(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА ацилируют изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V RI-CX где RI и X имеют указанные значения, обра- 5 зующееся соединение общей формулы VI If-C-lfflKi II СНзОС-:К-С--ЫКгБз где RI, R2, Rs и X имеют указанные значения, 15 обрабатывают основанием общей формулы Vn где R4 - водород или алкил с 1-4 атомами 20 углерода, М - щелочной металл, при О- 120°С. 1 5-35%-ный, предпочтительно 20-30%ный водный раствор натриевой соли метилцианкарбамата при 10-70°С, предпочтитель- 25 но лри 25-45°С, обрабатывают 0,9-1,4 моль предиочтительно 1,0-1,2 моль метилирующего средства, например диметилсульфата. По окончании реакции отделяют верхний органический слой - М-метоксикарбонил-Ы-метил- 30 цианамид, а нижний - водный, экстрагируют органическим растворителем, таким как хлористый метилен, дихлорэтан, бензол, толуол или ксилол. Экстракт и верхний слой анализируют хроматографически на содержание 35 Ы-метоксикарбонил-М - метилцианамида и добавляют к 15-75%-ному, лучще 25-50%-ному водному раствору хлоргидрата или сульфата амина общей формулы III. Молярное соотнощение соли амина к N-метоксикарбонил-Ы-метилцианамиду 1 : 3, предпочтительно 1 : 1,5-2,5. Органический растворитель отделяют простой или азеотропной перегонкой. Водный остаток перемещивают 45 в течение 3-10 ч при 50-110°С, предпочтительно 85-95°С. Реакционная смесь содержит соли соединения общей формулы IV и примеси тризамещенного гуанидина и амина III. Отделение соединения общей формулы IV 50 проводят добавлением 50%-ного водного едкого натра, который берется в количестве. эквивалентном соли соединений III и IV. Количество солей соединений III и IV определяется хроматографически. Затем реакцион- 55 ную смесь экстрагируют органическим растворителем, например хлористым метиленом. Часть органического растворителя отгоняют для удаления образовавщегося из соли амина III. Амин III может быть отогнан непо- go средственной отгонкой из водного раствора, предпочтительно в вакууме. Отгонку амина из воды можно проводить периодически или непрерывно, последний способ предпочтителен. 10 40 65 Предпочтителен способ, при котором водный раствор едкой щелочи добавляют к реакционной массе в трубчатом реакторе или подают реакционную смесь и едкую щелочь в реактор с мещалкой. Если концентрация добавл гемого амина такова, что выпадает осадок натриевой соли, то добавляют воду для переведения этой соли в раствор. Нейтрализованную реакционную смесь -передавливают в ректификациониую колонну, работающую под вакуумом и обогреваемую паром. Процесс ректификации ведут при давлении 5-300 мм рт. ст., предпочтительно 50- 150мм рт. ст., а температура перегонки не должна превыщать 50°С и продукт на выходе из колонны должен иметь температуру ниже 30°С. Скорость ректификации выбирают такую, при которой отбирается погон, содержащий соединение IV и воду, в количестве 5- 25 вес. % (от веса реакционной смеси), Пижний погон содержит смесь амина и тризамещенного гуанидина. Указанные погоны передаются в хранилище, где поддерживается рН среды 5-7 путем непрерывной подачи серной или соляной кислот, предпочтительно серной. Концентрация соединения IV в нейтрализуемом растворе равна 15-50%, лучще 20-40%. Температура нейтрализуемого раствора должна быть 25-45°С, лучше 25- 35°С и указанная температура поддерживается охлаждением реакционной смеси до нейтрализации или охлаждением при нейтрализации. Реакцию ацилирования соединения IV изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V проводят следующим образом: верхний погон смещивают с органическим растворителем, таким как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, предпочтительно с толуолом, который берется в таком количестве, чтобы полностью растворилось образующееся соединение VI; обычно количество растворителя в 7-10 раз превыщает количество соединения IV в водном растворе. Затем при перемещивании добавляют 85-100%, лучще 92-98% от стехиометрического необходимого соединения V. Добавление 50%-ного водного раствора едкого натра ведут при температуре от -5 до +50°С, лучше при 5-35°С, со скоростью, обеспечивающей указанную температуру при внещнем охлаждении. Количество добавляемого едкого натра должно быть эквивалентно количеству кислоты, использованной при нейтрализации соединения IV. Если при этом образуется осадок натриевой соли, то добавляют воду для его растворения. Реакционную смесь после добавления перемещивают еще в течение 1-3 часов до тех пор, пока рН не станет изменяться. Можно добавлять соединение V и водный раствор едкого натра одновременно при сохранении рН реакционной смеси 9-10, лучще 9,3-9,7. Затем добавляют водный раствор едкого натра, пока рН смеси не станет постоянным. Перемешивание прекращают. Образовавшиеся два слоя разделяют, нижний водный слой отбрасывают, а верхний органический слой упаривают при давлении 50-760 мм рт. ст., предпочтительно при 100-300 мм рт. ст., до получения прозрачного дистиллята, что является свидетельством ПОЛНОГО удаления воды.
