Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот Советский патент 1989 года по МПК C07D213/02 A61K31/45 A61K31/4523 A61P1/16 

Изобретение относится к способу получения новых тиокетеноных нроиз- вопньгх пиперидина общей формулы

N О

I R

(1)

(I)

где R, - водород, С - C,Q -алкил, С; - С4.-алкенил, фенил, группа (,1 Y, где .Y - фенил, незамещенный или заме- DienHbirt галогеном. С ,, - Г,4- алкилом, (1, - С4-алкокси, нитро, амужо, бензилоксикар- бопиламино,

Кл водород, С - С.-алкил, С(- С -алкоксикарбонил, А - группа формулы или CHCCOOR,), где R, - С - 0:4- алкил, или в случае когда Y - аминофенил - их гидро- хлоридоБ или гидробромидов, которые проявляют гепатоза- щитные свойства.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных диоксопипе ридина, проявляюи1их ценные фармаколо гические свойства при низкой токсичности.

Пример 1.

1. Смесь 15,1 г 2,А-диоксопипери- дин, 30 МП метилортоформиата и 3,0 г п-толуолсульфокислоты в 300 мл метанола кипятят в течение 1 ч с обратны холодильником. После выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильнико в течение 5 ч, В раствор добавляют 9,0 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат перегоняют, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристалли- зовывают из смеси этилацетата с изо- пропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 г (выход 72,5%) 4-метокси-5,6-дигидро-2-(1 И)-пиридоп

в виде бесцветных призматических кристаллов г т.пл. 115-117 С.

2. 447 мг гидрида натрия в форме 60%-ной дисперсии в масле суспенди0

5 0

5 0

,с

д0 45 Q

55

руют в 10 мл N,N-диметилфориамида и добавляют в суспензию по каплям раствор 1,29 I- 4-метокси-5,(1-дигидро- -2(1Н)-пиридона в 30 m К,М-диметил- формамида.

Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в

нее по каплям добавляют 0,97 мл йодистого этила. Эту смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь вьшивают в воду и подвергают экстрак1у1онной обработке хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 120 мл этанола и добавляют в раствор 60 мл 10%-ной соляной кислоты, а затем смеси дают постоять при 25 (; в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя остаток растворяют в хлороформе, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой с последующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1,12 г (выход 78%) 1-ЭТИЛ-2,4-диоксопиперидина.

3. 1,06 г 1-этил-2,4-диоксопипе- ридина растворяют в 50 мл Ы,К-диме- тилформамида и раствор добавляют по каплям в суспензию 60%-ной дисперсии 332 мг гидрида натрия в масле в 50 мл Ы,М-диметилформамида при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 1,89 г 2-метилтио-1,3-дитиолиййо- да. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт проьс.1вают водой, сушат и перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве проявителя этилацетата, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетаты с изопропиловым эфиром, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г 1-этил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперидин с т.пл. 114,5-117 С.

ИК-спектрограмма, , 1585, 1620.

ЯМР-спектрограмма (CDClj), О ; 1,21 (т, J 7,2 Гц, ЗН), 3,58 (к, J 7,2 Гц, 2Н), 7,28 (с, 2Н).

5

Пример ы 2-Ч (тлОл. I п 2), 1а. Аналогично примеру 1.2 гоог- ветствуюшие исходнме материалы оПра- батываит с получе 1ием ггзединрний (Ill-d). Все полученные таким образом соединения представляют собой сырые продукты, которые могут быть использованы без предварительтюй очистки при осуществлении последующей ста- дин.

ОСНз О

(III) Таблица 1

Ч 1 , 3

1р(; олжоп1и 1 аПл . 2

3

5

0

5

0

и-Гексил

с н-гексаном) ИК- спектрограмма, , см- : 1590, 1625,- ЯМ1 -спектрО1-рамма (CDC,),S : 0,96 (м, 311); 7,27 (с, 2Н) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 88-89, ЗЧ; (после перекристаллизации из этилацртпта с H-roKcaiiOM), ИК- спектрограмма, } ,д(, , 1595, 1625; ЯМР-спектрограмма (СПСЦ), : 0,89 (f, ЗН); 7,2А (с, 211) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 86-87,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата

