тильным остатком, и целевой продукт выделяют в виде кислоты, низшего сложного эфира или соля.
Реакцию 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида с лактамами целесообразно проводить в растворе. В качестве растворителей используют инертные к хлорокиси фосфора растворители, например хлороформ, диоксан, эфир, этилацетат или толуол. Возможно также применение для этой цели и используемого в реакции лактама, который в этом случае должен находиться в избытке; возможно также использование в качестве растворителя и избыточного количества РОС1з. Целесообразно ускорить реакцию за счет ее осуществления при повышенных температурах; предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения растворителя. На этой стадии реакции имеет место образование хлористого водорода, поэтому гидроксильные группы в исходных соединениях должны быть защищены, предпочтительно ацетильными группами.
За реакцией с лактамом следует образование амидокислотных групп. Для этой реакции целесообразно использовать или сырой гидрохлорид хлорангидрида кислоты или соответствующие очищенные основания. Реакция с аминами протекает экзотермично, она может быть завершена пепродолжительным нагреванием.
Лишь после окончания всех упомянутых выше стадий реакции производят отщепление защитных групп, причем это отщепление может сочетаться с омылением сложноэфирных групп боковой цепи молекулы (если таковые имеются, а сам сложный эфир не является конечным продуктом). Отщепление и омыление могут, впрочем, производиться и последовательно - в любой очередности.
Свободные кислоты осаждают из водных растворов обычно достаточно чистыми, но в виде аморфных продуктов, которые отличаются нерезко выраженными и нетипичными точками плавления.
Целевые продукты можно выделить в виде свободных кислот или их солей. Можно также изолировать соединения в виде солей амидинов, обработав для этого свободные основания сильными, например, неорганическими кислотами. Такими солями являются, в частности, соли натрия, лития, аммония, соли щелочноземельных металлов, например кальция; соли неядовитых органических оснований, например глюкозамина, метилглюкозамина, этаноламина, диэтаноламина, глюкамина, метилглюкамина. iB качестве солей амидина, а также слолшых эфиров применяются, например, хлоргидраты, сульфаты, ацетаты, фумараты, сукцинаты и тартраты.
Если целевые продукты существуют в виде изомеров, то последние могут быть разделены.
Следует особенно отметить вещества, в которых Y обозначает метилен-, этилен-, а-метилэтилен- или а-этилэтиленовый остаток;
R-метил-, этил-, циклогексил-, р-метоксиэтил-, 7-метоксппропил-, |3-оксиэтил- или фенильпый остаток, а RI - метил-, этил-, пропил-, аллилили у-метоксинропилостаток, Z означает простую связь.
В первую очередь необходимо отметить (Г-|3 - оксиэтилпирролидинилиден - 2амино)-2,4,6 - трийодбензоил - р - амино-аметилпропионовую кислоту или ее соли, (Г-у - метоксипронилпирролидинилиден - 2амино)-2,4,6 - трийодбензоил - N - р - аминопропионовую кислоту, (Г-р-метоксиэтилпирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6 - трийодбензоил -р - аминопропионовую кислоту;
- (Г-у - метоксипропилпирролидинилиден-2 - амино) - 2,4,6-трийодбензоил -р-амино - а - метилпропионовую кислоту; (l7 - метоксипропилпирролидинилиден - 2-амино) - 2,4,6-трийодбензоил -М-7 - метоксипропил - р - аминопропионовую кислоту и N - 3(Г - р - оксиэтилпирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6-трийодбензоил -М-аллил - р - аминопропионовую кислоту. Пример 1. 106,6 г 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в хлороформе и добавляют 100 мл N-метилпирролидона 2. В течение 20 мин прибавляют по каплям 50 мл хлорокиси фосфора и кипятят в течение 2 ч. Выпавший кристаллический осадок отсасывают, промывают хлороформом. Суспендируют в эфире и взбалтывают с избытком холодного разбавленного едкого натра до растворения. Эфирный слой промывают водой, сушат сернокислым натрием и концентрируют до начала кристаллизации. Получают 102,7 г 3-(Гметилнирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6трийодбензоилхлорида, т. пл. 111 -112°С.
