -AlKi-NRiR2, где Гал означает атом хлора или брома, а А1Кь AlKa, Rb R2, Rs имеют указанные значения, или этими же соединениями последовательно, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