с н-гексаном), ПК- кВг спектрограмма, V :.„,

макс

см

1590, 1620,

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности тиокетеновых производных пиперидина [ТПП] общей формулы C[O]-CR₂-A-NR₁-C[O]-C=C-S-CH=CH-S, где R₁-H, C₁-C₁₀ - алкил, C₂-C₄ - алкенил, фенил, CH₂-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, NO₂, NH₂, бензилоксикарбониламиногруппами], R₂-H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, A=-CH₂- или -CH-C[O]OR₃, при R₃-C₁-C₄-алкил

или в случае, когда Y-аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких которые проявляют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул C[O]-CR₂-A-NR₁-C[O]-CH₂ и [S(CH₃)-C=S⁺-CH=CH-S] X₁, где X₁-галоген

R₁, R₂ и A указаны выше. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R₁-H, алкилируют его соединением общей формулы R₄-X₂, где X₂-галоген, R₄-C₁-C₁₀-алкил, C₂-C₄-алкенил или -CH₂-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-, NO₂, NH₂, бензилоксикарбониламиногруппами], б)Y-нитрофенил, восстанавливают NO₂, NH₂ в) Y-бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу

г) Y-аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида. ТПП подавляют увеличение печени при отравлении CCL₄ на 44-100% (для аналогов 11%). 4 табл.

2. Аналогично изложенному в примере 1,3 каждое из соединений обрабатывают с получением соединений (I-d):

Бутил Бледно-желтые иглопо- 55 добные кристаллы с . т.пл. 102-104°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата

5

5

н-Децил

Аллил

ЯМР-спектрограмма (CDClj),( : 0,86 (м, ЗН); 7,25 (с, 2И) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 93,5-9А,5 С (после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гексаном) ; ИК-спектрограм-

ма,

VBf

маис

СМ

1590,

1620; ЯМР-спектро- грамма (end, ) ,S : 0,87 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)

Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 133-134, (после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гексаном) ; ИК-спектрограм Кр 14 с

мя. ма.с см : 1590 1620; ЯМГ-спектро- rpaMf.ia (CDCl,), : 5,0-5,15 (м, 1Н); 5,25-5,4 (м, 1Н)-, 5,6-6,3 (м, 1Н); 7,28 /с, 2Н)

Продолжение табл. 2

I:T:I

4-Метил- бензил

3,А-Дихлорбензил

Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 137-138°С (после перекристаллизации из изопропилового 10 спирта); ИК-спектро- грамма, макс : 1590, 1625; ЯМ1 -спек- трограмма (CDClj),S :

2,31 (с, ЗН); 4,68 15 (с, 2Н); 7,25 (с, 2Н) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 175-176,5°С (после перекристалли-20 зации из этилацета- та), ИК-спектрограмма,

net /лаке

СМ

1590,

3,4-Димет- оксибензил

1625; Я {Р-спектро- грамма (CDCl,),fi : 5 4,69 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)

Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 195-196,5°С30

(после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гекса- ном), ИК-спектрограмм.. 1590,35 1625; ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 3,86 (с, 6Н); 4,68

(с, 2Н), 7,35 (с, 2Н) 40

П р и м е р 10. 60%-ную дисперсию 0 мг гидрида натрия в масле суспен- ируют I; 10 мл тетрагидрофурана и доавляют в нее 200 мг 1-бензил-2,4-ди-, 45 оксопиперидина и 273 мг 2-метилтио- -1,3-дитиолиййодида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выпивают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промьшают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилаце- тата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизов ывают из изопропи50

55

5

0

5

0

5

лового спирта, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 262 мг (выход 87,8%) 1-бензил-3-(1, З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 122-124 С.

...л хлоросуорм |

ИК-спектрограмма, , см :

1590, 1630.

ЯМ1 -спектрограмма (СПСЦ),5 :

4,75 (с, 2Н); 7,25 (с, 8Н). Пример 11.

т.кип. 124-127 С (под остаточным давлением 1,2 мм рт.ст.).

в хлороформе и раствор промьгаают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют для удаления

растворителя, и pi iv;i ьт.ч i f чп i виде маг. ктподоОнпгч) iiptvtvKTn ю.чуча- ют 3,62 Г (выход HfS,) 1-ф1 И. тип- -2,4-диоксоииперидииа.

Феиетил представляет собой Ппедно желтые иглоподобные кристаллы с т.пл 147-148 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта); ИК-спект- рограмма, , см : 1585, 1625; ЯМР-спектрограмма (СПС1 ,) ,{ : 7,24 (с, 7Н).

