восстанавливают в обьгчном растворяющем или суспендир тощем средстве водородом в присутствни металличес;™ кого катализатора гидрирования riDi:: 50-100 С и давлении 50 эти, или трекхлористым фосфором при 50-10С Су или диметилсульфоксидом при lOO-lSO C и в случае наобходимости получб:-нные соединения переводят в их соли,
В качестве анионов- для этих солей используют известные и прккаияегчыа терапевтически остатки кислот, r.fpsi- мерами таких кислот являются серная, фЬсфорная кислоты галогенпроизводного водорода,, этилендиаминтетрауксуснаяу сульфаг тановая метансульфоноваЯ гвайазуленсульфоновая ,, малеиновая ФУмароваЯ;, янтарная, молочная у винная, аскорбиновая,- гликолевая, -аалкцйловая, уксусная, лимонная, ацехамйноуксусная;, оксиэтансульфоновая кислоты„
Если соединения формухш I сс-дер-жат кислые группы, они могут быть обычгаыг-д способом первведены в сохш щелочных металлов,- аммония или замещенные соли аммония. В качестве замещенншс аммониевых солей п-ою леняют предпочтительно соли третичнБ1к алкиламинов, низшие амкноспирты,- а также бис- и три- {пидрокси.алкил)амины - остатки алкила с 1 б-атома мй С каждый, такие как тркэтиламигз,, аГШноэтанол и ди (гидроксиэтил)-aivOTH,
Из солей соедиЕ1ений ооьйчккюл спо- сфбом могут бксь вновь получены свободные основанияf например, путем взаимодействия в органическом средстве, таком как спирты (метанол) с водой или раствором едкого натра о
Соединения ,фор| 5;/лы 1 могут также находиться в таутомерньщ формак причем они -;огут находиться полность или частично в одной из .возможных тйутомерных формо
При норглс5льны: условиях работы и хранении сохраняется развовасие.
Соединения формулы 1 которые содержат асимметричные атомы углерода, и выделяются как рацематы, ;. известным способом,- например с по™ мощью оптически активных кислот;, расщепляться на оптически активные изомера Но .можно также о самого начала применять оптически активное исходное вещество, причем в качестве конечного продукта в этом случае пол;|чают соответственно оптически акти гную или диастереометрическую форм;,;
Пример 1.- 6- (о-Хлорфенил) 8-5слор-4Н-3 триазоло 4 -пиридо- 2 3-f --tl ;4 -диазепин.
11 г б-(о-хлорфенил)8 хлор-4Н Э-триазоло- 4,3-а пиридо- 2 3-f 1J диазепрш-4 окиси з смеси с 200 мл диоксана и 30 ivPi фосфортрихлорида в течение 3 ч кипятят с обратным потоком. Смесь испаряют в
вакууме, остаток забирают в хлороформе и разбавленном растворе едкого натра,, слой хлороформа вымывают эодой, , испаряют и остаток раст.воряют в метаноле, где целевой продукт кристаллизуется. Отфильтрованi ный продукт перекрксталлизовывают из гексанолао Выход 8 г , 247248 С.
Пример 2, б-(о-фторфенил) 8-хлор 4Н -5-триазоло-- 4 f 3-а -пиридо t - 2 , 3-f - 1 ,4 -диалепин ,
25 г 6-(о-фторфенил)-8-хлор 4Н-З-триазоло 4 .,3-а -пиридо- j,4 диазепин-5--окиси смещивают с 300 мл диоксана. При 40с каплям
5 добавляют Рсг,. и в течение 1 ч нагревают в обратном потоке. После охлаждения отфильтрованный продукт реак-. ции (соль нее) растворяют в метьгюлве При смешивании с водным аюч-гиаком ос0 йование выкристаллизовывают я перекристатшизовывают из метанола в присутствии угля: Т.гПЛ, 198-200 0 ЗЫ-ход 7,5 г
И р к м ё р.. 3, б Фенил-8 клор-4К«;, :-5 триазоло- 4 , З-а -пиридо- 2 , 3-f 1,4 -диазепин.
Получают аналогично примеру 2 из 25 г б--фенил 8-хлор-4Н-8--триазоло- 4 , З-а Пиридо- 2 ,. 3-f ,4 .диазеПкн-5 окиси и 20 мл мл диоксана. После охлаждения (щелочное воздействие) Фазу диоксана отде.яяюТ; сгущают и остаток сме1.иивают с ;метанолоМ(. причем происходит кристал.лизация, а затем перекристаллизация из -метанола в присутствии угля; , 180 -182 С; выход 5,6 г
П .р и м ер 4, .ил-8-метилмеркапто-4н-3гтриазоло- 4 , 3--а пиридо- 2 ..3-f - 1 f 4 -диазепин.
Получают аналогич-но примеру 3 из 13 г о--февилг8 метилмеркаптО 4Н-8-триазоло- 4 р 3 а -пиридо- 2, 3-f ,4 -дказепин-5-окиси и 10 мл РС& в 2GC ,-л диоксанао Перерабатывают 5 iK 3 примере 3,- т„пл„ 190-192 °С зьпсод 5 г,
П р и .; а р 5, 1-Оксо-б-( фе.нкл) 8..,- 2 дигидро-4Н-3-гр.иазсло 4,3 --а -пиридо- t2f3-f - l, Диаэепин.