Оставшийся раствор или суспензию соединения VI охлаждают до 25-45°С, предпочтительно до 25-35°С, и добавляют безводный амин формулы III в количестве не менее 1 моль, лучше 1,0-2,5.
Затем добавляют алкоголят щелочного металла или его гидроокись. Их можно добавлять сухими или в виде спиртовых растворов. Предночтительно использовать сухой метилат натрия или раствор метилата натрия в метаноле. Количество добавляемого соединения составляет 0,1-5% от моля соединения VI. Предпочтительно использовать 1,0-2,0% указанного соединения.
Процесс Пиклизапии может проводиться при температуре О-120°С при условии, что это не ведет к потере амина III. Обычно реакция является экзотермической, и во избежания потери амина раствор охлаждают. После добавления соединения VII реакционную смесь выдерживают еше в течение 0,1-2 ч, затем отгоняют при атмосферном или .пониженном давлении амин III, метанол и часть растворителя. Добавляют воду, и остаток растворителя отгоняют азеотропной перегонкой. Количество воды, остаюш,ееся с веществом I, может составлять 0,1-5 ч. на 1 ч. соединения I и зависит от способа выделения соединения.
Выделение можно вести кристаллизацией с последующим фильтрованием или центрифугированием, распылительной сушкой, фазовым разделением для удаления большей части воды или другими способами. Соединение I можно выделять и без отгонки метанола, амина 1П и растворителя. Для этого к реакционной смеси добавляют растворитель, в котором соединение I не растворяется, например гексан, и соединение I выпадает в осадок, который затем отфильтровывают.
Пример 1. А. Синтез N-метоксикарбонилN-метилцианамида.
К раствору 504 вес. ч. 50%-ного водного раствора цианамида в 825 вес. ч. воды нри 25°С в течение 90 мин добавляют при рН 6,9-7,1 одновременно 572 вес. ч. метилхлорформиата и 945 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натра. Во время добавления реагентов температуре реакционной смеси дают подняться до 53-55°С, затем поддерживают охлаждением. По окончании добавления реакционную смесь охлаждают до 25°С, при этом идет кристаллизация натриевой соли метоксикарбонилдианамида.
Затем добавляют 775 вес. ч. диметилсульфата и ведут перемещивание реакционной смеси при сохранении рН 7-7,1 за счет добавления по каплям около 25 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натрия. Через 6,5 ч полученный двухфазный раствор резделяют, нижний водный экстрагируют метиленхлоридом; верхний слой и экстракт объединяют и сушат. Затем половину метиленхлоридного раствора отгоняют в вакууме, остаток перегоняют при 50°С (0,5 мм рт. ст.). Получают 237,6 вес. ч. К-метоксикарбонил-Мметилцианамида (выход 69,5%).
Применяя соответствующее количество диэтилсульфата, дипропилсульфата или диизопропнлсульфата, таким образом можно получать след аощие промежуточные цианамиды:
Ы-метоксикарбонил-Н-этилцианамид;
М-метоксикарбонил-Ы-пропилцианамнд;
N-мeтoкcикapбoнил-N - изопропилцианамид.
B.Синтез Н-метоксикарбонил-М,Ы,Ы-триметилгуанидина.
Раствор 339 вес. ч. хлоргидрата диметиламина в 500 вес. ч. воды нагревают до 50°С и к нему постепенно добавляют вторую половину метиленхлоридного экстракта, одновременно ведут отгонку метиленхлорида. Затем полученную двухфазную смесь греют при 80°С в течение 20 ч, после чего исходный Nметоксикарбонил - N - метилцианамид почти полностью исчезает. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 336 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натра. После повторных экстракций реакционной смеси метиленхлоридом и отгонки метиленхлорида в вакууме получают 228,6 вес. ч. сырого N-метоксикарбонил-М,Ы,М-триметилгуанидина с чистотой 84,4%, из которого выделяют перегонкой чистый продукт с т. кип. 72°С (0,5 мм рт. ст.).