Пример 12. 60%-ную дисперсию 83 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметоксиэтана, после чего в суспензию добавляют 200 мг 2,4-диоксопиперидина, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем в нее добавляют 489 мг 2-метилтио-1,3-дитиолий- йодида. Смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч и в нее добавляют 49 мг дополнительного 2-метилтио-1,3 -дитиолиййодида. После отгонки из не растворителя под пониженным давлени- ем к остатку добавляют воду. Смесь подвергают экстракционной обработке хлороформом и экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия а затем сушат. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из метанола, получая в виде бледно- желтых иглоподобных кристаллов 284 мг (выход 75%) 3-(1,3-дитиoл-2-илидeн)- -2,4-диoкcoпипepидин с т,пл, 277- 279 С,

Пример 13, 60%-ную дисперсию 226 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл К,Ы-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляю раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиoл-2-или- дeн)-2,4-диoкcoпипepидинa, который готовят по примеру 12, в 100 мл N,N- -диметилформаьтда при одновременном

охлаждении до 0-5°С, Смесь перемеши- вают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг йодистого метила, конечную смесь вновь перемешивают при 0-2 С в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным давлением остаток очищают хроматогра- фической обработкой и колонке с сили- кагелем с использованием в качестве

v4iiU HTn и-1Ч К(ЧТИЛ с- птилл цс 1 л том м

(0(1 ГИ011|СН1П1 1:1 и 1ГГ 11(КРИС Я.Ч IIII40I1I. нают с получением н пиле Ьчедно-жем- тых иглоподоОпых кригта. 1Л 1н ь Vi мг ( рьгхол 9,5) 1-ru-rii.M- l-М , -лнтинч- -/ -илид мО -2 , . мпшерипина с т,пл, 148,5-153 ;,

ч HL L «,- I

ИК-спектрограмма , N , , гм : 1595, 1630.

ЯМР-спектрогрлмма (СПС1),1 : 3,11 (г, ЗН); 7,28 (с, 210.

П р и м е р ы 14 и 15. 11роводят реакцик 3-( 1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперилина, получен)1ого согласно примеру 12, с го11третстпуюпа1м исходным материа.пом, аналогичным в примере 13, н результате полч- ают соединение 1-с1. Данные представлены в табл. 3,

Т а б л и ц а 3

0 5 Q

5

0

5

144-Хлорбен- Бледно-желтые иглопо- зилдобные кристаллы с

т,пл, 143-149 С (после перекристаллизации из этанола); ИК-спек- трограмма,ГГГГР , см- : 1585, 1620; , ЯМР-спектрограмма (СОСЦ), S : 4,72 (с, 211); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н)

154-Метокси- Бледно-желтые иглопо- бензилдобные кристаллы с

т.пл. 160-162°С (после перекристаллизации из этилацетата с изопропиловым эфиром) ; НК-спектрограмл .лоро рорлл

Адакс

см- : 1585, 1625;

ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 3,77 (с, ЗН); 4,67 (с, 2Н); 7,28 (с, 2Н).

Пример 16, 60%-ную дисперсию 47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл Ы,К-диметилформамида, в эту суспензию по каплям добавляют раствор 220 мг 3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл М,Ы-диметилформамида. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавляют 0,12 мл бензилб1 мида и смесь подвергают дальнеишему пе- р1емеип1ванию в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь перегоняют для удаления растворителя под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлороформе, Хлороформ}Т1Л раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют растворитель. Остаток перекристаллиэовывают из изопро- пилового спирта с получением в виде бледно-желтых иглоггодобных кристаллов 176 мг (л.1ход 62%) 1 бензил-3-( 1, 3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи11ери- дина с т.пл. 122-124°С. Пример 17.

нергают экстракшюнной обработке бензолом и водный слой нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обра- ботке хлороформом. Экстракт сушат и перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 8,50 г (количественный выход) метил-1-(3-пиридил- метил)-2,4-диоксопиперидина-З-карбок- силата.

0

5

0

5

0

5

0

ИК-спектрограмма,

N ЖИДКОСТЬ

ма КС

1720, 1650, 1590.

ЯМР-спектрограмма (С1)СЦ),й : 3,90 (с, ЗН); 4,61 (с, 2Н) . Масс-спектрограмма (м/е): 262 (М ) . 4, Смесь 8,50 г метил-1-(3-пири- дилметил)-2,4-дио1;сопиперидин-3-кар- боксилата, 100 мп ацетонитрила и 1,4 МП воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегоняют для удаления растворителя, в результате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического 1-(З-пиридилметил)-2,4-диоксо- пиперидина с т.пл. 55-60°С.