30,7 г этого хлорангидрида растворяют в хлороформе, добавляют 14,4 г метилового
эфира N-метил-р - амино - а - метилпропионовой кислоты и по окончании экзотермической реакции кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения хлороформепный раствор промывают водой и раствором КНСОз, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток после упаривания омыляют нагреванием с 200 мл этанола и 25 мл 1 N едкого натра и упаривают. Остаток растворяют в воде и осаждают расчетным количеством уксусной кислоты. Получают 19,0 г
(1-метилцирролидинилиден - 2 - амино)2,4,6-трийодбензоил -М - метил-р - амино - аметилпронионовой кислоты, т. пл. 130-142°С.
Пайдено, %: С 29,1; Н 2,80; N 5,8; I 54,7.
Вычислено, %: С 29,38; Н 2,90; N 6,04; I 54,77.
Пример 2. 160 г 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в хлороформе, добавляют 77,0 г 1-(2-ацетоксиэтил)-пирролидона-2 и 137,0 г РОСЦ и кипятят в течение 5 ч. Кристаллический осадок отсасывают и промывают хлороформом. Получают 163,0 г гидрохлорида (р-ацетоксиэтил) -пирролидинилиден - 2 - амино - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида, т. пл. 198-205°С.
28,5 г этого гидрохлорида суспендируют в хлороформе, после прибавления 30,0 г триэтиламина раствор становится гомогенным, добавляют 15,3 г этилового эфира р - аминонропионовой кислоты. По окончании экзотермической реакпии реакционную смесь кипятят в течение 1 ч. Охлажденный раствор промывают водой и разбавленной уксусной кислотой, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток омыляют нагреванием с метанолом с Избытком 4N едкого натра. Остаток после упаривания растворяют в воде и подкисляют уксусной кислотой. Выпавший продукт имеет маслянистый характер, но после обработки водой он застывает.
Очистку производят растворением его в расчетном количестве едкого натра и осаждением уксусной кислотой. Получают 12,8 г аморфной - (1-р - оксиэтилпирролидинилиден-2 - амино) - 2,4,6 - трийодбензоил Р - аминопропионовой кислоты.
Найдено, %: С 27,3; Н 2,60: N 5,80; I 54,5.
Вычислено, %; С 27,57; Н 2,60; N 6,03; I 54,62.
Пример 3. 28,5 г хлоргидрата хлорангидрида, описанного в примере 1, суспендируют в хлороформе, добавкой триэтиламина переводят в раствор и прибавляют 11,7 г этилового эфира р-амипо-а-метилпропионовой кислоты. Смесь кипятят в течение 30 мин. После охлаждения хлороформенный раствор промывают водой и разбавленной уксусной кислотой, сушат сернокислым натрием и упаривают. Омыление сложноэфирных групп и отщепление ацетильных остатков производят нагреванием с метанолом и избыточным количеством 4N едкого натра. Остаток после упаривания растворяют в воде, фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Маслянистый осадок при обработке водой застывает. Его отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают сначала 13,2 г, и после концентрирования маточного раствора еше 5,1 г (F - Р - оксиэтилпирролидипилиден - 2 - амино) - 2,4,6-трийодбензоил - р - амино - а-метилпропионовой кислоты, т. пл. ПО-135°С.
Найдено, %: С 28.5; Н 3,0; N 5,5; I 51,5.
Вычислено, %: С 28,72; Н 2,83; N 5,91; I 53,54.
Пример 4. 53,3 г 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в хлороформе, добавляют 42,2 г ЬСВ-метоксиэтил) - пирролидона-2 и 45,0 г POCU и раствор кипятят с течение 6 ч. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают хлороформом и высушивают. Выход составляет 62,0 г гидрохлорида 3- (К - Р -метоксиэтилпирролидинилиден - 2амино) - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида, т. пл. 125-140°С (с разложением).
