Способ получения лактамов Советский патент 1977 года по МПК C07D207/24 A61K31/4015 A61K31/45 A61K31/55 C07D211/24 

1

Предлагаемый способ получения новых лактамов общей формулы

и заключается в том, что соединения общей формулы

N-CH-C 0

J

(CH2)frlKl-R

0

N-CH-CX

IY

(СН,)Х

thr

рде Т - водород или алкил с 1-3 атомами углерода; .

m 244,

которые могут найти применение в качертво лекарственных соединений.

Полученные соединения явл5потся новы нди, они обладают лучшими фармацевтическими свойствами по сравнению с аналогами, например с З-(о-сулъфобензимидо) пидеридинд11оном-2,6 1 , При этом соединения общей формулы I обладают незначительной токсичностью.

Способ получения соединений общей формулы I основан на известной реакции 2

где m имеет указанные значения;

X И у - .различные и означают окси- или аминогруппу, или У обозначает аминогруппу,, а X - атом галогена и аминогруппа может быть замещена радикалом), причем Т имеет указанные значения,

подвергают циклизации при 2О-110°С.

Предпочтительно процесс вести в присутствии конденсирующих средств, в качестве которых используют хлористый тиснил, хлористый ацетил, пентахлорид фосфора или уксусный ангидрид.

При значении Х-галоген, процесс Ьедут в присутствии органич9( или неорганических оснований, например аммиака,

ацетата или карбоната натрия, щелочных алкоголятов или-аминов..

При этом амин может служить дополнительным растворителем, но можно применять также такие растворители, как бензол или толуол или спирты. Реакция протекает как при комнатной телотературе, так и при повышенной температуре.

Соединение обшей формулы IT или одно из его функциональных производных можно получить, например, каталитическим гидрированием; сС -(о-сульфобензимидо)- СО- циановой кислоты или ее сложного эфира. При этом не требуется выделять соединение общей формулы И . Образующийся при гидрировании сырой продукт, может подвергаться замыканию цикла при однокомпонентной реакции .

Для обработки -реакционного раствора можно проводить разбавление водой и извлечение соответствующими органическими растворителями такими как простые эфиры, углеводороды, галоидные углеводороды и другие, но можно также отгонять примененный растворитель и очищать остающийся как остаток продукт реакции повторной кристалл изацией.| ..Соединения обшей формулы I содержат ассиметрический замещенный атом углерода и могут поэтому находиться в оптически активных формах.

Изобретение распространяется на рацематы и оптически активные соединеыня и способы их получения.

Пример 1. 10 г этилового эфира рС -(о-сульфобензимидо)«ч -аминовалёгриа- новой кислоты растворяют в 250 мя этанола и нагревают в автоклаве в течение 3 час до 150°С. После охлаждения отсасывают и остаток перекристаллиаовывают. Получают таким образом 3-(о-сульфобензимидо)-пиперидон-2 с т.пл. 246-248°С, выход 45% от теоретического.

Найдено, % С 51,32; 51,29; Н 4.41; 4,51; М 9,83; 10,10.

Вычислено, %: С 51,5; П 4,32; N 10,ОО.

ИК-спектр (KB I, прессованный) см, N Н(ассоциированная) j 320О, 308О;

- (циклический имид, 5-членный) 1740; -C.XD (пактам, 6-членный) 169О .фенильное кольцо 1590, 1495; - SOe -(асимметричная) 1330; -5 О -(симметричная) 1185.

ИК-спектр (раствор хлороформа), см KJ Н ( неассоциированная ) 3400; - (циклический имид, 5-чле1-ный) 1740; (лакта.., 6-членный) 1690; фениль-

ное ядро 16ОО, 1490, - SOg -(асимметричная) 134О.

Указанный этиловый эфир cv -(о-сулъ фобензими.до)-о-амнно1 алериановой кислоты, примененный в качестве исходного продукта, получают следующим образом. 51,5 г этилового эфира ее -бром- - циано масляной кислоты растворяют в 150 мл абсолютного диметилфор1С1амида и смешивают с 51,5 г высушенной натриевой соли имида о-сулъфобензойной кислоты.

При перемешивании реакционную смесь нагревают в течение 45 мин до 110°С. После охлаждения доливают до бОО мл воды и экстрагируют несколько раз эфиром. Соединенные эфирные растворы сушат над сулъфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют путем отгонки в вакууме.

Маслянистый остаток после растворения в 120 мл абсолютного этанола и охлаждения дает этиловый эфир -«;.-(о-сульфобензимидо)- -цианомасляной кислоты с т. пл. 67-71 Cj Выход составляет 45% от теоретического.

Найдено, % С 52,2О; 51,84; Н 4,10; 4,40;,N 8,59; 8,69.

Вычислено, %: С 52,20; Н 4,38; N8,70.

ИК-спектр, см : -С N (валентные колебания) 2250, (циклический амид, 5-членный) 175О, (сложный эфир) 1750.

14 г этилового эфира оС (о-сулн})обензнмид)- - цианомасляной кислоты рая. створяют в смеси 2,5 мл концентрированной серной кислоты и 240 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1 г окиси п.атины и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощения водорода катализатор отсасывают, фильтруют и отгоняют растворитель путем nepei онки в вакууме максимально при 4О С. Остаток растворяют в 90 мл абсолютного этанола. При стоянии при охлаждении кристаллизуется; сульфат этилового эфира оС -(o-cyльфoбeнзи - мидp)-o-aминoвaлepиaнoвoй кислоты в виде белых кристаллов с т.пл. 165-167°С, выход 93% от теоретического.

Найдено, %: С 4О,10; 39,76; Н 4,86; 4,51; N 15,13.