ИК-спектрограмма, ;) ;; „аà . м : 1730, 1660,

ЯМР-спектрограмма (СВСЦ),о :4,71 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 204 (М ). 5. 2,01 г 1-(З-пиридилметил)-2,4- -диоксопиперидин обрабатывают аналогично изложенному в примере 1.3, в результате чего в виде желтых плас- 1инчатых кристаллов получают 1,50 г (выход 50,1%) 1-(3-пиридилметил)-3- -(1,3-этил-2-илиден)-2,4-диоксопипе- ридина, т.пл. 131,5-133°С.

ИК-спектрограмма, -) , : 1620, 1580,

ЯМР-спектрогра жа (СВС,), : 4,75 (с, 2Н); 7,31 (с, 2Н).

Полученное соединение обрабатывают соляной кислотой - простым эфиром и получают соответствующий гидрохлорид в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов, т,пл. 243,5°С (разложение, перекристаллизован из метанола), Пример 18, 1, 93 г анилина растворяют в 500 мл этанола, в этот раствор по каплям с охлаждением льдом добавляют 100 г этилацетата. Смесь перемешивают при 50 С в течение 3 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления из нее растворителя. Остаток

перегоняют под пониженным даплением, в результате получают 26,6 г N-фе- нил-бета-аланинэтилового эфира т.пл, 119-120 С при остаточном давлении 2 мм рт.ст.

ИК-спектрограмма, ДТ . : 1725.

70 МП метанола и смесь добавляют по каплям в раствор метоксида натрия (приготовленный с использованием . 3,90 г натрия) и 70 мл метанола при 50 С. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в воде и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилаце- татом. Водньй слой нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и подвергаю экстракционной обработке этилацето- ном. Экстракт промьгоают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силика- гелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с н- гексаном в соотношении 1:2, в результате в виде маслоподобного продукта получают 23,87 г (выход 81,6%) 1-фе- нш1-3-ацетил-2,4-диоксопиперидинс .

ИК-спектрограмма, J,a tc° 1665.

ЯМР-спектрограмма (CDClj),S : 2,58 (с, ЗН)..

Масс-спектрограмма (м/е): 231 (М )

30 мл 10%-ной соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этил- ацетате. Раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 1,12 г

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

с:ыро1Ч1 1 -фени.;1-2, j-диокгопиперидина . 1,12 г укатанног о ri,tpor o гоединения растворяют в 50 кп диметоксиэтана, по каплям добавляют в суспензию 60%-ной дисперсии 52Д мг гидрида натрия в масле в ТО L7 диметоксиэта- на. Указанную операцию добавления проводят в условиях охлаж,тения льдом Смесь перемеигивают при той же температуре в течение 40 мин. В эту dwei смесь добавляют 1,64 г 2-этилтио- -1,3-дитиолиййодида, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюёнта смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1,1, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподоб- ных кристаллов 354 мг 1-фенил-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипериди- на с т.пл. 150,5-152°С.

R I

ИК-спектрограмма,, см : 1630, .1660.

ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 7,3-7,6 (м, 7Н); 2,91 (т, J 6,5 Гц, 2Н); 3,92 (т, J 6,5 Гц, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 289 (М ).

Пример 19.

Смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 10%-ной гидроокисью натрия и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным раствором хлористого натрия,,сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Остаток собирают и перекристаллизовывают из метанола с

получением в виде бледно-желтых пласс

тинчатых кристаллов 1,95 г (выход 71,1%) N-(п-нитpoбeнзил)-бeтa-aлaнин- метилового эфира гидрохлорида с т.пл. 219,5-220°С (с разложением).

ИК-спектрограмма,

ло елиновов масло макс

см : 1730.

ЯМР-спектрограмма (ДМСО-), 5 : 4,33 (с, 2Н).

14

натрия и водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого масл подобного продукта получают ДО,А г (выход 96,4%) этил- н-(п-нитробен- зил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карба- моил -ацетата.

..... жидкость

ИК-спектрограмма, s о,,(. ,

см

1735,

ЯМР-спектрограмма (CDClj),0 :4,7 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 352 (М

20 -CHj/T COOC Hs

10

25

91335

нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате получают в виде желтого маслоподоб- ного продукта 8,03 г (выход 88,4%) этил-1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопи- перидин-3-карбоксилата.

ИК-спектрограмма, , см :

макс 1720, 1645.

ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 4,70 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 320 (М ).