41,64 г гидрохлорида хлорангидрида суспендируют в хлороформе и после добавки 18,0 г триэтиламина смешивают с 15,0 г этилового эфира р-аминопропионовой кислоты. По окончании реакции кипятят еще в течение 30 мин, затем реакционный раствор промывают водой, сушат в течение ночи и упаривают. Омыление осущес1вляют нагреванием с метанолом и избыточным количеством 4 N NaOH. По окончании омыления растворитель
отгоняют и остаток растворяют в воде; полученный раствор фильтруют, подкисляют ледяной уксусной кислотой, выделившийся осадок отсасывают и сушат в вакууме. Получают 29,8 г аморфной N- 3-{l-p - метоксиэтилпирролидинилиден - 2-амнно) - 2,4,6 - трийодбензоил -р-аминопропионовой кислоты, т. пл. 97-100°С.
Найдено, %: С 28,9; Н 2,9; N 5,6; I 54,0.
С 28,72; Н 2,83; N 5.91;
Вычислено,
I 53,54.
Пример 5. 106,6 г 3-амино-2,4,6-трийодбснзоилхлорида растворяют в хлороформе, добавляют 44,0 г капролактама и 90,0 г РОС1з и полученную смесь кипятят в течение
15 ч.
Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат. Выход составляет 59,1 г гидрохлорида З-цикло-Газагептилиден-2-амиио - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида, т. пл. с 200°С (с разложением).
21,98 г гидрохлорида хлорангидрида суспендируют в хлороформе, переводят в раствор путем добавки триэтиламина, смешивают с 14,3 г метилового эфира N-аллил-р-аминопропионовой кислоты и кипятят в течение 30 мин. Затем промывают водой и разбавленной уксусной кислотой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в метаноле п омыляют кипячением с избыточным количеством 4 N NaOH. После отгонки растворителя остаток растворяют в воде, фильтруют и осаждают уксусной кислотой свободную кислоту, которую отсасывают, промывают водой и суи1ат в вакууме.
Выход (цикло - 1 - азагеитилиден - 2амипо) - 2.4,6 - трийодбензоил - N - аллилР - аминоиропионовой кислоты составляет 15,4 г, т. пл. 132-145 С. Найдено, %: С 32,8; Н 3,3; N 5.6; I 50,9.
Вычислено, %: С 31.65; Н 3.08; N 5,83; I 52,79.
Пример 6. 6,5 г гидрохлорпда 3-(Г-метилпирролидинилиден - 2-амино) - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида суспендируют в 50 мл СНС1з, добавляют 4,0 г метилового эфира р-амино-а - метилпропионовой кислоты и нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения реакционной
смеси хлороформовый раствор промывают водой и разбавленным NaOH, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания иерекристаллизовывают из метанола. Получают 3,3 г метилового эфира (Г-метилпирролидппилиден-2 - амино) - 2,4,6 - трийодбензоил -р - амино - а - метнлиропионовой Кислоты; т. пл. 111 - 119°С.
Найдено, %: С 27,9; Н 2,7; N 6,0; I 56,0. Вычислено, %; С 28,22; Н 2,66; N 6,17
I 55,90.
Аналогично придмерам 1-5 нолучсны соединения, приведенные ниже.
(Г - Метилпирролидинилиден - 2-амино) -2,4,6 - трийодбензоил - N - аллиламииопрониодовая кислота, т. нл. 112-115°С.
Найдено, о/,. с 30,3; Н 2,8: N 5,7; I 53,5.
Вычислено, %: С 30,58, Н 2,85; N 5,94; I 53,84.
(r - Метилнирролидииилиден - 2-амино) - 2,4,6 - трийодбензоил - р - амино - а-метилпропионовая кислота, т. нл. 142-145°С.
Найдено, %: С 27.9; Н 2,7; N 6,0; I 56,0.
Вычислено, %: С 28,22; Н 2,66; N 6,17; I 55,90.
(r - Этилнирролидинилиден - 2-амино)-2,4,6-трнйодбензоил -13 - амино - а - метилироггионовая кислота, т. пл. 126-137°С.
Найдено, %: С 29,2; Н 2,8; N 5,8; I 54,9.
Вычислено, %: С 29,38; Н 2,90; N 6,05; I 54,77.