По указанной методике, применяя эквимолярные весовые количества соответствующих аминов и соответствующих N-метоксикарбамоил-М-алкилцианамидов, получать следующие промежуточные гуанидины:
Ы-метоксикарбонил-Ы-метил - N - этил-Nметилгуанидин;
М-метоксикарбонил-Н - метил - N - изопропил-М-метилгуапидин;
Ы-метоксикарбонил-М-метил - Ы-бутил-М метилгуанидин;
N-метоксикарбонил - Ы-метил-К-аллил-Ы метилгуанидин;
N-метоксикарбонил - N - метил - N-nponapгил-Ы-метилгуанидин;
Н-метоксикарбонил-К-этил - N,N-димeтилгуанидин;
N-метоксикарбонил - N-метил - N-метоксиN-метилгуанидип;
N-метоксикарбонил - N-изопропил - N,Nдиметилгуанидин;
N-метоксикарбонил - N-н-пропил - N N-диметилгуанидин.
C.Синтез метил - N-(N-циклoгeкcилкapбaмoил-N,N-диметиламидин) - метилкарбамата.
К 14,8 вес. ч. указанного сырого N-метоксикарбонил N,N,N-тpимeтилгyaцидинa в 50 вес. ч. метиленхлорида добавляют 11,0 вес. ч. циклогексилизоцианата. При этом
раствор саморазогревается до кипения; когда температура его снижается до 25°С, раствор упаривают в вакууме и получают масло, которое при растирании с эфиром кристаллизуется. После перекристаллизации из смеси четыреххлористого углерода и петролейного эфира получают чистый метил-Н-(М-циклогексилкарбамоил-Ы,М - диметиламидин) - Nметилкарбамат с т. пл. 93-94°С.
По этой методике, применяя соответствующие изоцианат и изотиоцианат с соответствующими замещенными метоксикарбонилгуанидинами, получают следующие соединения:
метил-Ы-(Г -циклопептилкарбамоил - N,Nдиметиламидин)-Н-метилкарбамат;
метил-N - N(2 - метилциклогексилкарбамоил)-Ы,М-диметиламидин - N - метилкарбамат;
метил-N- N - (3-метилциклогексилкарбамокл)-Н,Ы-диметиламидин - N - метилкарбамат;
метил-N-(N-циклогептилкарбамоил - N,Nдиметиламидин)-N-метилкарбамат;
метил-N-(N-циклооктилкарбамоил) - N,Nдиметиламидин) - N-метилкарбамат;
метил-N-(N - циклoгeкcилкapбaмoил-N,Nдиметиламидин) -N-этилкарбамат;
метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nдимeтилaмидин)-N-н-пpoпилкapбaмaт;
метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nдимeтилaмидин)-N-изoпpoпилкapбaмaт;
метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N/Nдимeтилaмидин)-N-изoпpoпилкapбaмaт;
метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nбyтил-N-мeтилaмидин)-N-метилкарбамат;
метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N-аллил-N-мeтилaмидин)-N-метилкарбамат;
метил-N - (N - циклогексилкарбамоил - Nпpoпapгил-N-мeтилaмидин) - N - метилкарбамат;
метил-N-(N - циклогексилкарбамоил) - Nметокси-Ы-метиламидин) - N-метилкарбамат;
метил - N - (N - циклопентилтиокарбамоилN N-димeтилaмидин)-N-метилкарбамат;
метил - N - (N - циклогексилтиокарбамоилN,N- диметиламидин) - N - метилкарбамат, т. пл. 122-123°С;
мeтил-N- N-(я - фторфенилтиокарбамоил)N,N - диметиламидин - N - метилкарбамат, т. пл. 132-133°С;
метил-N N- (м - фторфенилтиокарбамоил)N,N-димeтилaмидин - N-метилкарбамат;
метил-N - N - (фторбутилтиокарбамоил)N,N-димeтилaмидип -N-метилкарбамат;
метил-N - (N-нeoпeнтилтиoкapбaмoил-N Nдиметиламидин)-М-метилкарбамат;
метил-N-(N-норбонилтиокарбамоил - N,Nдиметиламидин) - N-метилкарбамат.
Д. Синтез 1-метил-3-циклогексил-6-диметиламин-смжж-триазин-2,4 (1Н, ЗН)-диона.