15

20

5

0

5

0

Масс-спектрограмма (м/е) ; 248 (мЪ .

562 мг полученного таким образом продукта обрабатьгоают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде желтых иглоподобньпс кристаллов 446 мг (выход 56,9%) 1-(п-нитробен- зил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-ди- оксопиперидина с т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации из этилаце- тата).

ИК-спектрограмма,V,

: 1620,.1580.

ЯМР-спектрограмма (CDC1),S : 4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 348 (М ).

Примеры 20-24. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 19, получены следующие соединения (см. табл. 4).

Таблица4

ЬазеАиновое масло

Бледно-желтые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и этилацетата), т.пл. 127-129°С-, ИК, S. м- : 1730, 1630, 1595; ЯМР (CDClj). : 4,83 (, J 15 Гц, IH); 4,63 (, J 15 Гц, 1Н); 7,32 (с, 2Н); масса (м/е): 375 (М)

21

-CHj- -СИ,

22

-CHj-СНз СИз

23-СН

N

-соосн

24-СН,

-СООС2.Н5 -СН COOCjHj

Продолжение табл. 4

сн сн Бледно-желтые игольчаты кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана- этилацетата), т.пл.

168-170°с; ик,) ,

: 1625, 1585; Я№ (CDCl,), : 1,-18 ( g , J 6,4 Гц, ЗН); 4,76 ((, J 15 Гц, 1Н)-, 4,81 (, J 15 Гц, 1Н); 7,35 (с, 7Н)

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и

сн,СН jHj

этилацетата), т.пл

139,5-141°С; ИК,)

кЬг

VCIKC

см

1625, 1590, ЯМР (CDCl,), : 0,83 (g, J 7,2 Гц, ЗН); 4,69 (, J 15 Гц, 1Н); 4,81 (q, J 15 Гц, 1Н); 7,28 (с, 2Н) Свободное основание, бледно-желтые игольчатые кристаллы Спере- кристаллизованы из H-I н-гексана и этилацетата) , т.пл. 111-114 с; ИК,ГДГ . см- : 1740, 1620, 1585; ЯМР (CDCl,), S: 3,69 (с, ЗН); 4,76 (с, 2Н); 7,39 (с, 2Н) Гидрохлорид, желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из метанола), т.пл. 204-205,

Желтое масло, ИК, л, (. ..с макс , см . I /JJ,

1630, 1600; ЯМР (CDClp, S: 1,17 (ш, J 7 Гц, ЗН); 1,07 (ш, J 7 Гц, ЗН); 5,41 (9, J Гц,

1Н); 4,17 (а, J 15 Гц, 1Н); 7,40 (, J 6,5 Гц, 1Н); (С1, J 6,5 Гц, 1Н)-,

масса См/е): 447 (М)

Пример 25. 100 мг 1-(п-нитро- бензил)-3-(1,3-дитиол-2-илидеи)-2,4- -диоксопиперидина растворяют в 20 мл этанола, в этот раствор добавляют 100 мл 10%-ного палладия на угле. Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат пере- гоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественньш выход) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 156,5-158,5°С (после перекристаллизации из этанола), ИК-спектрограмма,;) 3440, 3355, 1625, 1585.

ЯМР-спектрограмма (CDCl),o : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, J 6 Гц, 111), 7,32 (д, J 6 Гц, 1Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ).

Гидрохлорид.

Бледно-желтые иглоподобные крис- таллы, т.пл. (с разложением после перекристаллизации из смеси ме- .танола с диэтиловым эфиром).

П р и м е р 26.

ИК-спектрограмма, ;) 1735, 1640. .

Масс-опектрограмма (м/е): 322 (М )

10 мл воды при 8 С с одновременным -перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат, за- тем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматогра- фической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:7, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного про дукта 1,08 г (выход 94,2%) этил- N- -(п-(N-бензоилоксикарбониламино)-бензил )-N-( метоксикарбонил этил) -к арбг- моил -ацетата.

ИК-спектрограмкл, ) 1720, 1630.

ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 5,17 (с, 2Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 456 (Н )

ИК-спектрограмма,),диновое ллооло

см- : 1725, 1640, 1600.

ЯМР-спектрограмма (CDCl),tf : 4,56 (с, 2Е).

Масс-спектрограмма (м/е): 424 (М )

Масс-спектрограмма (м/е): 352.

660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 518 мг (выход 62,0%) ( N- бензилоксикарбонил амине) -бензил -3- -(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи-: перидина с т.пл. 175-176,5 с (после перекристаллизации из этилацетата).