33 г 1-оксо-6(о-хлорфенил)-8; клрр-- f 2-диги.цро-4н- 3-триазоло- 4 f 3--а -пиридо- 2 , 3-f - 1.1,4 j --диазеш-5на-5-окиси гидрируют в 450 ди метилформамида при добавлении 15 г скелет.кого никеля при 60-70 с и 50 ати. После отсасывани. катализатора раствор сгущают до 100 мл, затем дс бавляют воду до пом тнения, гюсле чаге Еыэсриста.гшиэовывают тре0 6yerv4tfi продукт реакции. Проводят перекристаллизацию яз спирта, а затег. КЗ уксусного эфира-бензина. Выход 8 г; т,пл. 222-224°С.
П р и м ер б, I 0ксо 2-метил-6 5 .- (о-клорфенил) 8--клор-1, 2-дигидро -4Н-3-триазоло- 4,3-а -пкридо- 4,3-а -пиридо-,,4 -диазепин. 20 г 1-оксо-2-метил-6-{о хлорфенил)-8-ХЛОР-1,2-дигидро-4Н-3-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4 -диазепин-5-окиси смешивают с 330 мл хлороформа. Затем каплями добавляют 35 мл фосфортрихлорида и затем в течение 4 ч кипятят при перемешивании в обратном потоке. После охлаждения раствор два раза встряхивают с ледяной водой, а затем два раза с 5%-ным раствором едкого натра. Слой хлороформа сушат сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток перекристаллиэовывают из диоксана-эфира. Выход 10,5 г; т.пл. 200-202С. Пример 7. 1-Оксо-6-фенил-8 - 5лор-1,2-дигидро-4н-Б-триазоло 14,3-а -пиридо- 2,,4 -Диазе пин. 33 г 1-оксо-6-фенил-8-хлор-1,2-дигидро-4н-8гтриазоло-{4,3-а -пири |цо- 2 ,3-f ,4 -диазепин-5-окиси гидрируют с 15 г скелетного никеля в 450 мл диметилформамида при 50 ати и 60-70°С. После отсасьшания катали затора раствор сгущают до 100 ш, за тем добавляют воду до помутнения, п ле чего выкристаллизовывают продукт реакции. Производят многократную пе рекристаллизацию из этанола. Выход 15 г; т.пл. 222-224°С. Пример 8. 1-Оксо-2-цианметил-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-3-триазоло- 4,3-а} пиридо -12,,4 -диазепин. Получают аналогично примеру 6 при применении 21,5 г 1-оксо-2-цианметил-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-ди,гидро-4н 3-триазоло- 4,3-аj-пиридо 2f3-f -,4}-диазепин-5-окиси. Продукт реакции перекристаллизовывают из метанола. Выход 8 г{ т.пл, 198 200°С. Пример 9, 1-Оксо-2-аллил-6-(о-хлорфенил) -8 хлор-1, 2--дигидр6 -4Н-3-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4 -диазепин Получают аналогично примеру б пр применении 21,5 г 1-оксо-2-аллил-б-(о-хлорфенил)-8-ХЛОР-1,2-ДИГИДРО-4 -З-триазоло- 4,3-а -пиридо(2,,4 диазепин-5-окиси. Продукт ре акции перекристаллизовывают из ме танола. Выход 7 г; т.пл. 142-144 С. Пример 10. 1-Оксо-2-метоксиметил-б- (о-хлорфенил) -8-хлор™1,2-дигидро-4н-8гтриазоло-(4,3-а -пири до- t2,,4 -диазепин. Получают аналогично примеру б пр применении 21,5 г 1-оксо-2 метоксиметил-б-(о-хлорфенил)-8-1,2-дигидро -4Н-5-триазоло- 4,3-а -пиридо-{2,3 ,4 -диазепин-5-окиси. Продукт реакции для очистки раст воряют в горячем этаноле и подкисляют этанольной соляной кислотой. При охлаждении гидрохлорид продукта реакции выкристаллизовывается. Его растворяют при 20°С в диметилсульфоксиде и к раствору перед начинающейся кристаллизацией добавляют водный |.:Н,, В течение еще 1 ч перемешивают, после этого проводят отсасывание и промыБку Еодой. Выход 6 г; т.пл. 180--1--;- w u П p и м ер 11, 1 Оксоацетонил-6-(о-хлорфеннл)-8-ХЛОР-1,2-дигидро„/ KrS-триаэоло- 4 , 3-а -пиридо- 2 , 3-f 1 ,4 -диазепин. Получают аналогично примеру 6 при применении 23 г 1-оксо-2-ацетонил б-{о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4.Н -3-триазоло- 4 , 3-а -пиридо- 2,,4 -диазепин-5-окиси. Продукт реакции перекристаллизовывают из метанола. Выход 10 г т.пл. 178-180°С. При м е р 12, 1-ОКСО-2-(р-диметиламиноэтил)-6-(о-хлорфенил)-8- -хлор-1,2-дкгидро-4Н-5-триазоло- 4,3-а -пиридо-- 2 . 