10%-ный стехиометрический избыток диметилсульфата (906 вес. ч.) добавляют при 25°С при перемещивании к 3050 вес. ч. водного раствора, содержащего 979 вес. ч. натриевой соли соединения метоксикарбонилцианамида, в котором рН установлен с помощью 50%-ного водного раствора едкого натра. Реакцию ведут в течение б ч при температуре около 25°С с помощью охлаждения и при рП 7, поддерживаемом 50%-ным раствором едкого натра. Во время реакции образуется в виде отдельной фазы N-метоксикарбoнил-N-мeтилциaнaмид. Перед самым окончанием реакции перемешивание прекращают и слоям дают разделиться. Верхний слой с соединением отделяют, а нижний водный слой экстрагируют 2000 вес. ч. толуола. Верхний слой и экстракт добавляют к 3300 вес. ч. перемешиваемого
раствора 920 вес. ч. диметиламмопийсульфата в реакторе, снабженном устройством для удаления растворителя. Полученную смесь нагревают до 90°С и в вакууме отгоняют толуол азеотропной отгонкой. После этого реакционную смесь охлаждают до 30°С.
Указанный раствор (3440 вес. ч.) анализируют на диметиламин и N-метоксикарбонилN-метилцианамид и устанавливают, что в нем находится 264 вес. ч. диметиламина и
625 вес. ч. соединения N-метоксикарбонилN,N,N-тpимeтилгyaнидинa. Затем этот раствор подают в сосуд с мешалкой вместе с 50%-ным водным раствором едкого натра со скоростью 28,6 вес. ч. раствора и 6,04 вес. ч.
50%-ного водного раствора едкого натра в
1мин. Время пребывания в этом сосуде
2мип. Выходящая из этого сосуда жидкость подается в верхнюю часть колонны с насадкой для перегонки, работающей при 100 мм
рт. ст. В донную часть колонны подается пар под атмосферным давлением с такой скоростью, чтобы объем отгоняемой воды составил 5 вес. ч./мин. Отгоняемый раствор в сосуде с 800 вес. ч. воды непрерывно нейтрализуют до рН 6,5 концентрированной серной кислотой и охлаждают до 30°С внешним охлаждением.
По окончании отгонки вакуум выключат и к нейтрализованным донным продуктам добавляют 4700 вес. ч. толуола и 470 вес. ч. циклогексилизоцианата (около 90% от теоретического), кроме того добавляют 50%-ный водный раствор едкого натра в количестве, эквивалентном количеству серной кислоте,
использованной при нейтрализации продуктов перегонки, добавление ведут в течение 0,5 v при 30°С и охлаждении. Реакции дают идти еще 3 ч до тех пор, пока рН станет равным около 8,8. Температуру доводят до 34°С и
держат такой в течение 10 мин, после чего мешалку останавливают и дают слоям разделиться. Водный слой удаляют, а толуольный слой отгоняют при 100 мм рт. ст. до получения прозрачного дистиллята. В остаток
добавляют 375 вес. ч. диметиламина при 25°С за счет охлаждения. Затем при хорошем перемешивании добавляют 15,9 вес. ч. 25%ного раствора метилата натрия в метаноле. Реакция слегка экзотермическая, поэтому
температура в течение 15 мин поднимается до
35°С. Реакции дают продолжаться еще в течение 0,5, ч. Затем раствор концентрируют при 100 мм рт. ст. до отгонки 4000 вес. ч. толуола. Добавляют 1900 вес. ч. воды и перегонку продолжают до полной отгонки толуола. Вода, отгоняемая с верхним погоном, возвращается в реактор через водяной сепаратор. Остаток охлаждают до 15°С и перемешивают до полного осаждения продукта. Продукт собирают на фильтре и сушат, получают 745 вес. ч. (45,3%) 1-метил-З-циклогексил-6 - диметиламино - смл«ж-триазин-2,4 (IH, ЗН)-диона с т. пл. 97-100,5°С. Водный фильтрат можно возвратить в цикл для уменьшения потерь продукта 1.
Другой способ выделения соединения I из водного раствора заключается в следующем: водный остаток после перегонки нагревают до 60°С. Это приводит к образованию двухфазной системы. Нижний органический слой отделяют от верхнего водного слоя. Органическая фаза в количестве 1070 вес. ч. содержит 762 вес. ч. соединения I. Водная фаза содержит 77 вес. ч. соединения, ее можно вернзть в колонну для увеличения общего выхода продукта.