ИК-спектрограмма, ) см- : 1725, 1620, 1580.

ЯМР-спектрограмма (СГ)С1,),Ь : 4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н) 7,15-7,5 (м, 11Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 452 (М )

П р и м е р 27. 100 мг ((п- -бензилкарбамоиламино)-бензил -3- -(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи- перидина растворяют в 2 мл уксусной кислоты, в раствор добавляют 0,5 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при температуре 40-50°С в течение 1 ч. После охлаждения смеси в нее добавляют ди- этиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и пе- рекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате получают в виде бледно-желтых иглопо- добных кристаллов 70 мг (выход 79,3%) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидингидробро- мида с т.пл. 210-214 С (с разложением) .

ИК-спектрограмма,-} ЛТ ° , 1620, 1580.

ЯМР-спектрограмма (ДМСО-), S : 4,69 (с, 2Н)-, 7,68 (д, J 6 Гц, 1И); 7,74 (д, 6 Гц, 1Н).

Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М )

Пример 28. Раствор 1,28 г 1-(4-хлорбензил)-2,4-диоксопипериди- на в 20 мл диметилформамида добавляют в смесь 238 мг гидрида натрия (в виде 60%-ной масляной дисперсии) с 10 мл диметилформамида с одновремен- йым охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем в нее добавляют 1,50 г 1,3-дитиолйодида. Далее смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и раствор экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают для удаления из него растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 1,23 г 1(4-хлор-бензил)-3-(1,3- -дитиoл-2-илидeн)-2,4-диoкcoпипepи- динa в виде бледно-желтых иглоподоб- ных кристаллов. Выход 68%, т.пл. 143-149°С.

ИК-спектрограмма, ) , : 1585, 1620.

ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н).

П р и м е р ы 29 и 30. Аналогично примеру 28 из соответствуюпо1Х исходных материалов получают следующие соединения (см. табл. 5).

Т а б л и ц а 5

29 -CHi-O ° Выход 71%, бледно- желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 160-162°С (после перекристаллизации из

смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК-спектрограмма,-ГГР- см- : 1585, 1625,

ЯМР-спектрограмма (СОСЦ), : 3,77 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н)

ЗО-СН -О Выход 60%, бледно- желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 156,5-158,54 (после перекристаллизации из этанола);

ИК-спектрограмма, ч ваъелмнобое масло

макс

, -« ,

СМ- : 3440, 3355, 1585, 1625; ЯМР- спектрограмма (CDClj), : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, 6,0 Гц, 1Н); 7,32 (д, 6,0 Гц, 1Н)

5

0

5

Пример 31. В смесь 226 мг гидрида натрия (в 60%-ной масляной дисперсии) с 10 мл диметилформамида при 0-5°С добавляют раствор 1,0 г 3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-ди- оксопиперидина. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 681 мг аллилбромида. Далее смесь перемети-. вают при 0-5 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают для удаления из нее растворителя. Остаток растворяют в воде и раствор подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем вьшаривают для удаления из него растворителя. Остаток очищают хрома- тографической обработкой в колонке

с силикагелем (растворитель: смесь э тилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1). В результате получают в виде бледно-желтых кристаллов 774 мг 1-аллил-3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперидина. Выход 65%, т.пл. 133-134, (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном) .

32н-Октил

33

-CHi-Q-

34

-сн,-(3-«0д

35 -CHj-O

36

-сн,

П р и м е р ы. 32-37. Аналогично примеру 31 с использованием соответствующих исходных материалов получают следующие соединения. Для примеров 32 и 34 символом X обозначен атом брома, а для примеров 33 и 35 - атом хлора. Данные приведены в табл .6

Таблицаб

Выход 55%, бледно-желтые игло- подобные кристаллы, т.пл, 86- 87,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н- гексаном), ИК-спектрограмма, ТаТс . см- : 1590, 1625 ЯМР-спектрограмма (CDCl.,),(5 : 0,86 (м, ЗН)-, 7,25 (с, 2Н) Выход 51%, бледно-желтые игло- подобные кристаллы, т.пл. 137- (после перекристаллизации из изопропанола)1 ИК-спекЛ БРОМИД КОАИЯ-1

трограмма, -О (акс, см

1590, 1625, ЯМР-спектрограмма (CDC1.,),S : 2,31 (с, ЗН); 4,68 (с, 2Н)

Выход 43%, желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 192-193 с (после перекристаллизации из

этилацетата); ИК-спектрограм- .,,. N вагелимовое масло „..1 . ° Алакс 1580, 1620, ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)

Выход 46%, физиохимические свойства идентичны свойствам соединения, полученного по примеру 3

Выход 47%, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 175- 176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата): ИК вазе А и МО Вое спектрограмма, V

1580, 1620, 1725: ЯМР- спектрограмма (CDCl),o : 4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 7,15- 7,50 (м, 11Н)

37

-СН, Символом 7. и примере 36 обозначен бенэилоксикарбо- нил.