3-f ,4 -диазепин. Получают аналогично примеру 6 при применении 24 г 1-оксо-2-(р-диметиламиноэтил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор 1,2-дигидро-4н-8-триазоло- 4,3-а -пкридо- 2,,4 -диазепина. Продукт реакции растворяют в небольшом количестве метанола, добавлпют этанольный раствор НСб до кислой.реакции, после чего добавляют эфир до помутнения Затем выкристаллизовывают гидрохлорид. Выход 9 rt т.пл. , Пример 13. 1-Метилмеркапто-6(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-5гТриазоло- 4 f 3-а -Пиридо- 2, -диазепин Получают аналогично примеру 1 при применении 12 г 1-метилмеркапто-6-- (огхлорфеннл) -8-хлор-4Н-8гТриазолс- -{4,3-a пиpидc-- 2,,4 -диaзeПИН-5-ОКИСИ. BeiiecTBo перекристаллизовывают КЗ мэтанола/воды. Выход 7 г; т.пл, 230-232 с П р ;-; Г , ер 14. 1-Этокск-б-(o-xлc)pфeнил) -8-хлорг4н-5-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4 -диазе пи и. Получают аналогично примеру 1 при применении 11,5 г 1-этокси-б-(о-хлор- фенил) -8-хлор-4Н--5гТриазоло- 4 , 3-а -пиридо- 2, 4 -диазепин-5-окиси „ Вещество перекристаллизовывают из метанола/воды. Выход 5 г{ т.пл. 202-204с. Пример 15. 1-Бромметил-6-(огхлорфенил)-8-хлор-4Н-8гтриазоло-{4,З-а -пиркдо- 2,,4 -диазепин. Получают аналогично примеру 1 при применении 14 г 1-бромь.;етил-6-(о-хлорфенил -8-хлор-4Н-5-триазоло 4,3-а -пиридо- 2,3-f - 1 4 -диазеПИН-5-ОКИСИ, Вещество перекристаллизовывают из метанола. Выход 9 г; т.пл. 235-240С.
Пример 16. 6-(огХлорфенил)-8-хлор-4н-5-триазоло- 4,3-а -пиридо-{2,,4 -диаэепин. (Восстановление N-оксида диметилсульфокси дОм) .
90 г 6-(о-хлорфенил)-8-ХЛОР-4Н-S-триазоло- 4 ,3-аЗ -пиридо- 2 3-f ,4 -диаэепин-5-оксида в тепле ра(створянот в 800 мл диметилсульфоксида и при перемешивании нагревают до 130-140°С. Затем смесь при этой тф5пературе нагревают при переметив4нии несколько часов (5-г8 ч), прич м ход реакции через определенные промежутки времени контролируют с по мсадью хроматографии в тонком слое. Ка только хроматография показывает, что большая часть N-оксида исчезла (в| промежуток времени от 5 до 8 ч) , р кционную смесь выливают в 2 л водь и после короткого стояния выпавши|йпродукт отбрасывают. Полученный прюдукт растворяют в ацетоне и после отфильтровывания от нерастворимых остатков. осаждают гидрохлорид 6 н, иэОпропанольной соляной кислотой Зачтем этот гидрохлорид растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и добавкой 50 мл концентрированного водного амйиака ввделяют основание, которое поЬле добавки воды до начинаюшегося помутнения выкристаллизовывают. Полученный онечный продукт перекриста лиэовывается из гексанола. Выход 20 г; т.пл. 247-248°С.
Формула изобретения
Способ получения б-фенил-З-триаэоло - 4 , -пиридо- 2 , 3-f - ,4 -диазепинов общей формулы I
В
А- -К I
ОН-Кг ,
где R - водород, галоид или
-алкилмеркаптогруппа} R - водород или .-алкилгруппа;
R,
водород или галоид
структурная часть А - В - группа -CO-NR4 ,j)N-, -С (ORj) М-ИЛИ --CR(,N-, где водород, С -С - алкенилгруппа, C -Cg-кетоалкилгруппа, С -Cg-цианоалкилгруппа, .алкилгруппа или .-алкилгруппа, которая дополнительно содержит С -С -алкоксигруппу или диалкиламиногруппу с остатками алкила из 1-4 атомов С; R 5 - водород или С -С -алкилгруппа R - водород, .-алкилгруппа или 5 С -С -галоидалкилгруппа, причем Kg не может быть алкилзт уппой в том случае, если R - хлор, Rg одород и R 3 - водород или галоид,
или их солей,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
СНКг;
KI N
где R, R, Rj и группы А - в имеют указанные значения,
восстанавливают в растворителе ил суспендирующем средстве водородом в присутствии металлического катализатора гидрирования при 50 100°С и давлении 50 ати или треххлористьв фосфором при 50-10О, или диметилсульфоксидом при 100-150°С с последующим выделением целевого продукта Б свободном состоянии или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Бельгии № 792541 кл. С 07 d/A 61 К, 1973 . ,