(Г-р - Оксиэтилнирролидинилиден - 2амино)-2,4,6-трийодбензоил - N - изонронилр-аминонроиионовая кислота, т. нл. 120- 133°С
Нар1дено, %: С 30,6; Н 3,5; N 5,4; I 50,9.
Вычислено, %: С 30,87; Н 3,27; N 5,68; 151,51.
(r - р - Оксиэтилнирролидинилиден2-амино) - 2,4,6-трийодбензоил - N - аллилр-аминонронноновая кислота, т. нл. 95-110°С.
Найдено, %: С 30,66; Н 3,1; N 5,5; I 51,3.
Вычислено, %: С 30,96; Н 3,01; N 5,70; 151,65.
(r - р - Метоксиэтилнирролидинилиден-2-амино) - 2,4,6 - трийодбензоил -аминоуксус:ной кислоты гндрохлорид, Т. НЛ. 178- 198°С.
Найдено, %: С 25,3; Н 2,9; N 5,4; I 49,8.
Вычислено, %: С 25,57; Н 2,82; N 5,59; I 50,66.
(Г - р - Метоксиэтилнирролидинилиден - 2 - амино)-2,4,6 - трийодбензонл -М-метил-р-аминопронионовая кислота, т. нл. 86- 108°С.
Найдено, %: С 29,8; Н 3,1; N 5,6; I 52,5.
Вычислено, %: С 29,82; Н 3,06; N 5,79; I 52,50.
(l - р - Л етоксиэтнлнирролидинилиден-2-амино) - 2,4,6 - трийодбензоил -N-этилр-аминонропионовая кислота, т. нл. 90-100°С.
Найдено, %: С 30,4; Н 3,3; N 5,5; I 50,4.
Вычислено, %: С 30,87; Н 3,27; N 5,68; I 51.51.
N-f3-(l - р - Метоксиэтилнирролидинилиден-2- амино)-2,4,6 - трийодбензоил - N - аллил-р-аминонронионовая кислота, т. нл. 78- 90°С.
Найдено, %: С 32,1; Н 3,3; N 5,1; I 50,6.
Вычислено, %; С 31,98; Н 3,22; N 5,59; I 50,68.
N-f3-(r - р - Метоксиэтилпирролидинилиден-2-амино)-2,4,6 - трийодбензоил -р-аминоtt-этилнроиионовая кислота, т. нл. 94-100°С,
Найдено, %: С 30,7; Н 3,4; N 5,6; 1 51,2.
Вычислено, %: С 30,87; Н 3,27; N 5,68; 151,51.
(Г - -у - Метоксипронилнирролидинилиден-2-амино)-2,4,6 - трийодбензоил -р-аминонронноновая кислота, т. нл. 85-100°С. Найдено, %: С 29,7; Н 3,1; N 5,7; I 51,70. Вычислено, %: С 29,82; Н 3,06; N 5,79; I 52,50.
(I - -у - Метоксинроннлпирролидииилиден-2-амино)-2,4,6 - трийодбензоил -N-аллилр-аминонропионовая кислота, т. ил. 70-80С. Найдено, %; С 32,6; Н 3,4; N 5,3; I 49,4. Вычислено, %; С 32,96; Н 3,42; N 5,49; 149,76.
(I - -у - Метоксинронилнирролидинилиден-2-амино)-2,4,6 - трийодбензоил -р-аминонронионовая кислота, т. нл. 70-84°С.
Найдено, %: С 33,2; Н 3,5; N 5,1; I 47,7. Вычислено, %: С 33,15; Н 3,79; N 5,27; 147,76.
(l - Y - Метоксинронилпирролндннилиден-2-амино)-2,4,6 - трийодбензоил -р-аминоа-метилпронионовая кислота, т. нл. 90-95°С. Найдено, %: С 30,9; Н 3,3; N 5,6; I 50,8.
Вычислено, %; С 30,87; Н 3,27; N 5,68; I 51,51.,
N- 3- ( - Цнклогексилнирролидинилиден2-амино)-2,4,6-трИЙодбензоил - р - амино - осметилнронионовая кислота, т. нл. 136-148°С. Найдено, %: С 33,8; Н 3,4; N 5,3; I 50,8. Вычислено, %: С 33,67; Н 3,50; N 5,61; I 50,82.