Эксперимент 1. Защтта от острого гепатитног о повреждения, вызываемого действием четыреххлористого углерода.

Методика. Испытуемые соединения суспендировали в О,5%-ном растворе карбоксиметилцеллншозы и суспензию (с содержанием испытуемого соединения -100 мг/100 мл/кг) через рот вводили самцам мышей разновидности ddY (возраст 5-6 недель, вес 25-30 г, в составе каждой группы особи), после чего животным не давали корма. По истечении 3 ч животным через рот вводили раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл (5 мл оливкового масла/кг). По истечении 3 ч через рот животным вводили испытуемое соединение в той же дозировке. Вес животных измеряли по истечении 24 ч после введения че- тьфеххлористого углерода, после чего животньк убивали. Сразу же после этого у них удаляли печень, взвешивали ее и подвергали макроскопическому

Средний относительньш вес печени в группе животных, получивших испытываемое соединение

печени

1 Средний относительный вес печени у животных контрольной группы, получив- UIMX четыреххлористый углерод

При оценке использовали критерии, перечисленные в табл. 7.

Продолжение табл.Ь

61%, желтые пластинчатые кристаллы, т.пл, 131,5-133 С (после перекристаллизации из. смеси этилацетата с н-гексаном); ИК-спектрограмма, ва елииобое масло |

V мопс

1590, 1620; ЯМР-спектрограмма

(CDClj}J : 4,75 (с, 2И) ; 7,31 (с, 2Н)

исследованию. Животным контрольной группы вместо суспензии испытуемого соединения и раствора четьфеххлорис- того углерода вводили 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально). Кроме того, использовали контрольную группу животных, которым вводили раствор че- тьфеххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы.

Терапевтическое действие испытуемых соединений на эффект повреждения печени оценивали как степень подавления (в процентах) относительного увеличения веса печени, рассчитанного с помощью Н1гжеследующего уравнения, и основного - на макроскопическом исследовании печени, как это.показано в табл. 7. Термин относительный вес печени обозначает вес (в

граммах) печени на 100 г живого веса животного.

Подавление, в %, увеличения относительного веса

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы

X 100.

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы

То же, что и у животных нормальной контрольной группы

Признак улучшения относительно животных контрольной группы с четы- реххлористым углеродом Тот же цвет или внешний вид, что и у животных контрольной группы с четыреххлористым углеродом

Примечани

е: АА - заметная эффективностьJ А, В и С - эффективность; D - отсутствие эффективности.

Результаты указанного эксперименПредлагаемые соединения

1-Метил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИ- ден)-2,4-диоксопиперидин АА 44,0

1-Этил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИден)-2,4-диоксопиперидин АА 3,4 2-и-Бутил-3-(1,3-дитиoл- -2-илидeн) -2,4-диоксопиперидинАА 100,0

1-н-Гексил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидинАА 100,0

1-Аллил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИден)-2,4-диоксопиперидин АА 58,2 16 1-Бензил-3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин АА 61,6

1-(4-Хлорбензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-ил иден) -2,4-диоксопиперидинАА 80,0

1-(4-Метоксибензил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)2,4-диоксолиперидинАА 62,0

Т а Г) л и ц я 7 (критерии)

С

D

D

та приведены в табл. 8.