Вычислено, %: С 39,6О; Н 4,75; N15,08.

14 г этого соединения растворяют в 120 мл дистиллированной воды и обрабатывают гидрокарбонатом калия, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель путем перегонки в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Таким образом получают этиловый эфир йС -(о-сульфобензимицо)- - аминовалериановой кислоты в виде белых кри сталлов, выход 6 г. Вещество плавится при i18 2-183 °С с разложением. Найдено, %: С 51,82; 51,74; Н 5,20; 5,29; 09,66. . Вычислено, %: С 51,60; Н 5,56; S 9,84. При м е р 2. 37,5 г монометиламид (о-сульфобенаимидо)- в -б}зомвалериа- новой кислоты растворяются в 400 мл ксилола. При добавке |14,2 г этилдиизо- пропиламина нагревают смесь 2 час до температуры флегмы. |После охлаждения (в данном рлучае после сгущения,) производят фильтрование. Остаток перекристаллизовывается из и -бутанола. Получают 1-метил:-3-( о-сул ъфобензими до) пиперидонт.пл. 160-162 Cj выход 71% от теоретического. Найдено,%: С 53,28; 52,89; Н 4,75; 4,51; N 9,88; 9,77. .Вычислено, %: С 53,10; Н 4,8О; N9,53. Ий})ракрасный спектр. {KBfy,прессованны см ; (циклический имид, 5-членны 1735; -СО (лактам, 6-членный) 1670; фенильное ядро 1595, 15ОО; - So, -(асимметричная , удлинение) 1335; - Og -(симметричная, удлинение) 1180. П р и м е р 3. 28,4 г амида оС (о-сульфобензоимидо)- j-нэкоимасняной кислоты растворяют в 250 мл ксилола и нагревают на водоотделителе несколько часов до температуры флегмы. ТПосле осаждения теоретического количества производят охлаждение и получают (в данном случае после сгущения) 3-(о-сульфобензоимидо) пирролидон-2 в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из у -бутанола соединение имеет т.пл. 219-223OG. Найдено, %: С 49,18; 49,53; Н 3,74; 4,О4; ,N 11,08; 10,83. -Вычислено, %: С 49,70; Н 3,79; .N10,52. Инфракрасный анализ (KB Y прессованный), см ; N Н (ассоциированная) 335О 340О; (циклический имид, 5-член яый). 1755; (лактам, 5-членный) 1.710; фенильное ядро 159О, 1490; -ВО2 -(асимметричная, удлинение) 1330j -(симметричная, удлинение) 1185, . Пример. 4. 33,4 г гидрохлорида оС -(о-сульфобензимидо)- & -аминовалериановой кислоты суспендируют в 2ОО мл абсолютного диоксака и смешивают с 13 г тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до окончания выделения соляной кислоты до 80°С. При охлаждении получают 3-(о-сульфобензимидо) пиперкдон-2, после перекристаллизации из н- утанола выход 67% от теоретического. Продукт является идентичным веществу, получениому по примеру 1. Гидрохлорид об -(-о-сульфобензимидо)-& -аминовалериановой кислоты, примененный в качестве исходного продукта получают в результате 6 час перемешивания этилового эфира oi. -(о-сульфобензимидо)- -И -аминовалериановой кислотьу , с концентрированной соляной кислотой при 8О9О°С. Кислота плавится при 165-168°С при разложении. Найдено, %: С 42,55; |42,83; Н 4,53; 4,72; N 8,31; 8,34; Ct 10,О8; 1О,15. Вычислено, %: G 43,15; Н 4,52; 8,38; се 1О,58. П р и м е р 5. 33,4 г гидрохл рида )( -(о-сульфобензимидо)- (5 |-амнновалери- авовой кислоты суспендируют в смеси 15О мл уксусного ангидрида и 15 мл тионилхлорида -и перемешивают при комнатной температуре. Первоначально суспевдированкое вещество переходит при этом в раствор. Через некоторое время выпадает оС -(о-суль- фобензимицо) пш1еридион-2 в виде белых кристаллов. Продукт идентичен веществу, полученному по примеру 1. П р и м е р 6. Опыт проводят, как описано в примере 5, и применяют в качестве средства конденсации уксусный ангидрид. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 час при 60-7О С. При охлаждении получают ОС -(о-сульфобензимидо) пиперидон-2, идентичный полученному по примеру 1. Формула изобретение 1. Способ получения лактамов общей формулы N-CH-С 0 sof I I (CH) где Т - водород или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода; m . 2-Й, .

отличающийся

тем, что соепивение обшей формулы со.

N - СН Сх

где m имеет указанные значения

X и У - различные и означают окон, вли аминогруппу или У обозначает ами ногруппу, а X - атом галогена и амивЬ группа может быть замешена радикалом Т , причем 1R имеет указанные знвчени% подвергают циклиздахии при 2О-110°С, 2 .Способ, по п.. 1, о т л .и ч а ю ш и и с я тем, что процесс ведут в сутствии конаенсируюших средств.

3.Способ попп. 1и 2, отличаю ш и и с я тем, что в качестве конае|ьсируюших средств используют хлористый тионил, хлористый ацетил, пентахйорид фосфора или уксусный ангидрид.

4.Способ по|п. 1, о т л и ч а ю ш и и с & тем, что при значениях Хнгалоген процесс ведут в присутствии органических или неорганических оснований.

5.Способ по пп. 1 и 4, отличаю ш и и с я тем, что в качестве оснований используют аммиак, ацетат или карбонат натрия, щелочные алкоголяты или амины.

Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе:,

1.Патент США № 3314960, кл. 260..261; 1967.

2.Роберте Д., Касерио, М., Основы органической химии , М., Мир, 1968,

ч. 2, с. 68.