(r - Фенилпнрролидинилиден-2 - амино)-2,4,6 - трийодбензоил -р-амино-сс - метилпронионовая кислота, т. нл. 133-145°С. Найдено, %: С 34,1; Н 2,6; N 5,5; 1 51,0. Вычислено, %: С 33,94; Н 2,71; N 5,65; 151,23.
Кислоты обработкой водны.ми растворами гидроокисей щелочных металлов или растворами органических аминов можно неревести в соотвегствуюнл,ие соли, которые носле упаривания нолучаются в виде аморфной массы или могут кристаллизоваться из нодходящнх растворителей, например воды или снирта.
Нанример, из абсолютного этанола можно
нолучить кристаллическую Na-соль (lфенилнирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6трийодбензоил -р-амино - а - метилнропионовой кислоты с т. нл. 200-215°С.
Натриевая соль (Г - этилнирролидинилиден-2-амино) - 2,4,6 - трийодбензоил -рамино-а-метилнронионовой кислоты кристаллизуется из воды и имеет т. пл. 190-200°С.
Пример 7. 10,7 г 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в 5 г N-метилнирролидона-2 и медленно добавляют 3 г РОСЬ,
происходит экзотермическая реакция. Через 30 мин растирают с 30 мл хлороформа и полученные при этом кристаллы отсасывают. Получают 9,5 г хлоргидрата 3-(Г - метилнирролиднннлнден-2 - амино)-2,4,6 - трийодбензоНлхлорида.
10,7 г З-амино-2,4,6 - трийодбензолхлорида суспендируют в 30 мл РОС1з, при этом происходит частичное растворение. При добавлении 3 г Ы-метилпирролидона-2 наступает умеренное нагревание. После выдержки в течение 24 ч при комнатной температуре образовавшийся осадок отсасывают и промывают эфиром. Получают 10,2 г. хлоргидрата 3-(Гметилпирролидинилиден-2-амино) - 2,4,6-трийодбензоилхлорида.
10,7 г 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида, 2 г Ы-метилпирролидона-2 и 3 г POCU растворяют в 50 мл диоксана и нагревают 3 ч на паровой бане, при этом осаждается темное масло, которое растирают с 20 мл хлороформа и фильтруют. Получают 10,0 г хлоргидрата 3-(Г-метилпирролидпнилидеп-2 - амино)-2,4, 6 - трийодбензоилхлорида.
Аналогичную реакцию проводили при применении следующих растворителей - эфира, толуола и этилацетата.
Формула изобретения
Способ получения циклических амидинов оби1,ей формулы
./R.
r,ON
Y -СОПН
В которой Y - прямой или разветвленный алкиленовый остаток с 1-4 атомами С;
Z - простая связь или этиленовый остаток;
R и RI - одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, радикалы алкил с 1-4 атомами С, алкенил с 2-4 атомами С, оксиалкил или алкоксиалкил с 2-6 атомами С, циклогекоил, бензил или фенил, или их эфиров, или их солей.
о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорид подвергают взаимодействию с лактамом общей формулы
Z М-И
10
в которой значения R и Z указаны выше, причем в случае, когда R - оксиалкил, оксигруппа защищена ацетильным остатком, и 1 - 3 моль хлорокиси фосфора на 1 моль бензо15 илхлорида, образующийся хлорангидрид циклического амидина обрабатывают амином обИ1ей формулы
20 Y-r-0(iAlk
в которой значение Y и R указаны выше, а Alk - низший алкил,
причем в случае, когда Ri - оксиалкил, оксигруппа защищена ацетильным остатком, и целевой продукт выделяют в виде кислоты, низшего сложного эфира или соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем,
что реакцию 3-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида с лактамом и хлорокисью фосфора ведут в инертном к хлорокиси фосфора растворителе при температуре кипения этого растворителя.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют избыточное количество лактама.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют избыточное количество хлорокиси фосфора.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Н. Bredereck, К. Bredereck, Chem. Бег., 1961 г., том 94, стр. 2278. Saureamid-Reaktionen. XXVn. (прототип).