Таблица

.0U9133f)30

Продолжение табл. 8

::::::::z::;:::::::::;;ri:;i;i;:

1-(4-Метилбензил)-3-(1,3-ДИ- тиол-2-илиден)-2,4-диоксипиперидинАА 100,0

1-Фенетил-3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,А-диоксопиперидин АА 91,9

1-(3-Пиридилметил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидинАА 87,0

1-Фенил-3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидин АА 64,3

1-Бенэил-3-(1,З-дитиол-2-или- ден)-5-метил-2,4-диоксопнперидин, АА 100,0

1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-5-ЭТИЛ-2,4-диоксопиперидинАА 54, 1

1-Бензил-5-(1,3-дитиoл-2-или- дeн) -4 , 6-дноксопиперидин-л -2,3-дикарбоновая кислота, диэтиловый эфирАА 63,,4

Этиловый сложный эфир 1-бен- зил-5-( 1,3-дитиол-2-илид ен-4-диоксопиперидин-З-карбоно- ДА 53,9 вой кислоты

1-(4-Нитробензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден) -2,4-диок сопиперидинАА 53,9

1-(4-Аминобензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидинДА 96,1

1-(3,4-Диметоксибензил)-3-(1-дитиол-2-шщден)-2,А-диоксапиперидин А 64,2

55

Эксперимент 2. Действие против Методика. Раствор четьфеххлористоострого гепатитного повреждения, вы-го углерода в оливковом масле подзванного четьфеххлористым углеродом.кожно вводили самцам крыс разновидмости SI) (возраст 6 недель, вес 1 7П- 2lO г, в состве группы 5 особей) в дозировке 1 MJi/кг (четыреххлоригтый углерод 0,5 мл/кг) по одному разу в течение 4 дней подряд. В то же время через рот животным давали суспензию испытуемого соединения в 0,5%- ном растворе карбоксиметилцеллюлозы по одному разу в течение четырех дней (испытуемое соединение 100 мг/10 мл/ /кг). Спустя 24 ч после последнего введения в организм суспензии испытуемого соединения из нижней полой вены животных собирали кровь. Непо- средственно после этого удаляли пеЭксперимент 3. Острая токсичность, Метод. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и суспензию применяли стоматическим способом самцам мыши d4y (возраст 5 недель, в одной

1-Бензил-3-( 1,3- -ДИТИОЛ-2-ИЛИ- ден)-2,А-диоксо- пиперидин

Из полученных данных видно, что максимальные толерантные дозы составляют для 1-бензил-3-(1,З-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиридина более 1500 мг/кг.

Используемые соединения суспенди- ровали в 0,5%-ном карбоксиметилцелчень. Из крови выделяли плазму и оп-| ределяли активность ГПТ и ГЩТ в плазме. Определяли также содержание три- глицерида (ТГ) в печени. Животным нормальной контрольной группы вместо раствора четыреххлористого углерода и суспензии испытуемого соединения давали оливковое масло и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, животным контрольной группы с четыреххлористым углеродом давали раствор четьфеххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы.

Результаты сведены в табл. 9.

Таблица9

группе 3 мыши) и за мышами наблюдали в течение 7 дней после применения испытуемого соединения.

I

Результаты приведенного эксперимента приведены в табл. 10.

ТаблицаЮ

I

1500

0/3

люлозном растворе и суспензию орально вводили самцам мышей ddy (8-9-не- дельные, в одной группе 2-3 животн гх) и мышей обследовали через 7 дней после введения испытуемого соединения. Полученные результаты приведены в табл. 11.

Способ получения тиокетеновьгх производных пиперидина общей формулы (I)

е R, - водород, С, - С,о-алкил,

С - С -алкенил, фенил, группа Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С - С -алкилом, С - С -алкокси, нитро, ами- но, бензилоксикарбониламино, водород, С( - С4-алкил, С - Сф-алкоксикарбонил, группа формулы или CHCCOORj),

R. А R - С - С -алкил, или в случае, когда Y - аминофенил - их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид.

Т а б JT и на 11

К

1

где R,, R и А имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

40

SCH3

5

0

где X, - галоген,

с последующим вьделением целевого

продукта или, в случае, когда RI водород, алкилированием соединением

общей формулы R - Х,

где Х - галоген;

R С - С,о-алкил, С С -алкенил или групга -CHj- Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С - С -алкилом, С - кокси, нитро, амино, бензил оксикарбоНИЛаминогруппами, или когда Y - нитрофенил, восстановлением до Y -- аминофенил, или когда Y - бензилоксикарбонилами35

нофенил, удалением защитной бензилок- dHKap6oHmibHoft группы, или когда Y - аминофенил, целевой продукт выделяют в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, такой как гидрохлорид или гидробромид.

Приоритет 1А.01.84 при

по признакам:

1335

R.

10

36

водород; C - С,д-алкил,

группа

С Сл-алкенил или

Ctijj- Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный С - С4-алкилом, одним или двумя атомами галогена, одной или двумя С, - С4-алкок- сигруппамч, R водород, А - СН,

11.04.84 при R,j- С - С4.-алкокси- карбонил.