Водорастворимые соли 2 замещенных 9-диэтил аминоэтилимидазо (1,2-а) бензимидазола, проявляющие гипотензивную и противовоспалительную активность Советский патент 1977 года по МПК A61K31/4184 A61K31/4188 A61P9/12 A61P29/00 

Примбр 1. Дигидрохлорид 2-п-брО(Мфе«ил - 9 - дизтила1миноэтилим«дазо: 1-2-а бен:зимидазола (I).

В горячий оп:иртовой или ацетояоеый раствор 2,32 г (0,01 моль) 2-а1Мино-1р-диэтилами«оэтилбензимидазола прибавляют 2,78 т (0,01 моль) п-бр0 мфенацилбр01мида. Смесь тщателыно (перемешивают и оставляют стоять 1пр« комнатной температуре на 2-3 час. Выпавший осадок (Гидробромида 1-диэтилаМиноэтил-3-бромфенацил - 2-иминобензимидазолина от фильтровывают, промывая на фильтре ацетонам и эфиром. Выход соли 4,5 г (88%); т. пл. 224°С (из спирта).

Найдено, %: С 49,1; Н 5,3; Вг 31,0; N 11,0.

CaiHzsBrNiO, НВг.

Вычислено, %: С-49,4; Н 5,3; Вг 31,3; N 11,0.

Полученную четверти41ную соль кипятят в концентрированной соляной или бромистоводородной кислоте (iS соотношении 1 ir вещества 30-35 мл кислоты) 4 Час. По охлаждении осадак отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Затем аго растворяют в воде, раствор падшелачивают . Выпавшее густое масло отделяют, высушивают, растворяют в спирте или ацетоне и подкисляют конц. НС1 до рН 1-0.. Выпавший осадок дигидрохлорида 2-/г-бромфенил-9-диэтиламиноэтилимидазо 1,2-а бензимидазола отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Выход 97%; т. пл. 246-247°С.

Найдено, %: С 52;9; Н 5,0; N 1:1,0.

C2iH23BrN4-2HCl.

Вычислено, %: С 52,8; Н 5,2; N 11,6.

Пример 2. Дн пидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-й-п - метаксифенилимидазо 1,2-а |бензимидазола (И).

Смешивают Опиртовой раствор 2,32 г (0,01 моля) 2-амино-1-р-диэтиламиноэтилбензимидазола с 2,3 v (0,01 моль) «-метоксифенацилбромида и несколькими каплями конц. НВг и оставляют стоять на 2-3 час. Затем смесь разбавляют эфиром, осадок 1-диэтиламиноэтил-3-/г-метоксифенацил-2 - «минобензимидазолияа в виде дигидробромида отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход соли юмина 90%; т. пл. 230°С (из спирта с эфиром).

Найдено, %: С 48,9; Н 5,8; Вг 30,1; N 10,3.

C22H28N402-2HBr.

Вычислено, %: С 48,7; Н 5,6; Вг 29,6;

N ао,з.

Полученную соль имина кипятят в конц. НС1 3-4 час. По охлаждении раствор нейтрализуют концентрированным растворам аммиака, экстрагируют хлороформом. Остаток по испарении хлороформа обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода, разбавляют эфиром и осадок отфильтровывают. Выход дигидрохлорида II 90%; т. пл. 242°С (из спирта с эфиром).

Найдено, %: С 60,5; Н 6,5; С1 16,0; N 13,0.

C22H26N40-2HC1.

Вычислено, %: С 60,7; Н 6,5; С1 16,3; N 12,9. Пример 3. Дигидрохлорид 9-диэтила:м Ипоэтил-2 - 2рет - бутили;м|Идазо 1,2-а бензймйдазола (III).

Полученная при взаимодействии 2-ами1НО-Ь диэтиламиноэтилбензимидазола с бромпинаколином с выходом 90%, четвертичная соль представляет собой белоснежные кристаллы с т. пл. 184°С (из спирта).

Найдено, %: С 46,3; Н 6,4; Вг 32,1; N 11,3.

Ci9H3oN4O-2HBr.

Вычислено, %: С 46,3; Н 6,6; Вг 32,5; N 11,4.

Циклизуют соль кипячением в концентрированной соляной кислоте и вьщеляют искомый Дигидрохлорид аналогично вышеописанному. Выход 94%. Белоснежные иголочки; т. пл. 231°С (разложение из водного спирта). Соединение растворимо в воде, горячам спирте.

Найдено, %: С 59,3; Н 7,8; С1 18,5; N 14,3.

Ci9H28N4-2HCl.

Вычислено, %: С 59,2; Н 7,8; С1 18,4; N 14,5.

Пример 4. Ди1гидрохлорид-9-диэтила1ми1ноэтил-2а - нафшлимидазо 1,2-а бен81имидазола (IV).

Нециклический дигидробромид 2-имино-1диэтиламиноэтил - За - нафтаилметилбензимидазолина получен при смешении насыщенного ацетонового раствора 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензимидазола с ос-бромащетилнафталиHOiM и несколькими каплями НВг. Выход 85%; т. пл. 215°С (ив спирта с эфиром).

Найдено, %: С 53,6; Н 5,5; Вг 28,2; N 10,2.

C25H28N40.2HBr.

Вычислено, %: С 53,4; Н 5,4; Вг 28,4; N 10,0.