Циклизацией соответствующего метил N(N-замещенный карбамоил и/или тиокарбамоил-Ы,Ы - диалкиламидин) - N-алкилкарбамата по указанной методике можно получить следующие сыжлг-триазиндионы:
1-мстил-З - циклопентил - 6 - диметиламинснлш-триазин-2,4-(1Н, ЗН)-дион с т. пл. 126- 129°С;
1-мстил-З-циклогексил - 6 - (М-бутил-М-метиламин)-снжж-триазин - 2,4-(1Н, ЗН)-дион;
1-метил-З-циклогексил - 6-(N - аллил-N-Meтиламин)-сыжж-триазин-2,4-(1Н, ЗН) - дион;
1-метил - 3-циклогексил - 6-(N-пропаргилN-метиламин-снжл-триазин - 2,4-(1Н, ЗН)-дион;
1-метил-З-циклогексил - 6-(N - метокси-Nметиламин-с«л«Л{-триазин-2,4 - (1Н, ЗН)-дион;
1-метил-З-циклогексил - 6 - диметиламинс«жлг-триазин-4 - тио-2,4 - (1Н, ЗН) - дион с т. пл. 210-212°С;
1-метил - 3-(вго/ -бутил) -6 - диметиламинсм;кж-триазин-4-тио-2,4- (1Н, ЗН)) -дион.
1-метил-3-неопентил - 6-диметиламин-смл1Жтриазин-4-тио-2,4- (1 Н, ЗН) -дион;
1-метил-3-(2 - норборнил) - 6-диметиламинсылш-триазин-4-тио-2,4- (1 Н, ЗН) -дион.
Нример 2. С. Синтез метил-Ы-(Ы-циклогексилкарбамоил-Ы,Н - диметиламидин) . Nметилкарбамата.
Раствор сульфатной соли, полученной как в примере 10, смещивают с 4700 вес. ч. толуола и добавляют в течение 2 ч 470 вес. ч. циклогексилизоцианата при рН 8,5, создаваемым непрерывным добавлением 50%-ного водного раствора едкого натра. Добавление едкого натрия продолжают еще 3 ч, пока рН станет постоянным и равным 9,5. Во время реакции температуру поддерживают равной 35°С. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1Д, и получают метил Ы-(Ы-циклогек10
силкарбамоил-Ы,Ы-диметиламидин) - N - метилкарбамат с почти таким же выходом.
Аналогично могут быть получены соединения формулы
X.
В,
.А.
N N
ПЬ
10
Т. пл. °С
RI
циклогексил
циклогептил
2-ци клогексен-1-ил
3-ци клогексен-1 - ил
я-октил 2-норборнил
Я о
А А
1 I
NH(1,H,
Ы,
Т. ПЛ., °С (п )
Ri
189-191
к-пропил
167-168
н-бутил
(1,5130)
н-гексил
266,5-268
циклогексил
244-245
3-циклогексен-1 -н л
223-229
2-норборнил
5
S
Я,
1 1
/
I Е,
Бч
0
RS
R2
RI
метил
метил
н-гептил метил метил
аллил метил метил
изопропил
Н метил
циклогексил
Т, пл., С
R4
59-60
метил
98-99
метил
141-146
метил
284-284
изопропил
55
Формула изобретения
Способ получения производных триазина общей формулы I
X
11
ч о
.R,
ЛА-N Кз
СИ, где R - алкил, содержащий 2-8 атомов углерода, циклогексил, содержащий 5-8 атомов углерода, норборнил, метилциклогексил, метилциклопентил, фенил или хлорфенил; Ra - водород или метил; Rs - алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X - кислород или сера, при условии, что, если X - сера, то Rz - метил, отличающийся тем, что метоксикарбонилцианамид метилируют соединением общей формулы II где Z - йод или группа О5О2ОСНз, при 10-70°С, образующийся N-метоксикарбонилN-метилцианамнд подвергают взаимодействию с амином общей формулы III HNRsRs где Ra и Rs имеют указанные значения, полученное соединение общей формулы IV II CHjOCN-C-llRaBj ацилируют изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V RI-CX где RI и X имеют указанные значения, образующееся соединение общей формулы VI :№-c-TimEi СНзОС-Н-С- К„Ез J II I23 где RI, R2, Rs и X имеют указанные значения, обрабатывают основанием общей формулы VII где R4 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, М - щелочной металл, при О- 20°С.; Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. I. Goerdeler und I. Neuffer «Umzetzung von Amidino-Verbindungen mit athyloxcarbonylsenfol, Chem. Ber., 104 (5), 1606, (1971).