Полученная соль имина циклизуется при кипячении в конц. НС1 или НВг (5-6 часов) в искомое производное имидазо 1,2-й бензимидазола. Выделение дигидрохлорида проводят аналогично вышеогаисанному (см. пример 1). Белоснежные иголочки с т. пл. 241° (из спирта). Выход 97%.

Найдено, %: С 66,3; Н 6,3; С1 15,3; N 12,3.

C25H26N4-2HC1.

Вычислено, %: С 66,0; Н 6,2; С1 15,5; N 12,3.

Пример 5. Дигидробромид 9-диэтила1Миноэтил-2 - фенилимидазо1 1,2-а бензимидазола

(I).

Получают при циклизации гидробромида Iдиэтиламиноэтил-3-фенацил - 2-иминобензимидазолина в конщ. НВг (3 час). Выпавший по охлаждении белоснежный осадок дигидробромида V отфильтровывают, промывают ацетоном и кристаллизуют из спирта. Выход 95%; т. пл. 275-276°С.

Найдено, %: С 50,9; Н 5,1; Вг 32,2; N 11,6.

C2lH24N4-2HBr.

Вычислено, %: С 51,0; Н 5,3; Вг 32,2; N 11,4.

Пример 6. Азотокислая соль 9-диэтиламиноэтил-2 - фенилимидазо; 1,2-а.бензимидазола (VI).

К насыщен HOLM у спиртовому или ацетоновому раствору 9-диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо 1,2-а бензимидазола прибавляют по каплям конц. НЫОз до рН 1-2. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и ацетоном. Выход 97%; т. пл. 181-182°С (разложение из спирта). Найдено, %: С 55,2; Н 5,6; N 18,4. C21H24N4-2HN03. Вычислено, %: С 55,0; Н 5,7; N 18,3. Пример 7. Сернокислая соль 9-диэтиламиноэтил-2 - фенили мидазо 1,2-а бенз мидазола (VII). Получают (при подкислении ацетоловаго раствора 9-|Дизтиламинозтил - 2-фенилимидазо 1,2-а |ббнзимидазола . H2S04 до рН 1-2. Выход 98%; т. пл. 250-25ГС (разложено). Найдено, %: С 58,4; Н 6,0, N 13,2. C21H24N4-H2S04. Вычислено, %: С 58,6, Н 6,1, N 13,0. Результаты испытаний на наркотизи.р01ванных кашках показали, что (Вйутриеенное введение изучаемых соединений в дозе 5 iMr/KT приводит к неодинаковому снижению уравия систамнаго а|ртериальН01го давления и различной длительности гипотензивного эффекта (юм. табл. 1). С увеличением дозы до 10 М1г/1кг эффективность и продолжительность влия1ния этих соединений «а системное артериальное давление заметно увеличивалось (см. табл. 1). Таб.пица I Сравнительная гипотензивная активность производных имидазо (1,2-е) бензимидазола (опыты на кошках) РУ-13, Обладают меньшей токсичностью (см. табл. 1). При изучении противовоспалительных свойств в опытах на мышах выяснилось, что соединения V вызывали понижение проницаемости сосудистой стенки в большей степени, чем VII. Появление синего окрашивания края уха после нанесения ксилола у них было замедленно «а 1,8 мин., в то )время, как после VII это изменение было недостоверным (см. табл. 2). Выраженное влияние на процесс экссудации отмечалось при введении всех солей РУ-13 V, VI, VII. Особенно активным оказалось соединение V, оно понижало количество экссудата на 4,4 мл, в то время как остальные соли - на 1,,5 мл. При сравнении EDso влияние на экссудацию, у соединения V близко с VI (см. табл. 2). По противовоспалительной активности о-ни приближаются к амидопирину и превышают дибазол в -1,9 раз. Таблица 2

Некоторые из них были более активны, чем РУ-13, и во много раз превышали активность дибазола. Так, .при введении кошкам 5 мг/кт соединение III оказалось активнее РУ-13 в 1,7 раза, соединение V в 1,4 раза, соединение VI - в 2 раза, VII - в 1,1 раза. При этом новые соединения имея большую активность, чем

Проведенные фармакологические испытания показали высокую гипотензивную активность соединений II, III, IV, V, VI, VII. Эта высокая активность сочетается с меньшей токсичностью по сравнению с РУ-|13. У соединений V, VI, VII гипотензивное действие сочетается с седативным и противовоспалительными свойствами. Более активное гипотензивное и седативное действие у соединения VI, противовоспалительное у соединения V.

Предлагаемые соединения более эффективны и менее токсичны по сравнению с npiMMeняемыми в медицине препаратами, поэто-му они 1МО|гут быть использованы в медицине для понижения кровяного давления.

Формула изобретения

Водораствори1мые соли 2-замещенных 9-диэтиламиноэтилимидазо 1,2-а бензи.мидазола обш,ей формулы

2НХ

CHjCHj lCjHj); аде R -п-ВгСбН4, п-СНзОСбН4, трет-С Нд, а-СюНу, СбНз; X - С1, Вг, NOa, SO4, проявляющие гвпотензивную и лротивОВоспалительную активность.5 8 Источники информации, принятые во внимание ири экспертизе 1. Справочник лекарственных препаратов, М., «Медицина, 1970, с. 35. 2. Фа1рмакология и токсикология, там 36 1973, с. 232.